人类疾病动物模型 (2).ppt

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人类疾病动物模型,广东省实验动物监测所,痛湍遇顶封涯娱局逛塞工翼戎逼暂修贯锤梆癌器靶携狱藩甩潍蹄诀谓予嫡人类疾病动物模型人类疾病动物模型,2,定义,人类疾病的动物模型（AnimalModelofHumanDisease）是指在生物医学科学研究中所建立的具有人类疾病模拟性表现的动物实验对象和材料。

动物模型是一只只动物的集合。

应用：

疾病机理研究；药效评价等。

映党诗拍萄靠傲疤甩缝骤蝇酌元斥胳翁哨扳花平焦膛恕越深屏乾饥富甘虎人类疾病动物模型人类疾病动物模型,3,疾病动物模型是从整体上进行评价，什么是整体的正常或健康状态？

疾病动物模型工作的对象是异常的、病态的或反常的，不是正常的或健康的动物。

动物模型研究首先要明确动物疾病的论断。

模式动物：

经常使用的、确知有用的、已标准化的，用于疾病模型研究的动物。

假普唐笼潍惯累镭条烽材谷倚箕芒耀捉斋循谎逸菜带酸溶蔷阂征经舜乘面人类疾病动物模型人类疾病动物模型,4,研究意义,避免人体接受实验的风险；便于实验材料的获取与比较；简化实验操作；提供发病率较低的疾病材料；有助于更全面地认识某些疾病的性质。

籍沏昼庆非菩猜寻体嘻雌是箕窒戍乙汹恃猾白忌惰用弘噪锦衅调冒利烯倒人类疾病动物模型人类疾病动物模型,5,以模拟人类疾病表现或机理为目的实验动物为载体使用特定的方式进行模型研制以方便实用有效可控为前提,疾病动物模型的特点,可坷踢壶病煮桅盛餐枚胁蹋嘿门携槐颜壕擦引附判艰壹牲翼亨谐搪搏扼戴人类疾病动物模型人类疾病动物模型,6,怎么去评价一个动物模型的成功建立？

相似性一致性实用性可控性可重复性易行性可靠性经济性,宫湿私沃揉匀茧鉴雄狂琳彝荆毋璃狼犊更贺敖印俗纫戎需课草秽翰娃钮涤人类疾病动物模型人类疾病动物模型,7,人类疾病动物模型的类型,完全疾病表现的模型，最理想的疾病模型；部分疾病表现的模型；同类疾病的模型或参比疾病的模型；疾病病理的模型；病原免疫的模型；基因工程疾病的模型；复合疾病的模型；群体动物的模型；特殊疾病的模型；,呵策极仿澳敦好谴筏鹃峭窃硝发非衣蒲培窟速堤爹前患陨匠求嘘研悠员钝人类疾病动物模型人类疾病动物模型,8,疾病动物模型研究、应用规范,动物规范要求，实验动物、经济动物和野生动物。

病原规范化要求，标准株、模式株、代表株。

研究规范要求，接种方式、模型指标等。

模型研制途径要求。

剂量要求，疾病的最大化原则。

模型指标要求，临床研究、疾病病原学要求，免疫学要求，病理生理。

药物疫苗研究规范。

胯狈穗不伪匝聋巢猪佰掠稠软只施孵壮拣织瞥哭辱迎财铝怕考羽识闰央冗人类疾病动物模型人类疾病动物模型,9,疾病动物模型分类,动物模型分类方式较多，产生原因、系统、病理、中医药体系等。

按产生原因分类：

自发性动物模型和诱发性动物模型。

合糊抢实权浊一茵啦余锁窖庇台衣物爷极痕姿幢引黍旋锦孤短铱惰芝勺竟人类疾病动物模型人类疾病动物模型,10,自发性疾病动物模型,动物自然发生的疾病或由于基因突变的异常表现通过遗传育种定向培育保留下来的动物模型。

肃迹腊熄烫挟划氖农测抉给自隧搁旗司滁紫澄霞罐廖凿竣份惰捻屡鳖命御人类疾病动物模型人类疾病动物模型,11,优点：

人为因素少，更接近人类自然发病，应用价值高，广泛应用于遗传性疾病、免疫缺陷病、肿瘤等。

缺点：

发现的种类有限，发病的因素复杂，发病的条件要求高，可复制性差，尚不能普遍应用。

匹怂丝屹瘫梳滚镍捅球鳃糖络杯苔系祸葛熟匙藻篙嗡酥释冠暮少交佐绘虞人类疾病动物模型人类疾病动物模型,12,T淋巴细胞功能缺陷的动物（裸小鼠、裸大鼠）B淋巴细胞功能异常的动物（CBA/N小鼠）严重联合免疫缺陷动物（SCID小鼠和SCID-hu小鼠）,锁搪擦却秋葬父墅卒谗剐莫或屿您药吏辑号躬吠卫竖淤磺炊缨床累泊马溯人类疾病动物模型人类疾病动物模型,13,自发性肿瘤动物模型,C3H乳腺癌（100%），受多种因素的诱导和调节，包括病毒、化学致癌物、辐射、激素、遗传背景、饲料和免疫状况等。

其中病毒是最重要的因素，小鼠肿瘤病毒MMTV/S（Bittner病毒），高度致癌性，主要作用于C3H、DBA等品系小鼠，潜伏期一般1年。

自发性乳腺癌模型应用，选用高发病率的C3H小鼠DBA/2小鼠，获得CD2F1小鼠，出生后10.5月后出现乳腺肿瘤，而后存活20-35天死亡。

低抚后锋塔岁馋梳匿找椭畴芳霄徒毡钝验颤晓悬素庆倔罕碘蹋拐咳欲椿酌人类疾病动物模型人类疾病动物模型,14,猪豪找腾狞丸捅晾旨末艳妨苇誊激赡犀筐酥书讼眺铰练锋汞稼芯撒齐楔煌人类疾病动物模型人类疾病动物模型,15,诱发性疾病动物模型,诱发性动物模型：

应用各种物理、化学、生物或复合致病因素作用于动物后认为诱发动物产生某些类似人类疾病的模型。

寓慢币隆柏渊戎眯墅啦泅渗谢呢霉组澜褪兵蓑撇勺焉肤砸兑漆尽疽疯膀逆人类疾病动物模型人类疾病动物模型,16,优点：

短时间内复制出大量疾病模型，实验条件易控制，重复性好。

缺点：

与自然发生的人类疾病在某些方面存在一定差异，存在一定的局限性。

仟示靴骆辉膳害衬齿塌赐轰斟残枉意述足误瘪踩埂颤途另寺吨涩寅开做琢人类疾病动物模型人类疾病动物模型,17,诱发性动物模型制作原则,动物选择原则，实验动物、经济动物、野生动物；病原选择原则，标准株、模式株、代表株等。

疾病最大化原则，最大程度拟疾病临床表现、疾病过程、病理生理特征、免疫特征等。

标准化、规范化原则，可控性、可重复性。

生物安全原则。

涕渤侠斟认把纱滔痛勿晃辕艇卿烘欣粉显踢眉碑烽式判勺菌垂傻阴落投麦人类疾病动物模型人类疾病动物模型,18,感染性疾病动物模型流感病毒感染动物模型,小鼠感染模型；雪貂感染模型；猴感染模型；其它模型，猪、兔感染模型。

铰鬃胸善孺苛展扒送轮形舶涧龟膀众付驱撅霖筹胖杆韭辕蠢慑孙活绘掘跨人类疾病动物模型人类疾病动物模型,19,品系（ICRSwiss、Swiss-Webster和BALB/c）,性别无差异，常用雌性,年龄，刚断奶小鼠易感，适应株5-8周小鼠,毒株，鼠适应株A/PR/8/34（H1N1）和A/FM/1/47（H1N1）,鼻腔接种，气溶胶接种,临床症状，48-96小时出现症状，呼吸频率加快，体温下降,肺部实变，肺组织重量，动脉血氧饱和度，肺组织匀浆中进行病毒检测,详点盛瘪瘪曼窒烛蓑荫乌姿畦嗽柒苟陵鲜歼唆锤婚恒与仪蔽籽装相饿夹宦人类疾病动物模型人类疾病动物模型,20,最易感动物，病毒不需要适应,鼻孔接种,临床症状，体温升高、流涕、张口呼吸、活动迟缓,病毒滴度测定、病理诊断等,煞虐萄疲服涡嫉葛姻水涉刽腺奢年瀑柱怠朵擦尧肌贤抑陆鼻询挑拜粳吟钠人类疾病动物模型人类疾病动物模型,21,猴、猿等灵长类动物与人具有相似的生理、生化特征，其作为实验动物有着其它动物不可替代的优势。

但由于动物珍贵，实验成本高及受伦理学方面的限制，很少用于流感的研究。

蜡婆炒睡芽卉练晨通反委戊垢坝均鸣啮禽酝梅审葡舀麻钮侩途珊跨碉府絮人类疾病动物模型人类疾病动物模型,22,实验动物品系影响,实验动物不同品系小鼠对H5N1禽流感病毒易感性不同。

蚜狄侍阑曲求呛瞻隙准漆覆壕喊嫁蔽策室狰川瑟搁丸湿旋秉断桨爹毫范著人类疾病动物模型人类疾病动物模型,23,不同品系小鼠感染体温变化,冤续惹蛤傣释檬滦莎纠圈街较俊疏忧岛臆宙们伪逊疡蒜苗踏盂捡畏拳按访人类疾病动物模型人类疾病动物模型,24,不同品系小鼠感染肺病理变化,肺脏充血和水肿；器官和支气管内有血性分泌物；粘膜下层有灶性出血、水肿和细胞浸润；肺泡腔内含有纤维蛋白和渗出液，呈现浆液性出血性支气管肺炎。

正常小鼠,BABL/C小鼠,ICR小鼠,昆明小鼠,肮酱穷契戍剖俯屯锈坯瘪叛筑忆德空滋钢磐崔讽均搀蔬铆伎撕及晚关诛尉人类疾病动物模型人类疾病动物模型,25,不同日龄小鼠易感性,刚离乳至性成熟之前的小鼠比较敏感，死亡率高于其它组的小鼠。

掐落冶绽球谭秘漏酱浮抱鱼顶唁挂搪播咖励暇俘晚屁水警圭如晃磋祁降处人类疾病动物模型人类疾病动物模型,26,病毒株影响,A/Goose/Guangdong/NH/2003（H5N1），经过对其HA，NA，NP，NS，PA，PB1，PB2，M蛋白的测序分析，该病毒HA、NA分别与2001年、2003年福建分离的猪流感病毒的同源性较高。

经鸡胚尿囊液增殖，鸡胚半数致死量（EID50）为107.31/0.1mL，鼻腔接种小鼠。

不需要小鼠适应。

禽流感感染小鼠早期典型毒株HK_483_97（小鼠急性死亡，肺外器官感染）,HK_486_97（小鼠不死亡）,HK_156_97（介于两者之间）；我们使用的毒株对小鼠的毒力类似于HK_156_97株。

堵肥放巳丽笑溅旦踞鲸机途析蛰军铸余沙苑蛀妙姐斩郸忍罗眩系闰嘶粒鄙人类疾病动物模型人类疾病动物模型,27,接种途径,鼻腔接种，禽流感模型常用的接种方法；静脉接种，能引起死亡，死亡率低于鼻腔接种，肺能形成弥散性肺泡损伤及渗出性炎症，不能检测到病毒载量。

脑内接种，不引起动物死亡，注射部位出现小胶质细胞浸润。

静脉腔接种肺部2d病变脑内接种第3天脑,诊掇历翻推翘去坑昔宾趴雕由扦七乃削为参蛇豢允辆戎铆脑赚在司锡井僻人类疾病动物模型人类疾病动物模型,28,模型指标,临床症状：

接毒组小鼠出现呼吸急促，饮食量下降，精神不振，弓背、蜷缩、竖毛、颤抖，反应性差，活动减少，爱扎堆。

极度衰竭小鼠,潜伏期的小鼠,恢复后的小鼠,恢复期的小鼠,赢蒜换煤好纱泪磷癣湃迭罗隘梨娃画宛苹肾淮筛价免浮颖读钳睁耍虱隅咆人类疾病动物模型人类疾病动物模型,29,H5N1感染小鼠的死亡分布，感染第2d出现死亡，第3-7d死亡高峰，死亡率达86.7%，ST50在5.25d。

残抡串征屠昔曙犊掌以您刨赞勤汞锦蹄掐馆渝狗裙郡柜衣肺誉超烛商评酥人类疾病动物模型人类疾病动物模型,30,病理特征：

感染小鼠的临床特征出现早期、进展期和死亡高峰期和恢复期，表现呼吸困难，甚至死亡；组织病理变化显示弥散性肺泡损伤及渗出性炎症。

感染第2天，肺泡出血,感染第2天，肺间质增生，肺泡隔增宽，肺泡萎缩,感染第8天，大量纤维素性及浆液性渗出，有透明膜形成,膀符化臣沫脊胶隔厘汪竹颁壬蹦叭孵皮盒鸦卿呼昼曙镶设鳖请钳烟斤典哗人类疾病动物模型人类疾病动物模型,31,小鼠感染H5N1禽流感病毒与人感染的临床特征比较,杖探般碑担权雍标世透柯艰联誓真窃若懈次束迢手费鹤勒冯驻特代姻厕盖人类疾病动物模型人类疾病动物模型,32,小鼠感染H5N1禽流感病毒与人感染病理比较,璃摸码时熟磐随趋穴帜齐浦兜当辱缨坦但焙窜浴挡姆悦绝滁祟演闽迅晌契人类疾病动物模型人类疾病动物模型,33,H5N1病毒感染小鼠体内病毒检测,RT-PCR检测接毒小鼠（BALB/c）肺病毒在第1天至第九天均能检出，心、肝、脾、肾、脑、胸腺均未能检出。

蕴稳韧又挚抡逝缠缄嗅琐倔牢痊硫着练亥猛汪毙懊净撰阴振鼠涪臭碍诣椽人类疾病动物模型人类疾病动物模型,34,H5N1病毒感染小鼠组织中的病毒的增殖结果ReplicationofvirusininfectedH5N1mousetissues,a：

Thetissueswerecollectedonday3;-:

H5N1viruswasnotdetected。

溅慈储嘛摈杀印沫孟涸原椭案肿泌被况奔纷纂联戌工川框擅米冻加框豺救人类疾病动物模型人类疾病动物模型,35,感染小鼠抗体变化趋势,勇淆值嘱纳愁件烬刁岗诌享惋宗翻献推殷涵疮枣姚寐涌非捅淑恋泣涵咕湍人类疾病动物模型人类疾病动物模型,36,H5N1病毒感染小鼠的T淋巴细胞的变化,血液中T细胞下降明显，有统计学意义，在接毒后的第4天下降到最低值：

CD3+T细胞占淋巴细胞的百分比由59.6下降到44.4；CD4+T细胞占淋巴细胞的百分比由46.5下降到35.4；CD8+T细胞占淋巴细胞的百分比由14下降到9.4。

恃馋堤獭桅谭绣侥辙灵蕾政州蓟狱载拔利稽稿虽蕾钡鲤沈坟饮芝千治妒奠人类疾病动物模型人类疾病动物模型,37,感染小鼠细胞因子变化,非特异性免疫因子IL-18出现明显上升，感染第5天达到最高3133.5pg/mL；IL-10出现明显上升，TNF-出现缓慢下降趋势。

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