医用雾化器注册技术审查指导原则修订版Word文件下载.docx
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（或吸嘴）
送雾管
雾化杯
药液
超声波发生器（超声换能器）
控制器
主机
超声薄膜
图3医用超声雾化器工作原理示意图
图4医用超声雾化器雾化装置图示例
2.医用压缩式雾化器工作原理
医用压缩式雾化器应用的是文丘里效应的原理，一般是通过气体压缩机产生的压缩气体为驱动源来产生及传输气雾的，其工作原理示意图如图5所示，其中的雾化装置工作原理示例如图6所示：
压缩机产生的压缩空气从喷嘴喷出时，通过喷嘴与吸水管之间产生的负压作用，向上吸起药液。
吸上来的药液冲击到上方的隔片，变成极细的雾状向外部喷出，如图7所示。
（或吸嘴）
雾化装置
送气管
压缩机
压缩空气
图5医用压缩式雾化器工作原理示意图
图6医用压缩式雾化器工作原理示例图
图7医用压缩式雾化器雾化装置图示例
3.产品的作用机理
呼吸系统是一个开放的系统，药液在被雾化为微粒后，患者吸入这些药雾后，药雾能直接吸附于患者的口腔、咽喉、气管、支气管、肺泡等处，经其粘膜吸收而达到治疗的目的。
（四）注册单元划分的原则和实例
医用雾化器产品注册单元的划分应考虑雾化原理、技术结构是否相同，采用同一雾化原理且技术结构相同则可以作为一个注册单元。
雾化原理不同，如超声雾化器和压缩式雾化器不能作为一个注册单元。
雾化原理相同，但产品主要设计结构不同的产品，如压缩式雾化器的雾化装置设计结构不同原则上应划分为不同的注册单元。
（五）产品适用的相关标准
表1相关标准
GB/T191—2008
包装储运图示标志
GB9706.l—2007
医用电气设备第1部分:
安全通用要求
GB/T14233.1—2008
医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分：
化学分析方法
GB/T14710—2009
医用电器环境要求及试验方法
GB15980—1995
一次性使用医疗用品卫生标准
GB/T16886.1—2011
医疗器械生物学评价第1部分：
风险管理过程中的评价与试验
GB/T16886.5—2003
医疗器械生物学评价第5部分：
体外细胞毒性试验
GB/T16886.7—2001
医疗器械生物学评价第7部分：
环氧乙烷残留量
GB/T16886.10—2005
医疗器械生物学评价第10部分：
刺激与迟发型超敏反应试验
GB/T16886.12—2005
医疗器械生物学评价第12部分：
样品制备与参照样品
YY0109—2013
医用超声雾化器
YY0505—2012
医用电气设备第1—2部分:
安全通用要求并列标准:
电磁兼容要求和试验
YY0671.2—2011
睡眠呼吸暂停治疗第2部分：
面罩和应用附件
YY/T0466.1—2009
医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：
通用要求
EN13544—1:
2007
Respiratorytherapyequipment-Part1：
Nebulizingsystemsandtheircomponents
上述标准包括了产品技术要求中经常涉及到的标准。
企业需要根据产品的特点引用以上标准中适用的标准，特殊需要时也可以引用其他标准。
产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。
首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写产品技术要求时与产品相关的国家、行业标准是否进行了引用，以及引用是否准确。
可以通过对研究资料中的产品性能研究是否引用了相关标准，以及所引用的标准是否适宜来进行审查。
其次对引用标准的采纳情况进行审查。
即，所引用的标准中的条款要求，是否在产品技术要求中进行了实质性的条款引用。
这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多内容复杂的可以直接引用标准及条文号，比较简单的也可以直接引述具体要求。
如有新版强制性国家标准、行业标准发布实施，产品性能指标等要求应执行最新版本的国家标准、行业标准。
（六）产品的适用范围/预期用途
医用雾化器的预期用途是将液态药物雾化，并将其输送到呼吸道供患者吸入治疗用。
（七）产品的主要风险
风险管理报告应符合YY/T0316—2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的有关要求，判断与产品有关的危害，分析和评价相关风险，控制这些风险并监视控制的有效性。
主要审查要点包括：
1.是否参考YY/T0316—2008附录C和附录E进行产品有关的安全特征判定和风险分析，见附录Ⅰ《医用雾化器风险分析》；
2.是否参考YY/T0316—2008附录D进行风险评价和风险控制；
3.风险管理、剩余风险及生产和生产后监视相关方法是否参考YY/T0316—2008附录F、G、J。
（八）产品技术要求应包括的主要性能指标
本部分给出医用雾化器需要考虑的主要性能指标，制造商可参考相应的行业标准，根据自身产品的技术特点制定相应的产品技术要求。
如行业标准中有不适用条款，企业在产品性能研究的编制说明中必须说明理由。
1．超声雾化器主要技术性能要求一般应包括以下内容：
（1）超声振荡频率：
雾化器超声工作频率与标称频率的偏差：
≤±
10%。
（2）最大雾化率：
雾化器的最大雾化率必须不小于其企业标准、使用说明书（或铭牌）上的规定。
（3）雾化器水槽内温度：
雾化器水糟内水温≤60℃。
（4）整机噪声试验：
雾化器正常工作时的整机噪声：
≤50dB（A计权）。
（5）雾化率调节性：
雾化器的雾化率宜能调节。
（6）低水位提示或停机装置：
雾化器宜具备低水位提示或停机装置。
（7）风量调节装置：
雾化器宜在适当部位安装风量调节装置。
（8）定时误差：
雾化器宜有定时控制装置，其控制时间与标称时间的偏差不大于10%。
（9）连续工作时间：
雾化器在常温下，采用交流电源供电时，连续工作4小时以上，应能正常工作；
如采用直流电源供电时，连续工作1小时以上，应能正常工作。
如申请人在产品技术要求中规定了连续工作时间，则依据产品技术要求的规定。
（10）外观与结构：
雾化器外观应整洁，色泽均匀，无伤痕、划痕、裂纹等缺陷。
面板上的文字和标志应清晰可见；
雾化器塑料件应无气泡、起泡、开裂、变形以及灌注物溢出现象；
雾化器的控制和调节机构应安装牢固、可靠，紧固部位应无松动；
雾化器的水槽、管道应无泄漏。
（11）环境试验：
应根据产品特点，在产品技术要求中按GB/T14710规定气候环境和机械环境试验的组别，并在随机文件中说明。
试验时间、恢复时间及检测项目可参考GB/T14710附录A的内容编写。
（12）雾粒等效体积粒径分布：
与实际颗粒具有相同体积的同物质的球形颗粒的直径叫做等效体积粒径。
制造商应公布雾化器产生的雾粒等效体积粒径分布曲线，应公布雾粒的中位粒径，其误差应不超过±
25%。
还应公布测量时雾化的溶液成分和温度、湿度。
按照激光散射法或EN13544-1规定的瀑布撞击法检测，等效体积粒径分布应符合制造商的规定。
（13）安全性能要求：
应符合GB9706.1、YY0505的全部要求。
（14）无菌或微生物限度：
吸嘴、吸入面罩及其连接件若为无菌一次性使用产品，则应达到无菌要求，同时可参考《中华人民共和国药典》中无菌项目的要求进行检测；
若产品首次使用前不需要进行清洗、消毒、灭菌处理，则应根据GB15980标准对其进行微生物限度进行评价，同时可参考《中华人民共和国药典》中微生物限度检查法进行检测。
（15）环氧乙烷残留量：
若经环氧乙烷灭菌，则环氧乙烷残留量指标应符合GB/T16886.7的要求。
（16）清洗、消毒和灭菌：
首次使用前需要进行清洗、消毒、灭菌处理及可重复使用的吸嘴、面罩及其联接件可参考YY0671.2—2011《睡眠呼吸暂停治疗第2部分：
面罩和应用附件》中的规定，且其处理后的微生物指标应符合GB15980标准的要求。
（17）化学性能：
吸嘴、雾化杯、送雾管等与药液接触的部件、导管的材料应满足以下化学性能的要求：
a.重金属含量：
按照GB/T14233.1的方法，重金属总含量应符合制造商的规定；
b.酸碱度：
按照GB/T14233.1的方法，酸碱度应符合制造商的规定；
c.还原物质：
按照GB/T14233.1的方法，还原物质应符合制造商的规定；
d.不挥发物：
按照GB/T14233.1的方法，不挥发物应符合制造商的规定。
2.医用压缩式雾化器主要技术要求一般应包括以下内容（鉴于目前压缩式雾化器没有相应的行业标准，故推荐审评人员参考下面的相关技术要求）：
（1）气体流量：
气体流量的数值应符合制造商规定。
（2）压力范围：
正常状态压力：
正常工作条件下，主机所产生的压力应该在制造商规定的范围以内（如60kPa～130kPa）。
异常状态压力：
当主机发生异常情况，主机所产生的最大压力应该在制造商规定的范围以内（如150kPa～400kPa）且不发生管体破裂现象。
（3）喷雾速率：
应符合制造商的规定。
（4）残液量：
（5）整机噪音试验：
吸入器正常工作时的整机噪音应符合制造商规定的噪声要求。
（6）连续工作时间：
制造商应规定雾化器的连续工作时间。
除非制造商另有规定，一般雾化器在正常工作条件下，当采用交流电源供电时，连续工作4小时以上，雾化器应能正常工作；
如采用直流电源供电时，连续工作1小时以上，雾化器应能正常工作。
（7）外观与结构：
雾化器的控制和调节机构应安装牢固、可靠，紧固部位应无松动。
（8）环境试验：
应根据产品特点，在技术要求中按GB/T14710规定气候环境和机械环境试验的组别，并在随机文件中说明。
（9）等效体积粒径分布：
制造商应公布雾化器产生的雾粒等效体积粒径分布曲线，应公布雾粒的中位粒径，其误差应符合制造商的规定。
（10）安全性能要求
应符合GB9706.1—2007、YY0505—2012的全部要求。
（11）无菌或微生物限度：
雾化装置、吸嘴、吸入面罩及其联接件若为无菌一次性使用产品，则应达到无菌要求，同时可参考《中华人民共和国药典》中无菌项目的要求进行检测；
若产品首次使用前不需要进行清洗、消毒、灭菌处理，则应根据GB15980标准对其进行微生物限度进行评价，同时可参考《中华人民共和国药典》中微生物限度检查法进行检测。
（12）环氧乙烷残留量：
（13）清洗、消毒和灭菌：
面罩和应用附件》，且其微生物指标应符合GB15980标准的要求；
若为一次性使用无菌产品，则应达到无菌要求。
（14）化学性能：
吸嘴及与药液接触的部件、导管的材料应满足以下化学性能的要求：
a.重金属含量：
b.酸碱度：
c.还原物质：
d.不挥发物：
（九）同一注册单元内注册检验代表产品确定原则和实例
同一注册单元中的典型产品是指能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的产品，其结构和功能最复杂、风险最高。
雾化器的典型产品应选择能够覆盖注册单元内全部产品功能的产品，例如雾化量调节范围最大的产品。
对主要部件有较大差异的雾化器应不能完全覆盖，对不能覆盖的部分，应做差异部分的注册检验。
（十）产品生产制造相关要求
1.应当明确产品生产工艺过程
工艺过程可采用流程图的形式，并说明其每道工序的操作说明及接收和放行标准，同时对过程控制要点进行详细说明。
明确生产过程中各种加工助剂的使用情况。
2.生产场地
应详细说明产品生产场地地址、生产工艺布局、生产环境要求及周边情况。
有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。
（十一）产品的临床评价细化要求
注册申请人应依据《医疗器械临床评价技术指导原则》提交相应临床评价资料。
依据《关于发布免于进行临床试验的第二类医疗器械目录的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第12号，以下简称《目录》），医用超声雾化器、医用压缩式雾化器属于《目录》中产品，可豁免临床试验，审评时应要求注册申请人提交临床评价资料，具体如下：
1.提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的比对资料，对比的内容应能说明属于《目录》中的产品。
2.提交申报产品与《目录》中境内已上市同品种医疗器械的比对说明，比对说明应当包括《申报产品与目录内境内已上市同品种医疗器械比对表》（见附件）和相应支持性资料。
表2申报产品与目录内境内已上市同品种医疗器械比对表
比对项目
同品种
医疗器械
申报
产品
差异性
支持性资料概述
基本原理（工作原理/作用机理）
结构组成
与人体接触部分的制造材料
性能要求
灭菌或消毒方式
适用范围
使用方法
……
注：
比对项目可根据实际情况予以增加。
提交的上述资料应能证明申报产品与《目录》所述的产品具有等同性。
若申请注册的产品在结构组成、性能要求、制造材料、适用范围等方面与对比产品有一定的差异，则申请人应详细说明这些差异，并提交证明资料说明这些差异不影响等同性，同时说明差异是否会形成新的产品安全性和有效性的风险，若这种差异可能形成新的影响产品安全性和有效性的风险，则申请企业应视风险严重程度补充临床评价资料或临床试验资料。
（十二）产品的不良事件历史记录
申请人在风险分析时应关注同品种医疗器械产品的不良事件历史记录。
1.美国食品药品管理局（FDA）医用雾化器不良事件报告分析
MAUDE数据库中输入医用雾化器分类代码，查询该产品自2005年1月1日至2015年1月1日的近十年的不良事件报告。
查询期间内，FDA共收到500份不良事件报告，其中，生产厂家共计50家（2例无厂家），72个医用雾化器产品，不良反应事件类型分4类：
设备故障（429例）、损伤（24例）、死亡（5例）和其他（42例）。
（1）设备故障
FDA共收到429份故障报告，其中主要包括雾化器导管损坏、电源及适配器负荷过大烧坏和压缩器故障等，详见表3。
表3FDA故障报告
故障部件
例数
表现
审评关注点
导管（送雾管、送气管）
41
主要是导管泄漏、无法连接和过热。
建议对导管的性能指标进行完善，例如与雾化器连接力的要求等。
电源及适配器
28
主要是电源或适配器过载后烧坏。
主要为使用不当导致，建议在使用说明书中明确电源使用方法，是否可以车载使用等。
压缩器
26
主要是压缩器压力过低或负荷后过热。
与压缩器的性能指标有关，建议对压缩机的温度进行要求。
包装
23
主要是包装破损。
产品质量问题
电池（充电、一次性）
22
主要是电池过热损坏。
可能与使用及产品电路设计有关
零件（螺母）
20
主要是连接处零件损坏。
例：
消费者因设备噪音大于2013年4月3号上报FDA，生产厂商经查原因是该雾化器内部轴承
损坏。
厂商将收回该设备，并进行部分功能的调试。
加热器
15
主要是加热器过热。
对加热器温度进行要求
控制指示器
14
主要是设备读数指示问题。
药物传输系统
主要是药物滞留及受阻。
面罩
10
主要是面罩雾化不足。
与面罩设计有关
药杯
5
主要是药杯泄漏。
其他
211
主要是原因不明下雾化器故障情况。
——
（2）损伤
FDA共收到24份损伤报告，其中主要表现为雾化后出现罕见过敏，雾化器高温液体泄漏等。
过敏现象可能与药物及雾化器面罩管路的生物相容性有关，高温液体泄漏与产品的温度及管路的耐热温度有关，建议关注上述要求。
（3）死亡
FDA共收到5份死亡报告，其中主要发生于病况较差并依赖氧气输送的患者，仅有1例是因为设备在治疗期间发生故障致死，其余报告与设备本身无关系。
建议此类产品用于急重症患者进行抢救时，增加报警装置，并对报警系统和报警信号进行要求。
（4）美国雾化器召回事件
FDA仅1例医用雾化器召回事件，召回原因是雾化定量装置生产模具出现缺陷，致药物雾化剂量不足。
（十三）产品说明书和标签要求
1.产品说明书和标签的编写应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》、YY/T0466.1—2009《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：
通用要求》、GB9706.1—2007《医用电气设备第1部分：
安全通用要求》及YY0505—2012《医用电气设备第1-2部分:
电磁兼容要求和试验》等相关标准的规定。
2.说明书的内容：
（1）说明书内容一般应包括《医疗器械说明书和标签管理规定》中第十条中规定的内容，如：
产品名称、规格型号、产品性能、主要结构组成或者成分、适用范围、注册人或者备案人的名称、住所、联系方式及售后服务单位、生产企业的名称、住所、生产地址、联系方式及生产许可证编号、医疗器械注册证编号、技术要求编号。
（2）说明书中对产品的描述应包括：
—建议用户使用的最大和最小气流量（对压缩式雾化器应同时给出对应气流量时的压力）。
—最大、最小雾化量和雾化速率、推荐的气流量，对压缩式雾化器应同时描述其对应试验时的压力范围。
—推荐使用的最大和最小溶液承载量。
—在最大药液承载量情况下，正常使用时药液杯中的温度如果超出环境温度，应明确其可达到的最大温度。
—本产品推荐使用的电源、控制装置及附属装置的要求。
—最大噪声。
—关于雾化器可以雾化药物种类的说明，对使用悬浮或高浓度药液禁止使用的说明等。
—明确该产品是否可以应用在呼吸麻醉系统和呼吸机系统。
—明确驱动气体的种类，如不用氧气驱动，则应警示该设备不能使用氧气；
若可以使用氧气（氧气的浓度＞23%）,则应明确氧气安全使用的注意事项。
—建议给出在正常操作情况下，最大和最小压力和流量情况下的雾化颗粒等效体积粒径分布图。
—对于采用PVC材料制造的药液容器或部件，应说明该产品的材料及其增塑剂成分，并提示临床医护人员考虑其风险，建议临床医护人员对高风险人群使用替代产品。
（3）GB9706.1中有关说明书的相关要求：
使用说明书：
—应包括控制器显示器和信号的功能说明，操作顺序、可拆卸部件及附件的装卸方法及使用过程中消耗材料的更换等的说明。
雾化器产品说明书中应包括重新组装的程序，并应给出在正式使用前确认重新组装正确的推荐操作方法。
—必须向使用者和操作者说明由他们自己来进行的清洗、灭菌、预防性检查和保养的方法，以及保养的周期，此外，还必须提出哪些部件由其他人进行预防性检查和保养。
在正常使用时要与患者接触的设备部件，使用说明书要包括有关可以使用的清洗、消毒或灭菌方法的细节，或在必要时规定合适的消毒剂，并列出这些设备部件可以承受的温度、压力、湿度和时间的限度。
应明确其能够承受的清洁灭菌周期。
针对更换部件及清洗说明，应重点考虑药液杯承装不同药液后的残留问题如何解决，采取何种更换或清洗应说明。
—说明书中应包括监测、提示以及保护措施：
比如描述验证产品提示作用的方法；
压力释放阀安装的细节。
—说明书中应包括电磁兼容性的相关描述：
如周围环境中超出YY0505标准要求的电磁干扰可能会影响雾化器的性能。
—
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