20治疗中枢神经系统退行性疾病药.ppt

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治疗中枢神经系统退行性疾病药DrugsusedforNeurodegenerativeDiseasesofCNS10/25/20221中枢神经系统退行性疾病n指一组由慢性、进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。

主要疾病包括：

u帕金森病（Parkinsonsdisease,PD）u阿尔茨海默病（Alzheimersdisease,AD）u亨廷顿病（Huntingtondisease，HD）u肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）等。

10/25/20222病因和发病机制n本组疾病的病因和发病机制尚不清楚。

在众多有关假说中，下列假说受到广泛重视：

u兴奋毒性（excitotoxicity）u细胞凋亡（apoptosis）u氧化应激（oxidativestress）等假说。

10/25/20223第一节抗帕金森病药n历史u1817年，由英国人JamesParkinson首次报道u1953年，确定病变部位在黑质和纹状体u1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低有关u1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果JamesC.Parkinson律师律师教父教父演员演员10/25/20224帕金森病（Parkinsonsdisease，PD）n又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病。

n该病典型临床症状u静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损u重患者伴有记忆障碍和痴呆症状u晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。

10/25/20225帕金森病的病因学说帕金森病的病因学说PD患者黑质病变DA合成减少纹状体内DA含量降低造成黑质纹状体通路DA能神经功能减弱胆碱能神经功能相对占优势因而导致PD的肌张力增高等症状。

该学说通过应用胆碱能受体阻断药及补充脑内DA治疗PD获效得到证实。

10/25/20226传入传出白质背侧腹侧ACh兴奋前角运动神经元DA抑制前角运动神经元前角后角灰质PD的多巴胺学说黑质纹状体胆碱能神经元多巴胺能神经元X当DA合成减少或DA神经元退化时出现PD的症状10/25/20227氧化应激自由基学说n黑质中DA神经元变性、减少的原因可能氧化应激有关u在氧化应激状态下，DA通过MAO的催化，生成大量的自由基（H2O2、超氧阴离子或羟自由基）u促进神经膜类脂的氧化破坏DA神经细胞膜功能。

u而正常情况下黑质线粒体中抗氧化物（谷胱甘肽等），在PD时消失，则无法清除自由基10/25/20228治疗方案治疗方案1.胆碱能受体阻断药;2.补充脑内DA治疗;3.阻滞自由基形成，抑制单胺氧化酶-B（MAO-B），减缓神经元的损伤。

10/25/20229药物治疗与疗效评价n目前药物治疗并不能完全治愈该病，但若正确使用可显著改善患者的生活质量。

n治疗作用目标都在于恢复DA能和ACh能神经系统功能的平衡状态。

n根据药理作用机制，将抗PD药分为拟DA药和抗胆碱药两类，合用可增强疗效。

两类药物的DAAChNormalParkinsonismDAACh10/25/202210一、拟多巴胺药n左旋多巴Levodopau脑内神经递质DA，不易透过BBB，故补充脑内DA，不能直接用DA，而应用LevodopauLevodopa（L-dopa）是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，也是DA递质的前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成。

10/25/202211多巴胺神经元及递质合成酪氨酸多巴多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素酪氨酸羟化酶（FH4，O2）多巴胺羟化酶（Vit.C,O2）苯乙醇胺N位甲基转移酶（S-腺苷甲硫氨酸）多巴脱羧酶（吡哆醇）在多巴胺能神经元在肾上腺能神经元10/25/202212n体内过程u口服后在小肠经主动转运系统被迅速吸收，t1/2为13h。

胃排空延缓、胃内酸度增加，均可降低其生物利用度。

u95以上的L-dopa在外周被氨基酸脱羧酶所脱羧，再经过首过消除效应，只有1的原形药物到达脑循环。

10/25/202213n药理作用及作用机制uL-dopa治疗PD的作用机理是其在脑内转变成DA、补充了纹状体中DA的不足。

uL-dopa容易通过血脑屏障进入脑组织，在脱羧酶的作用下生成DA，发挥其药理作用。

10/25/202214n临床应用uL-dopa用于治疗各类型PD病人:

（1）首先改善运动障碍和肌肉强直;

（2）然后改善震颤；（3）对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效，但对痴呆症状不易改善。

（4）对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效，因吩噻嗪类药物阻断中枢DA受体，使DA无法发挥作用。

10/25/202215n作用特点uL-dopa的作用具有以下特点：

u起效慢，用药23周后才出现症状、体征的改善，16个月后才获得最大疗效；u对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年者患者效果较差。

10/25/202216n不良反应1、早期反应u胃肠道反应：

出现厌食、恶心、呕吐或上腹部不适，继续治疗可耐受。

u心血管反应：

部分病人可出现轻度体位性低血压，少数病人出现心律不齐。

10/25/2022172、长期反应u运动过多症（hyperkinesia）：

在治疗初期出现包括面舌抽搐、怪相、摇头及四肢作各种各样的摇摆运动。

u“开-关”现象（on-offphenomena）：

即病人表现正常（开），而后又出现PD症状（关），两种现象可交替出现。

u精神症状：

引起幻觉、妄想、幻视、焦虑、恶梦和情感抑郁等。

10/25/202218n药物相互作用1、维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶可增强外周组织脱羧酶的活性使DA生成增多，副作用加重。

2、抗精神病药阻断DA受体3、利血平耗竭中枢DA都可产生类似震颤麻痹的症状致药源性PD不宜合用。

10/25/202219n疗效评价u应用L-dopa治疗的早期，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度。

u服药6年后，约半数病人失效，只有25病人仍可获得良好效果。

u据流行病学调查，与未服L-dopa的PD患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量。

10/25/202220左旋多巴增效药n对外周多巴脱羧酶具有抑制作用;n不能通过血脑屏障而进入脑;n与L-dopa合用时可减少L-dopa在外周组织的脱羧作用使较多的L-dopa到达黑质-纹状体而发挥作用提高L-dopa的疗效。

卡比多巴卡比多巴Carbidopa10/25/20222110/25/202222n疗效评价u两药合用的优点如下：

减少L-dopa用量；明显减轻或防止L-dopa的毒副作用；治疗开始时能缩短达到疗效的时间。

u与L-dopa合用时的固定剂量比值为1:

10.u单独应用carbidopa无治疗作用。

10/25/202223苄丝肼benseraziden苄丝肼（Benserazide）u作用与carbidopa相似。

n司立吉兰（Selegiline）uSelegiline是选择性极高的MAO-B抑制剂u选择性抑制纹状体中的DA降解保存DA增强L-dopa的疗效可消除L-dopa所致“开-关”现象。

u本药有抗氧化作用阻滞OH-自由基形成保护黑质DA神经元延缓PD症状的发展。

10/25/202224二、中枢抗胆碱药n在L-dopa问世前，抗胆碱药一直是治疗PD最有效的药物，目前已降为次要位置。

u对由于副作用或禁忌症不能耐受L-dopa以及L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效。

u与L-dopa合用，可增强疗效。

u对抗精神病药引起的PD也有效。

10/25/202225n苯海索（Benzhexol）u又称安坦（artane）u口服易从胃肠道吸收。

减弱黑质纹状体通路中ACh的作用抗震颤效果好，可改善运动障碍和肌肉强直。

对僵直及运动迟缓的疗效较差。

u对外周抗胆碱作用为阿托品的1/31/10u不良反应与阿托品相似，但较轻。

窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。

n苯扎托品Benzatropineu又称苄托品，作用与安坦相似。

10/25/202226三、其他n金刚烷胺Amantadineu促多巴胺释放药、促进L-Dopa进行进入大脑、减少DA的再摄取n溴隐亭Bromocriptineu多巴胺（D2）受体激动剂n培高利特Pergolideu多巴胺（D1、D2）受体激动剂10/25/202227第二节治疗阿尔茨海默病药n随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率逐年上升。

n老年期痴呆中有约60%为阿尔茨海默病（Alzheimersdisease,AD），又称为老年性痴呆（seniledimentia）。

10/25/202228阿尔茨海默病n该病于1907所由AloisAlzheimer首次描述u是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。

最终引起神经元固缩和死亡。

n该病是最常见的痴呆症u近年在美国有4百万人诊断为该病。

调查显示，中国并非痴呆病的低发区，发病率与欧美国家相近。

n主要病理特征u是大脑萎缩、脑组织内老年斑（斑块）和神经原纤维缠结。

u是老年第四位死因。

诊断后的寿命约3-15年，近年认为更短些。

10/25/202229大体解剖观n由于神经元的死亡，大脑重量减少，体积缩小（萎缩）。

10/25/202230ALZHEIMER病患者大脑正常大脑10/25/202231左：

患者；右：

正常人10/25/202232神经纤维缠结n神经纤维缠结则是细胞内异常磷酸化的Tau蛋白相互聚集成为双股螺旋丝所致。

神经纤维缠结呈三角形（镜下，左），在电镜下（右）则呈成对的螺旋细丝。

这些缠结逐渐堆积，充满胞体，将胞核推向异常的位置，甚至进入树突内。

10/25/20223310/25/202234斑块n斑块的形成是细胞外-淀粉样蛋白异常沉积的结果10/25/20223510/25/202236大脑表面缠结斑块10/25/202237n至今AD的病因仍未得以阐明。

可能是多因素的共同作用的结果（如遗传、微量元素、免疫反应等）。

n最困难的是确定众多因素间的因果关系。

u例如，铝的蓄积可影响蛋白的产生，而转过来，蛋白产生的减少又可影响铝的正常消除。

n目前人们认为AD的主要原因是胆碱能不足，因而胆碱能激动剂是目前的主要治疗药物。

10/25/202238发病机制研究进展n这包括对Tau蛋白、-淀粉样前体蛋白（-APP）、-，-和-分泌酶及载脂蛋白E（APOE）uTau蛋白过度磷酸化，Tau蛋白就失去与微管结合的能力。

异常的Tau蛋白交叉联结，并在神经元中聚集10/25/202239红色部分=APP的跨膜区域u-APP能被分泌酶裂解，生成淀粉样蛋白（A）正常情况下，形成40aa的蛋白（淀粉体）而在AD中，则形成42aa有害的淀粉体aa-secretasecleavagesitePresenelins（1and2）bb-secretasecleavagesitegg-secretasecleavagesite40aa或或42aap310/25/202240u出现异常时，-淀粉样前体蛋白的42aa片段颗粒能堆积在神经元间隙中，形成Alzheimer病特异性的斑块u-淀粉样前体蛋白形成的斑块可以中断Ca+信号传递（意味细胞死亡？

）释放自由基，损害线粒体激活免疫细胞，产生炎性反应，加重损害10/25/202241主要治疗药物主要治疗药物一、AChE抑制剂二、M受体激动药三、神经细胞生长因子（NGF）增强药四、代谢激活药10/25/202242一、AChE抑制剂n他克林（Tacrine，Cognex）u是第一代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，是目前治疗AD最有效的药物之一。

10/25/202243u药理作用及机制Tacrine具有高度脂溶性极易透过血脑屏障可逆性抑制中枢胆碱酯酶（AChE）Ach还可直接激动M、N型受体有证据表明tacrine部分或间接地通过了多巴胺、5-HT、NMDA及生长抑素通路而发挥临床作用。

促进脑组织对葡萄糖的利用改善学习记忆能力的降低10/25/