中国药典药品微生物检验指导原则.ppt

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中国药典2010版药品微生物检查指导原则罗慧萍罗慧萍四川省食品药品检验所四川省食品药品检验所20102010年年年年33月月月月112010-032010-03我国微生物检查发展概况抑菌剂效力检查法指导原则药品微生物检验替代方法验证指导原则微生物限度检查法应用指导原则药品微生物实验室规范指导原则222010-032010-03我国微生物检查发展概况332010-032010-03我国开展药品无菌检查和微生物限度检查已有数十年的历史。

新中国第一部药典（1953年版）收载了无菌检查法，以后每部进行了不断的修订和完善，从样品的取样量到培养时间的变化都更加的科学，合理。

我国药品微生物限度检查起步较晚，始于1972年。

442010-032010-0319721972年我国开展药品微生物污染检查工作，经几年我国开展药品微生物污染检查工作，经几年我国开展药品微生物污染检查工作，经几年我国开展药品微生物污染检查工作，经几年的调查研究，年的调查研究，年的调查研究，年的调查研究，19781978卫生、化工、商业三部联合颁发了卫生、化工、商业三部联合颁发了卫生、化工、商业三部联合颁发了卫生、化工、商业三部联合颁发了我国第一个我国第一个我国第一个我国第一个“药品卫生标准药品卫生标准药品卫生标准药品卫生标准”。

该标准主要为中药、化学。

该标准主要为中药、化学。

该标准主要为中药、化学。

该标准主要为中药、化学药，按丸、片、散、冲及糖浆、合剂、水剂等剂型规定了药，按丸、片、散、冲及糖浆、合剂、水剂等剂型规定了药，按丸、片、散、冲及糖浆、合剂、水剂等剂型规定了药，按丸、片、散、冲及糖浆、合剂、水剂等剂型规定了微生物限度。

包括细菌总数、霉菌总数；口服药品微生物限度。

包括细菌总数、霉菌总数；口服药品微生物限度。

包括细菌总数、霉菌总数；口服药品微生物限度。

包括细菌总数、霉菌总数；口服药品1g1g或或或或1ml1ml不得检出大肠埃希菌、沙门菌，外用药品不得检出大肠埃希菌、沙门菌，外用药品不得检出大肠埃希菌、沙门菌，外用药品不得检出大肠埃希菌、沙门菌，外用药品1g1g或或或或1ml1ml不得检出铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌；口服药品不得不得检出铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌；口服药品不得不得检出铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌；口服药品不得不得检出铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌；口服药品不得检出活螨。

检出活螨。

检出活螨。

检出活螨。

19801980年版年版年版年版药品卫生检验方法药品卫生检验方法药品卫生检验方法药品卫生检验方法中收载了破伤风中收载了破伤风中收载了破伤风中收载了破伤风梭菌检查法，并对用于深部组织、创伤、溃疡及阴道用药梭菌检查法，并对用于深部组织、创伤、溃疡及阴道用药梭菌检查法，并对用于深部组织、创伤、溃疡及阴道用药梭菌检查法，并对用于深部组织、创伤、溃疡及阴道用药开始检查破伤风梭菌。

至此形成了我国药品微生物限度检开始检查破伤风梭菌。

至此形成了我国药品微生物限度检开始检查破伤风梭菌。

至此形成了我国药品微生物限度检开始检查破伤风梭菌。

至此形成了我国药品微生物限度检查法及限度标准的基本框架。

查法及限度标准的基本框架。

查法及限度标准的基本框架。

查法及限度标准的基本框架。

552010-032010-03中中中中国国国国药药药药典典典典19901990年年年年版版版版第第第第二二二二增增增增补补补补本本本本收收收收栽栽栽栽2020个个个个化化化化学学学学药药药药品品品品种种种种的的的的微微微微生生生生物物物物限限限限度度度度标标标标准准准准。

中中中中国国国国药药药药典典典典19951995年年年年版版版版收收收收载载载载了了了了微微微微生生生生物物物物限限限限度度度度检检检检查查查查法法法法，对对对对少少少少数数数数剂剂剂剂型型型型收收收收载载载载了了了了微微微微生生生生物物物物限限限限度度度度。

按按按按剂剂剂剂型型型型制制制制订订订订微微微微生生生生物物物物限限限限度度度度标标标标准准准准，是是是是根根根根据据据据我我我我国国国国国国国国情情情情决决决决定定定定的的的的。

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理。

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20052005版版版版药药药药典典典典在在在在无无无无菌菌菌菌和和和和微微微微生生生生物物物物限限限限度度度度检检检检查查查查法法法法中中中中首首首首次次次次明明明明确确确确了了了了方方方方法法法法验验验验证证证证的的的的概概概概念。

念。

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662010-032010-032010版药典起草的指导思想版药典起草的指导思想一、以科学发展观为统领，服务于资源节约一、以科学发展观为统领，服务于资源节约型社会、环境友好型社会的要求；落实科学监型社会、环境友好型社会的要求；落实科学监管理念，着力解决发展中的问题。

管理念，着力解决发展中的问题。

二、与时俱进，广泛吸纳先进技术与成果；二、与时俱进，广泛吸纳先进技术与成果；坚持自主与创新；积极推进药品标准化战略，坚持自主与创新；积极推进药品标准化战略，提高我国药品标准总体水平，着力提升提高我国药品标准总体水平，着力提升中国中国药典药典在国际社会中的地位和作用，提高综合在国际社会中的地位和作用，提高综合竞争力，促进医药产业的健康发展，为构建社竞争力，促进医药产业的健康发展，为构建社会主义和谐社会作出贡献。

会主义和谐社会作出贡献。

772010-032010-032010版药典起草的基本原则版药典起草的基本原则一、坚持保障药品质量、维护人民健一、坚持保障药品质量、维护人民健康的原则康的原则二、坚持继承、发展、创新的原则二、坚持继承、发展、创新的原则三、坚持科学、实用、规范的原则三、坚持科学、实用、规范的原则四、坚持质量可控性原则四、坚持质量可控性原则五、坚持标准先进性原则五、坚持标准先进性原则六、坚持标准发展的国际化原则六、坚持标准发展的国际化原则882010-032010-032010版药典在2005版的基础上增订了白色念珠菌的检查，规定眼用制剂按无菌制剂要求，明确用于烧伤或严重创伤的外用剂型均按无菌要求。

中药橡胶膏剂首次提出不得检出致病菌检查要求。

新增抑菌效力检查法指导原则、药品微生物检验替代方法验证指导原则、微生物限度检查法应用指导原则、药品微生物实验室规范指导原则等，以缩小附录在微生物检查方面与国外药典的差距。

2010版中国药典，我国药品无菌、微生物限度检查方法和标准在科学性、合理性以及与国际接轨方面均有了长足进展，使我国药品无菌和微生物限度检查步入了一个崭新的时期。

992010-032010-03抑菌剂效力检查法指导原则10102010-032010-03如果药物本身无足够的抗菌力，在正常储存和使用过程中（尤其是多剂量制剂）可能发生微生物污染和大量繁殖，对患者造成感染或引起药物变质。

最近我国白内障病人感染铜绿假单胞菌事件，以及目前国外尚在调查的博士伦护理液的问题，足以提醒我们此类制剂微生物污染的严重后果。

在生产过程中添加适合的抑菌剂可以保证药品在正常储存和使用过程中的质量。

目前欧洲、美国、英国等国药典均已在附录中收载了抑菌剂效力测定，我国2010版药典增订抑菌剂效力检查法指导原则，目的在于缩短与欧美国家的距离，评价最终产品的抑菌效力，同时也可用于指导生产企业在研发阶段制剂中抑菌剂的确定。

11112010-032010-03所有抑菌剂都具有一定的毒性，而且在贮存过程中其有效性有可能因药物的活性成分提高或降低，为保证药品的质量和用药安全，添加抑菌剂的量应根据制剂本身是否具抗菌活性，保持最低有效量。

抑菌剂效力的测定可为生产过程中添加抑菌剂提供指导，随着科学发展，新型抑菌剂大量出现，抑菌剂效力的测定更为重要；使生产者正确掌握产品中添加抑菌剂的效力，有助于选择合适的抑菌剂，也可对抑菌剂使用的正确性给予评价。

12122010-032010-03抑菌剂效力检查法系用于测定灭菌、非灭菌制剂中抑菌剂的活性，以评价最终产品的抑菌效力，同时也可用于指导生产企业在研发阶段制剂中抑菌剂的确定。

如果药物本身不具有充分的抗菌活性，那么应根据制剂特性（如水溶液制剂）添加适宜的抑菌剂，以防止制剂在正常贮藏和使用过程中可能发生的微生物污染和繁殖使药物发生变质而对使用者造成危害，尤其是多剂量包装的制剂。

在药品生产过程中，抑菌剂不能用于替代药品生产的GMP管理，不能作为非灭菌制剂降低微生物污染的唯一途径，也不能作为控制多剂量包装制剂灭菌前的生物负载的手段。

13132010-032010-03所有抑菌剂都具有一定的毒性，制剂中抑菌剂的量应为最低有效量。

同时，为保证用药安全，最终包装容器中的抑菌剂有效浓度应低于对人体有害的浓度并在药品包装上注明添加抑菌剂的名称和数量。

在制剂通则中要求具有抗菌活性的制剂，不管是添加的抑菌剂，还是药物本身具有抗菌活性，在药物研发阶段，均应确认其抗菌效力。

抑菌剂的抗菌效力在贮存过程中有可能因药物的成分或包装容器等因素影响而提高或降低，因此，应验证最终容器中的抑菌剂效力在效期内不因贮藏条件而降低。

本试验方法和抑菌剂抑菌效力判断标准用于包装未启开的成品制剂。

14142010-032010-03抑菌剂效力测定实验1.培养基：

胰酪胨大豆肉汤培养基；胰酪培养基：

胰酪胨大豆肉汤培养基；胰酪胨大豆琼脂培养基；沙氏葡萄糖液体培养基；胨大豆琼脂培养基；沙氏葡萄糖液体培养基；沙氏葡萄糖琼脂培养基。

沙氏葡萄糖琼脂培养基。

用于抑菌剂效力测定的培养基必须通过用于抑菌剂效力测定的培养基必须通过适用性检查。

适用性检查。

测定细菌用胰酷胨大豆琼脂培养基，测测定细菌用胰酷胨大豆琼脂培养基，测定真菌用沙氏葡萄糖琼脂培养基。

定真菌用沙氏葡萄糖琼脂培养基。

2.菌种：

同培养基适用性检查，若需要，菌种：

同培养基适用性检查，若需要，制剂中常见的污染微生物也可作为试验菌株。

制剂中常见的污染微生物也可作为试验菌株。

制备成浓菌液（制备成浓菌液（108cfu/ml）。

）。

15152010-032010-033.供试品接种：

为了达到试验目的，根据供供试品接种：

为了达到试验目的，根据供试品的给药途径和用途将供试品分为四类，以试品的给药途径和用途将供试品分为四类，以便标准的制定和执行。

便标准的制定和执行。

1类类注射剂、其他非肠道制剂，包括乳剂、注射剂、其他非肠道制剂，包括乳剂、耳用耳用制剂、无菌鼻用制剂及眼用制剂制剂、无菌鼻用制剂及眼用制剂2类类局部给药制剂、非灭菌鼻用制剂及用于局部给药制剂、非灭菌鼻用制剂及用于黏膜的乳剂黏膜的乳剂3类类口服非固体制剂（非抗酸制剂）口服非固体制剂（非抗酸制剂）4类类非固体抗酸制剂非固体抗酸制剂16162010-032