ANCA相关小血管炎诊断和治疗进展.ppt

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ANCA相关小血管炎诊断和治疗的进展-2009-4赵明辉北京大学第一医院肾脏内科北京大学肾脏病研究所内内容容v我国ANCA相关小血管炎的特点v临床表现v诊断的进展v研究进展v治疗进展原发性系统性小血管炎v韦格纳肉芽肿病（WG）v变应性肉芽肿性血管炎（CSS）v显微镜下型多血管炎（MPA）v过敏性紫癜v原发性冷球蛋白血症性血管炎v皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennetteetal.ArthritisRheum1994;37:

187-192ANCA相关小血管炎v我国发病率不清n80年代认识不足n90年代后期逐年增加n本科室近3年诊断600例XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11（3）:

559-62.WangY,etal.ExpGerontol2004;39:

1401-1405认识水平提高认识水平提高方法学的改进方法学的改进我国ANCA相关小血管炎的特点v疾病构成nWG:

87/426（20.4%）nMPA:

337/426（79.1%）nCSS:

2/426（0.5%）vANCA的靶抗原n84%识别MPO或PR3nMPO:

PR3=213:

32（6.7:

1）XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11（3）:

559-62WangY,etal.ExpGerontol2004;39:

1401-1405ChenM,etal.PostgradMedJ2005;81:

723-727与纬度相关？

与种族相关？

vWG:

89cases（ACRChapelHillconsensus）npANCA/MPO:

54/89（60.7%）ncANCA/PR3:

34/89（38.2%）vMPO-ANCA:

MPAvs.WGnWG肾脏慢性病变的程度轻n新月体较少（p0.01）n正常肾小球多（p0.01）Chenetal.KidneyInt2005;68:

2225-2229ChenM,etal.NDT2007;22

（1）:

139-45老年人患者的特点老年人患者的特点v99/234（42.3%）为老年人v老年人vs中青年n抗MPO抗体：

94.9%vs.80.0%nMPA：

79.8%vs.50.4nWG：

18.2%vs.37.8%n肺受累重：

发病和继发感染v年龄年龄和和肺部感染肺部感染是死亡的独立危险因素是死亡的独立危险因素ChenM,etal.Medicine2008;87（4）:

203-209我国以抗MPO抗体为主我国ANCA相关小血管炎的特点v误漏诊现象严重n发病至ANCA检测的时间n均数237.6（3-1460）天n中位数60天n23.2%为30天内确诊n11.0%确诊需要1年v肾、肺最常受累XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11（3）:

559-62WangY,etal.ExperimentalGerontology2004;39:

1401-1405ChenM,etal.PostgradMedJ2005;81:

723-727我国我国ANCA相关小血管炎相关小血管炎v误漏诊多，如何解决？

n提高认识，综合诊断思维n临床和病理表现n熟悉诊断标准n规范化的ANCA检测内内容容v我国ANCA相关小血管炎的特点v临床表现v诊断的进展v研究进展v治疗进展ANCA相关小血管炎的临床表现v中老年为主v非特异性表现n发烧、乏力、体重下降v多脏器受累v实验室检查肺受累的表现肺受累的表现v90%肺受累n50%肺出血n咳嗽、咯血、呼吸困难v胸片n阴影、结节和空洞n易误诊为感染、肿瘤和结核n弥漫性肺泡毛细血管炎n易误诊为感染、肺水肿ChenM,etal.AmJMedSci2009;Accepted小血管炎肾损害v血尿、蛋白尿、RPGNn可隐袭起病n多为非少尿性n易误诊为CRFv免疫病理和电镜nPauci-immune?

v光镜n襻坏死n新月体形成n病变不平行头颈部受累的表现v多数病人可分别受累，多数病人可分别受累，问诊问诊v眼眼n“红眼病红眼病”、畏光流泪、视力下、畏光流泪、视力下降降v耳：

耳：

n中耳炎：

耳鸣，听力下降中耳炎：

耳鸣，听力下降v鼻鼻n鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大v咽喉咽喉n咽鼓管炎，声门下狭窄咽鼓管炎，声门下狭窄其他脏器受累v外周神经系统：

约50%n多发性单神经炎n感觉过敏、迟钝v关节肌肉痛v皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑v消化道-约2/3受累。

食道炎，溃疡，出血v前列腺炎，睾丸炎皮肤，肌肉和外周神经受累实验室检查v一般指标nESR多大于100mm/h，CRP（+）nHb低，WBC和PLT高nC3正常或偏低v特异性指标-ANCAn诊断，指导治疗，判断复发内容v我国ANCA相关小血管炎的特点v临床表现v诊断的进展n诊断标准n判断病情活动和复发v研究进展v治疗进展原发性系统性小血管炎v韦格纳肉芽肿病（WG）v变应性肉芽肿性血管炎（CSS）v显微镜下型多血管炎（MPA）v过敏性紫癜v原发性冷球蛋白血症性血管炎v皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennetteetal.ArthritisRheum1994;37:

187-192美国1990年WG分类诊断标准1鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物2胸片示结节，固定性浸润或空洞3尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型4活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性，即可诊断为WGcANCA/抗PR3抗体阳性？

1990年美国PAN及MPA诊断标准1体重下降4kg2网状青斑3睾丸痛或压痛4肌痛、无力、腿肌压痛5单或多神经病变6舒张压90mmHg7血尿素氮或肌酐升高8血清HBV标记阳性9动脉造影异常10活检示中、小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）变应性肉芽肿性血管炎（CSS）v哮喘史v血嗜酸性粒细胞增高10%v单神经炎，多发性单神经炎v游走性或一过性肺浸润v副鼻窦炎v病理n血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断如何诊断ANCA相关小血管炎？

v临床表现n非特异性症状：

发热、乏力、体重下降：

消耗性疾病n多脏器受累n符合诊断标准？

v病理学证据：

金标准vANCAnpANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：

99%综合分析，一元论？

综合分析，一元论？

如何判断病情活动？

v临床病理表现nBVAS积分v高滴度的ANCAv其它指标nESR，CRP（+）BVAS积分系统v分为9大类或系统（63）n全身非特异性表现（3）n皮肤（6）n粘膜（6）n耳鼻喉（6）n肺（6）n心血管（6）n胃肠道（9）n肾脏（12）n神经系统（9）v耳鼻喉n无0n鼻分泌物/鼻堵2n鼻窦炎2n鼻出血4n鼻痂4n外耳道溢液4n中耳炎4n新发听力下降/耳聋6n声嘶/喉炎2n声门下受累6BVAS达到达到25即为高危即为高危判断复发？

v缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？

n症状与首次发病一致：

70%n降钙素原vANCAn重新阳性或滴度4倍升高vESR和CRP？

Chenetal.JRheumatol2008;35:

448-450内内容容v我国ANCA相关小血管炎的特点v临床表现v诊断的进展v研究进展v治疗进展研究抗MPO抗体的模型？

vMPO免疫Mpo-/-小鼠n抗MPO抗体和脾细胞Rag2-/-小鼠nPauci-immuneCrGNn补体旁路途径参与发病机制v药物诱发的血管炎：

丙基硫氧嘧啶（PTU）n抗MPO抗体：

致病性？

XiaoH,etal.JClinInvest2002;19（7）:

955-963XiaoH,etal.AmJPathol2007;170

（1）:

52-64HuugenD,etal.KidneyInt2007;71:

646-54DolmanKM,etal.Lancet1993;342:

6512小血管炎肾损害v免疫病理和电镜nPauci-immunenIg和补体（-）为什么？

为什么？

ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理v原发性：

8/40（20%）：

Ig沉积+n有免疫沉积：

蛋白尿多vPTU诱发者：

7/10有Ig沉积v儿童：

6/9有Ig沉积YuF,etal.AmJKidneyDis2007;49（5）:

607-14YuF,etal.Nephrology2007;12

（1）:

74-80YuF,etal.PediaticNephrology2006;21（4）:

497-502临床和病理怀疑血管炎及时检测ANCA血管炎合并其他疾病？

抗抗MPO抗体引起的血管炎需要补体参与抗体引起的血管炎需要补体参与vMPO免疫免疫Mpo-/-小鼠小鼠v补体旁路途径参与发病机制补体旁路途径参与发病机制complementdepletionbycobravenomfactorcompletelypreventedanti-MPOIgGinducedNCGN.C5inhibitingantibodymarkedlyattenuatedanti-MPOIgGinducedNCGNC4-/-micedevelopedNCGNcomparabletothatobservedinwildtypemice,C5-/-andfB-/-werecompletelyprotectedfromdiseaseinductionXiaoH,etal.AmJPathol2007;170

（1）:

52-64HuugenD,etal.KidneyInt2007;71:

646-54ANCA相关小血管炎患者？

补体活化参与了补体活化参与了人人血管炎肾损害血管炎肾损害v肾组织补体沉积nC3c:

37/112（33.0%）n蛋白尿多n肾损害重ChenMetal.NephrolDialTransplant2009;24:

12471252.WithC3c（n=37）WithoutC3c（n=75）p蛋白尿蛋白尿1.8（0,10.0）0.93（0,13.4）0.01Scr491.2305.9354.8320.80.05ARF48.6%28.0%0.05正常小球正常小球25.526.043.732.20.01新月体形成新月体形成63.727.244.430.90.01人类人类pauci-immune是否有补体参与？

是否有补体参与？

v7例经典MPA：

无免疫沉积n抗MPO抗体阳性n常规肾活检无任何Ig和补体成分沉积v免疫组化nC3c、C3d和MACv免疫荧光-激光共聚焦nB因子、C3d、C4d和MACXingGQetal.JClinImmunol2008Dec10.EpubC3c和和C3d研究抗MPO抗体的模型？

vMPO免疫Mpo-/-小鼠n抗MPO抗体和脾细胞Rag2-/-小鼠nPauci-immuneCrGNn补体旁路途径参与发病机制v药物诱发的血管炎：

丙基硫氧嘧啶（PTU）n抗MPO抗体：

致病性？

XiaoH,etal.JClinInvest2002;19（7）:

955-963XiaoH,etal.AmJPathol2007;170

（1）:

52-64HuugenD,etal.KidneyInt2007;71:

646-54DolmanKM,etal.Lancet1993;342:

6512PTU-诱发的ANCA阳性血管炎vPTU可诱发ANCAn发生率达到22.6%n27.3%出现血管炎vPTU诱发的ANCAn多克隆B细胞活化n高滴度分组分组NoIIF-ANCA（%）未治疗组未治疗组341（2.9%）PTU6214（22.6%）MMI770PTU+MMI437（16.2%）Total21622（10.2%）鉴别原发和药物性GaoY,etal.Endocr