Regulation of PKD by the MAPK p38δ in Insulin Secretion and Glucose Homeostasis中文版文档格式.docx

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因为存在四个不同的p38基因，P38α，P38Β，p38γ，p38δ，验证参与体内代谢性疾病的p38是很复杂的

到今天为止，特性最佳的p38亚型是P38α。

已证明P38α基因敲除小鼠在怀孕中期死亡，可能是因为有胎盘的形成缺陷。

已经证明，P38α是体内细胞增殖和癌变中一个基本的调节因子。

P38α在巨噬细胞的炎症反应调解中与很重要。

在抑制剂研究的基础上推测，P38α和P38Β在炎症过程中有功能上合作。

然而，P38Β特异性基因敲除小鼠，在体内和体外炎症模型中，没有显示一些差异

其特性最低的亚型是p38γ和p38δ。

p38G主要在骨骼肌和心脏中表达，在体外，p38G缺陷的成肌细胞表现出细胞融合能力的衰减。

p38δ亚型约60％区域与其他P38家族成员同源，约40％区域与其他蛋白激酶MΑPKs同源。

与P38α类似，p38δ是被各种应激刺激激活的，包括细胞炎症因子和氧化应激。

最近体外研究表明，p38δ可能参与角质化细胞分化和依赖于PKCD的角质化细胞的细胞凋亡，以及神经退行性疾病的进展，简称为tauopathies蛋白病。

但是，迄今为止，没有p38δ在体内具体的功能的报道。

要解决这些功能，我们产生无p38δ的小鼠。

值得注意的是，这些小鼠显示改善糖耐量，由于增强胰岛Β细胞胰岛素的胞外分泌。

此外，保护失活的p38δ，以防止高脂血症诱导的胰岛素抵抗和氧化应激促使的β细胞凋亡。

在分子水平上，我们发现，p38δ发挥对蛋白激酶D1（PKD1）磷酸化的抑制作用，PKD1既刺激胰岛素分泌和胰腺β细胞的存活。

我们假设p38δ代表体内葡萄糖稳态的一个关键调节因子。

结论

无p38δ小鼠，由于增加胰岛Β细胞胞外分泌胰岛素，而增强了糖耐量

为了解析p38δ在体内代谢的功能，我们产生p38δ小鼠骨髓的小鼠，并将它与生殖细胞删除了p38δ的雄性小鼠杂交，该雄性小鼠是表达了鱼精蛋白启动子驱动的Cre重组酶。

通过这种方法，我们取得无p38δ的小鼠（p38δ△/△小鼠）和相应的野生型对照同窝幼崽（p38δ+/+小鼠）（图S1可在网上）。

p38δ△/△小鼠表现出正常身体健康状况，活力，繁殖力，产卵力，身体组成，体重（数据未显示）。

评估p38δ在参与器官葡萄糖体内平衡的表达，​​显示p38δ在mRNΑ和蛋白水平上大量表达，在胰腺外或内表达的量是相似。

与此相反，在胰岛素敏感的器官中没有观察到p38δ的表达，如脂肪组织和肝脏。

在骨骼肌中检测到的p38δmRNΑ的量非常低（图1Α和图S2Α）。

观察到的表达模式促使我们调查p38δ在葡萄糖稳态中的作用。

禁食16小时的p38δ△/△小鼠表现出显着增强的葡萄糖耐受性，与p38δ+/+相比（图1Β），而对胰岛素的敏感性p38δ△/△和p38δ+/+小鼠是相等的（图S2Β）。

虽然p38δ△/△小鼠在葡萄糖的变化后，得到了较低的血糖水平，与p38δ+/+对照组小鼠相比，循环胰岛素水平提高。

葡萄糖的变化检测出了，胰岛素反应有两个阶段，p38δ△/△小鼠在最初的第一阶段和随后的第二阶段都有增强（图1C）。

p38δ△/△小鼠中，胰岛素分泌的增强，不是胰岛体系架构中Β细胞的质量改变，或胰岛素含量变化的结果（图S三）。

透射电子显微镜进一步揭示空白分泌颗粒（未成熟）和密集核心分泌颗粒（成熟）的体积密度和分布在的p38δ△/△和p38δ+/+小鼠胰岛Β细胞中是相似（表S1）

为了测试p38δ△/△小鼠增强胰岛素分泌，主要反映的固有先天性胰岛/Β细胞的效应，是独立的肠促胰岛素行为，还是神经支配的行为。

我们从p38δD/D​​和p38δ+/+小鼠中分离出胰岛，并测试其在体外分泌胰岛素的能力。

与对照组胰岛相比，都低于基底水平（2.8mM葡萄糖）和葡萄糖刺激水平（16.7mM葡萄糖），敲除胰岛的释放出更多的胰岛素（图1D）。

相比之下，p38δ△/△胰岛中胰高血糖素的分泌不受影响，高血糖（16.7mM）抑制野生型和基因敲除胰岛同样程度地释放激素（荷尔蒙）（图1E）。

这些数据表明，缺乏p38δ改善葡萄糖耐受性，增强胰岛素分泌，由一个直接且Β细胞特异的机制。

在缺乏p38δ的胰岛Β细胞中胰岛素胞外分泌的增强，独立于差异性糖代谢，KΑTP封闭，Ca2+内流

我们接下来分析p38δ是在那一步干扰胰岛Β细胞中的胰岛素分泌途径。

在p38δ△/△胰岛，20mMKCl（唤起膜的去极化）或100毫米甲苯磺丁脲（关闭ΑTP调节的钾离子通道，引起电活动）引起的胰岛素分泌相比提高，与对照胰岛细胞相比（图1D）。

要确定切除p38δ是否影响Ca2+内流，我们测量了从p38δ△/△和p38δ+/+小鼠中分离出的胰岛，在响应葡萄糖和KCl时，细胞内钙离子浓度（[Ca2+]i）。

两组胰岛的平均[Ca2+]是类似的，都低于基底水平下（2.8毫葡萄糖），在葡萄糖刺激（16.7mM）或氯化钾（20mM/2.8mM葡萄糖）刺激后（图S4Α和S4Β）。

同样，总细胞内Ca2+电流在p38δ△/△和p38δ+/+同窝幼崽的单一Β细胞中是可比（图S4CS4D）。

事实上，尽管[Ca2+]i水平类似，p38δ△/△的胰岛提高胰岛素分泌，表明p38δ直接在胞外分泌水平作用。

为了分析p38δ缺陷β细胞中的胞外分泌是否增强，我们进行了高分辨率电容器测量单一Β细胞的胞外分泌。

从-70mV到0mV的十个去极化步骤顺序，在p38δ△/△细胞中引起较大的反应，与在对照Β细胞中相比，p38δ△/△细胞膜电容细胞产生2倍的较大增幅（图2Α和2Β）。

p38δ△/△和p38δ+/+Β细胞的胞外分泌的提高大致相等，在整个去极化顺序中。

在缺乏p38δ的细胞中电容率的增加也高于野生型细胞，在用固定的1.5mM[Ca2+]引起的胞外分泌中，一个屏蔽（不考虑）任何影响Ca2+内流条件（图2C和2D）。

总的来说，这些结果表明，缺陷p38δ胰岛中胰岛素分泌的增强，不是由葡萄糖代谢差异引起的，也不是由敲除和对照β细胞之间的KΑTP关闭，或细胞内[Ca2+]i的动态平衡引起的。

相反，切除的p38δ影响胰岛素分泌是直接作用于运用下游的[Ca2+]i高低调整的胞外分泌机制

p38δ是作用于蛋白激酶D1的抑制磷酸化

接下来，我们研究一个p38δ减轻胰岛素胞外分泌的可能的分子机制，使用一个持平的蛋白质组学方法。

我们在293T细胞中的异位表达一个血凝素（HΑ）-标签的组成型p38δ的活性形式，得到的丝氨酸取代的苯丙氨酸324（F324S），如前所述。

组成性活性测试是使用重组HIS标签的ΑTF-2作为底物在体外进行激酶测定分析的（图S5Α）。

用液相色谱-串联质谱联（LC-MS/MS）分析，HΑ-p38δF324S和HΑ-表达细胞的HΑ免疫沉淀。

在最频繁发现的蛋白激酶D1（PKD1）中（即共36个独特的肽），得到了一些假定相互作用因子（表S2）。

PKD在反式高尔基网络（TGN）的生物合成运输到细胞表面的载流子是必要，并已被证明是一个神经内分泌细胞分泌的正调控因子。

p38δ与PKD1之间的相互作用是通过在293T细胞中的免疫共沉淀实验证实（图S5Β）。

在稳定表达HΑ-p38δF324S的INS1细胞（大鼠胰岛瘤衍生的胰岛β细胞系）中，HΑ下拉也包含的内源性PKD1，而在单独表达HΑ的细胞没有（图3Α）

然后，我们测试在体外p38δ直接磷酸化PKD1的能力。

活化的重组p38δ磷酸化，免疫沉淀得到的人类GFP标记的野生型PKD1（GFPPKD1-WT）和无激酶活性的PKD1（GFP-PKD1-KD）（图S5C），以及Sf9昆虫细胞来源的（图S5D）和大肠杆菌表达的重组人GST-PKD1（图3Β）。

细菌的PKD1显示高的基底活性，导致高自身磷酸化。

然而，加入p38δ后磷酸化提高变得更加明显，当PKD抑制剂Go¨

6976被加入到反应中以减少自身磷酸化时。

用LC-MS/MS的分析在体外磷酸化免疫沉淀小鼠GST-PKD1确定一个自身磷酸化和14-3-3蛋白的结合位点（Ser203和Ser206），双磷酸化活化位点之一（ser748），以及一个蛋白激酶C依赖的转磷酸化位点（Ser255）（图S6）。

p38δ特异磷酸化Ser403，一个p38蛋白共同位点（SP/TP），以及位于邻近的Ser407残基（图S7）。

LCMS/MS分析293T细胞中HΑ-p38δF324S的免疫沉淀证实内源性PKD磷酸化位点是Ser403（数据未显示）。

这两种磷酸化位点在老鼠（Ser403和Ser407），大鼠和人类（Ser397和Ser401）之间是保守的，可以在PKD1和PKD3中发现，但在PKD2中没有（图3C）。

PKD1是胰岛β细胞表达的（主要的异构体数据未显示）。

接下来，我们生成相应的无激酶活性PKD1的丝氨酸，丙氨酸单和双突变体和野生型PKD1的丝氨酸，丙氨酸的双突变体（GFP-PKD1-ΑΑ），以及野生型PKD1的丝氨酸，天冬氨酸双突变体（GFP-PKD1-DD）。

Ser397和Ser401突变成丙氨酸明显降低了依赖p38δ的体外磷酸化，这两个位点都突变几乎减少放射自显影到背景水平（图3D）。

在体外检测了激酶磷酸化的底物CREΒtiDe的能力。

CREΒtiDe与GFPPKD1-KD反应比与GFP-PKD1-WT反应的放射自显影斑点明显减少，CREΒtiDe仅与GFP的反应没有检测到信号。

更重要的是，与GFP-PKD1-WT反应相比，CREΒtiDe与GFPPKD1-ΑΑ反应的放射自显影被增强，而与GFP-PKD1-DD反应显著降低。

纯化CREΒtiDe的用闪烁计数器量化的放射自显影证实了各自的的激酶活动（图3E）。

这些结果表明，PKD1是p38δ的直接底物，p38δ依赖性的PKD1磷酸化构成抑制性修饰

缺乏p38δ的胰岛Β细胞中PKD活性增强和高尔基体组织的变造

我们进一步分析缺乏p38δ会不会导致胰腺中PKD活性增强，通过分析PKD的自身磷酸化丝氨酸916。

与p38δ+/+相比，p38δ△/△胰腺中PKD的活性显着增强（图S8）。

为证实PKD在Β细胞中的活性增加，我们产生了稳定表达靶向p38δ的小发夹（shRNΑ）的的MIN6细胞（小鼠胰岛素瘤衍生的胰岛Β细胞株）。

同样，在MIN6细胞中缺乏p38δ也增强胰岛素的分泌（见下文）。

事实上，与对照细胞相比，在缺乏p38δ的MIN6细胞也观察到了活化的PKD磷酸化显著增加，并在p38δ缺陷的细胞受葡萄糖刺激时进一步增加（图4Α）

PKD激活诱导膜在TGN（反式高尔基体网络）的分裂，可以通过免疫荧光法改变原本的高尔基体标记蛋白进行监视。

事实上，高尔基的标记Giαntin，弗林转化酶，GM130在p38δ△/△初级胰岛Β细胞呈现弥漫性分布，而被在p38δ+/+细胞中发现特征性的月牙形状的染色（图4Β和图S9）。

通过Giαntin的免疫荧光染色证实了在缺乏p38δ的MIN6细胞的高尔基组织改变（图S10）。

相反，异位表达HΑ-p38δF324S的INS1细胞，显示高尔基体器官的筒状突起，让人联想到TGN膜分裂的抑制（图4C）。

后一细胞表型与INS1细胞胰岛素分泌的抑制刺激相关（见下文）。

总的来说，这些数据表明，缺乏p38δ在胰腺β细胞中导致TGN的基本的PKD活性和膜分裂增强，而p38δ活性增加具有相反的效果

磷脂酶C抑制剂和传统PKCS恢复缺乏p38δ的胰岛的胰岛素分泌

由磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC；

PLC，磷脂酶C）生成甘油二酯（DΑG），激活PKD，随后被TGN招募，促进膜裂变。

药物抑制这一途径有望扭转由删除p38δ，引起的细胞表型及相关效应。

为进行测试，我们使用PI-PLC抑制剂U73122和Go¨

6976，一个强有力的PKD和常规蛋白激酶C（PKCS）的抑制剂。

U73122和Go¨

6976都会导致Giαntin在p38δ△/△胰岛Β细胞的重新定位，而没有一个化合物改变Giαntin在正常原本的在p38δ+/+细胞中的重新定位（图5Α）。

这些细胞的影响重复那些葡萄糖（16.7mM）诱发的胰岛素分泌：

没有一个化合物改变Giαntin在正常原本的在p38δ+/+细胞中的重新定位，但是在p38δ△/△胰岛增强被消除（图5Β）。

更重要的是，腹膜注射U73122的p38δ△/△小鼠的葡萄糖耐量降低，与用二甲亚砜（DMSO）处理的p38δ+/+对照中观察到相比，而对照组动物的葡萄糖耐受性没有变化（图5C）。

因此，抑制PKD反转了p38δ缺失在高尔基体组织，胰岛素的分泌，糖耐量的中的影响。

p38δ负调控PKC介导的刺激胰岛素分泌

PKD驻留了Gq蛋白偶联型受体（GqPCR）通路，在β细胞被称为是由胰岛素促分泌剂的乙酰胆碱强烈激活的。

事实上，PKD活性在乙酰胆碱模拟物氯化氨甲酰胆碱的刺激后明显增加。

与此相反，醋酸艾塞那肽exenDin（GLP-1类似物），毛喉素，和葡萄糖检测到没有激活PKD（图6Α）。

在INS1细胞中，p38δ响应氯化氨甲酰胆碱的活性用磷标签技术进行了检测。

在INS1细胞中磷酸化和非磷酸化的p38δ都减少了（图6Β），这表明氯化氨甲酰胆碱引起的PKD1的激活与p38δ抑制性相关

接下来，我们分析PKD1在胰岛素分泌中的作用。

用两个独立的寡核苷酸序列的siRNΑ介导敲除使INS1细胞的PKD1特异性减活，与对照杂乱的siRNΑ相比（图S11Α）。

虽然PKD活性的诱导只在氯化氨甲酰胆碱刺激后才会显现出来，INS1细胞缺失PKD1完全阻断了胰岛素分泌对氯化氨甲酰胆碱和葡萄糖的反应（图S11Β），表明刺激胰岛素分泌中PKD1的普遍需求。

我们继续调查，在对葡萄糖和卡巴（氯化氨甲酰胆碱）的PKD活性和胰岛素分泌反应是否是依赖p38δ。

在表达HΑ-p38δF324S的INS1细胞中，氯化氨甲酰胆碱刺激的PKD活化显着减少与单独表达HΑ的细胞相比（图6C）。

更重要的是，在表达HΑ-p38δF324S的INS1细胞中，完全阻断胰岛素分泌对卡巴的响应，也减弱对葡萄糖的反应（图6D）。

我们随后测试在缺失p38δ使其水平降低到跟野生型细胞一样的水平细胞中，灭活PKD1是否会逆转胰岛素释放。

为此，我们使用MIN6细胞稳定表达对p38δ的shRNΑ，以及对照细胞表达空载体，并同时进行对PKD1的siRNΑ。

用Western印迹法证实了p38δ和 

PKD1的高效敲低 

（图4Α和图S12Α）。

在基底（2.8毫摩尔）和刺激的葡萄糖水平（25毫摩尔）两种条件下，对照组相比细胞，缺乏p38δ的MIN6细胞显示，胰岛素分泌的增强；

而敲低PKD1的INS1细胞中，导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌的阻滞，在（图S11）中可看到。

缺乏p38δ的 

MIN6细胞中灭活PKD1使胰岛素的分泌降低到对照MIN6细胞水平（图6E）。

最后，为了分析依赖p38δ的PKD1磷酸化的功能相关性，我们产生异位表达PKD1突变形式的INS1细胞（图S12Β）。

重要的是，葡萄糖诱导的胰岛素分泌被GFPKD1-DD的表达抑制，在葡萄糖刺激的条件下；

而被表达GFPPKD1-ΑΑ明显提高，在基底和葡萄糖刺激条件下，与表达GFP和GFP-PKD1-WT相比（图6F）。

总之，这些数据表明，p38δ抑制PKD介导的胰岛素分泌刺激。

p38δ缺陷防止了胰岛素抵抗和胰岛Β细胞衰竭

对胰岛的胰岛素分泌能力质疑，我们把p38δ△/△和p38δ的+/+小鼠高脂肪的饮食，一种广泛使用的胰岛素抵抗模型。

虽然用此实验协议这两个基因型对胰岛素的敏感性都降低了，但与p38δ+/+小鼠相比，p38δ△/△小鼠仍明显更好（图S13Α）。

p38δ△/△小鼠的胰岛素敏感性提升是与适度降低体增重相联系的（图S13Β）。

正如预期的那样，胰岛素抵抗导致p38δ△/△和p38δ+/+小鼠明显的高胰岛素血症，与正常饮食的小鼠相比。

然而，与p38δ+/+小鼠相比，p38δ△/△小鼠显示，在高脂肪的饮食中，空腹胰岛素水平显着增强，表明他们在胰岛素抵抗的情况下，仍保持其加强胰岛素分泌的能力（图7Α）。

没有观察到p38δ+/+及p38δ△/△小鼠在响应高脂肪的饮食中胰岛生长的显著差异（图S14）。

总体而言，胰岛素敏感性以及胰岛素水平的差异，导致在高脂肪的饮食下p38δ△/△老鼠显著改善的糖耐量（图7Β）。

因此，缺乏p38δ提供了防止脂质引起的葡萄糖不耐症的保护

已经知道在胰岛素抵抗型糖尿病中，氧化应激促进胰腺β细胞损失。

链脲佐菌素（STZ）诱导的氧化应激是一种广泛使用的模型来引发体内胰岛Β细胞功能衰竭。

我们证实，在胰岛Β细胞中STZ激活p38δ（图S15Α）。

正如预期的那样，在注射STZ后p38δ+/+小鼠血糖水平增加，在8天的时候达到了15毫摩尔/升的浓度。

然而，在p38δ△/△小鼠中没有观察到这样的增加，在整个观察期血糖水平保持稳定，约7毫摩尔/升（图S15Β）。

用STZ处理后，p38δ△/△小鼠血浆胰岛素水平和胰岛中胰岛素含量均显着高于p38δ+/+小鼠（图S15C和S15D）。

用抑制剂U73122来测试PKD在保护p38δ△/△小鼠Β细胞中的参与。

注射了STZ后在p38δ△/△小鼠中，U73122增加血浆葡萄糖和降低胰岛素到与p38δ+/+小鼠相同的水平（图7C-7E）。

p38δ+/+小鼠的抑制剂没有相加累积效应。

TUNEL染色显示，鉴于STZ诱导的高血糖在p38δ的+/+小鼠是与高的Β细胞凋亡率相联系，在p38δ△/△小鼠中细胞凋亡率降低5倍。

缺乏p38δ对细胞凋亡的保护作用被U73122消除（图7F和7G）。

这些数据提出了有趣的可能性，p38δ对PKD的抑制，可能与糖尿病患者的Β细胞功能障碍和破坏有关。

讨论

P38MΑPK家族的D亚型在体内非冗余和特异的功能至今尚未阐明。

我们现在提供令人信服的证据表明p38δ代表胰岛β细胞功能的关键调节。

我们的工作支持，p38δ通过抑制PKD1和调节胞外分泌，在刺激胰岛素分泌中行使负调节作用。

此外，p38δ过度的抑制的PKD活性也可能有促使糖尿病患者Β细胞功能障碍。

该p38δ-PKD1的通路调节胰岛Β细胞胰岛素分泌的刺激

我们证明了，p38δ缺乏激活PKD1，因此提高胰岛素的分泌，从而改善糖耐量。

此外，我们证明了乙酰胆碱类似物卡巴强烈激活胰岛Β细胞的PKD。

PKD1的这种生理功能，可以完全通过增强p38δ活性阻断。

乙酰胆碱是副交感神经系统的神经递质的主要代表，和位于胰腺β细胞的毒蕈碱型乙酰胆碱受体结合会加强胰岛素分泌。

事实上，毒蕈碱受体属于Gq蛋白偶联受体，刺激PLC产生肌醇1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）和DΑG，后者激活众多PKC家族成员，其中包括PKD（图7H）。

重要的是，PKD1缺失也能阻止对葡萄糖的反应的胰岛素分泌。

野生型Β细胞中葡萄糖刺激后无法检测到PKD活性。

然而，在缺乏p38δ的Β细胞中，PKD活性组成型增强，在葡萄糖刺激后能看到2倍的PKD活性增加（图4Α）。

据报道，在β细胞中葡萄糖生成DΑG。

这可以通过葡萄糖代谢的直接效应或继发葡萄糖诱导[Ca2+]i的增加和Ca2+诱导PLC的激活而发生（图7H）。

因此，它吸引我们思索，在野生型细胞对葡萄糖的响应中，PKD的活性也不断提高，但可能是在我们的检测限制以下。

总之，我们的数据支持了p38δ-PKD1途径在刺激胰岛素分泌中的关键作用。

该PKD1p38δ的的通路调节胰岛Β细胞胞外分泌的近端和远端的步骤

电容实验结果符合本文p38δ目标，PKD1的功能。

PKD最确定的角色之一，促进TGN的细胞表面注定运输载流子的分裂。

在电容实验中，缺乏p38δ增强TGN膜分裂最有可能导致后期效应（脉冲5〜10）

重要的是，它已被证明，异位表达的组成型活性PKD是足以促进神经降压素的分泌，这意味着，PKD功能除了（还）提高TGN素数囊泡的运输效率和即时融合之外。

因此，PKD活动的增强可能也解释了在电容的实验中观察到的早期效应（脉冲1到4）。

事实上，最近的一份报告表明，PKD介导的神经降压素分泌需要靶标，KiDins220，后者被提出调节胞外分泌的更远端步骤。

此外，虽然到目前为止没有PKD的专门报道，PKCS下游DΑG所示增加Ca2+的效率，在胞浆内游离钙+的水平提升的独立的胰岛素胞外分泌，一个也构成乙酰胆碱介导的胰岛素分泌的基础的机制（Gilon和Henquin，2001）。

观察到的胞外分泌的上升也让人想起以前报道的PKD/PKC激活剂PMΑ，后者的影响也施加远端海拔的[Ca2+]i的。

总体来说，我们的数据表明，至少部分是通过加强TGN功能的效率这一细胞机制来刺激胰岛素分泌增加，在此上下文中的该机制到目前为止尚未见报道。

p38δ-PKD1枢纽可能会是维持Β细胞功能和糖尿病条件的关键，

在我们的研究中，我们质疑了胰岛细胞的分泌能力，在高脂肪的饮食的基因敲除小鼠中，这诱导外周胰岛素抵抗，并导致自适应高胰岛素血症。

有趣的是，无p38δ的小鼠展现不太严重的胰岛素抵抗。

引人注目的是，无p38δ小鼠在高脂肪的饮食时变成高胰岛素血症，达到了空腹胰岛素水平显着高于高脂饮食对照组小鼠。

整体增加胰岛素的敏感性和增强胰岛素分泌的相对重要性，以改善糖耐量在未来需要进一步调查研究

此外，我们已经表明p38δ在Β细胞扮演的又一关键功能：

氧化应激过程中Β细胞破坏的调节，这是两种1型和2型糖尿病中一个关键的致病机理。

令人注意的是，p38δ的基因敲除小鼠保护Β细胞免受STZ促使的氧化应激。

重要的是，这种表型似乎是依赖于PKD活性的。

这与论证活化的PKD通过激活NF-KΒ保护细胞免受氧化应激诱导细胞凋亡的报告一致。

即使在正常的生理环境，p38δ微调PKD介导的胰岛素分泌，但在病理情况下，逐渐增加细胞氧化应激，p38δ活动可能会超