CFDA1031 降钙素原测定试剂盒注册技术审查指导原则征求意见稿1031Word文档格式.docx

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C反应蛋白>

中性粒细胞百分比，PCT的灵敏度和特异性优于白细胞计数、C反应蛋白、中性粒细胞百分比等指标，并与疾病严重程度相关。

因此，PCT是一种用于诊断和监控严重细菌感染及脓毒血症、败血症等疾病的理想指标，对于系统性细菌感染和脓毒血症、败血症等具有高度敏感性和特异性。

（二）产品说明书

说明书承载了产品预期用途、试验原理、试验方法、检测结果解释以及注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据。

因此，产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。

产品说明书的格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）、《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第6号）的要求。

产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明参考文献的相关信息。

以下内容仅对降钙素原测定试剂（盒）说明书的重点内容进行详细说明，说明书其他内容应根据《体外诊断试剂说明书编写指导原则》要求进行编写。

产品说明书内容原则上应全部用中文进行表述；

如含有国际通用或行业内普遍认可的英文缩写，可用括号在中文后标明；

对于确实无适当中文表述的词语，可使用相应英文或其缩写。

1.【产品名称】

（1）试剂（盒）名称由三部分组成：

被测物名称、用途、方法或原理。

例如：

降钙素原测定试剂（盒）（化学发光法）。

（2）英文名称应当正确、完整、直译，不允许只写缩写。

2.【检验原理】

本法适用于基于抗原-抗体反应原理的免疫学方法对降钙素原进行定量检测的体外诊断试剂。

详细说明检验原理、方法，必要时可采用图示方法描述。

3.【预期用途】

（1）说明试剂盒用于体外定量检测血清和/或血浆中的降钙素原浓度，适用的样本类型应结合实际的临床研究情况进行确认。

（2）应阐述与该注册产品预期用途相关的临床适应症及详细背景资料。

4.【样本要求】

重点明确以下内容：

（1）适用的样本类型，PCT存在降解的风险，应根据样本稳定性试验明确样本的保存方法。

（2）在样本收集过程中的特别注意事项。

（3）为保证样本各组分稳定所必需的抗凝剂或保护剂等。

（4）已知的干扰物。

（5）能够保证样本稳定的储存、处理和运输方法。

5.【检验方法】详细说明实验操作的各个步骤，包括：

（1）试验条件：

试验环境的温度、湿度等注意事项，检验试剂及样本复温、试剂孵育温度及试剂空白等要求。

（2）试剂使用方法（手工/半自动/全自动）、注意事项。

（3）详述待测样品的预处理方法、步骤及注意事项。

（4）明确样本满足临床检测需要的加样量及观察时间。

（5）校准程序：

校准品的准备和使用，校准曲线的绘制方法。

（6）质量控制程序：

质控品的使用、质量控制方法。

（7）应详述实验结果的计算方法。

6.【参考区间或阳性判断值】

（1）常用样本类型的参考区间，并简要说明参考区间确定的方法。

（2）如确定阳性判断值，应明确不同区间阳性判断值的临床诊断意义，简要说明确定的方法，如引用参考文献进行验证，应标注文献出处，并简要说明验证的结果。

（3）简单介绍设定该参考区间所选健康人群的区域特征，建议注明以下字样“由于地理、人种、性别及年龄等差异，建议各实验室建立自己的参考值区间”。

7.【检验结果的解释】

对所有可能出现的结果进行合理的解释：

（1）本试剂的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。

（2）分析异常值出现的可能因素，明确说明对何种情况下需要进行重复检测，以及在重复检测时对待测样本可能采取的优化条件等进行详述。

（3）除感染外，以下情况也会出现PCT水平的升高：

a）长时间或者重度心脏休克

b）长期的器官重度不规则灌注

c）小细胞肺癌或者甲状腺髓质C细胞肿瘤

d）大面积外伤早期、外科手术和严重烧伤

e）炎症细胞因子刺激和释放治疗

f）新生儿（出生后48小时内）

（4）如检验结果为阳性，不得出现“指导临床用药”的描述。

8.【检验方法局限性】

说明检测结果仅供临床参考，不能单独作为确诊或排除病例的依据及可能对试验结果产生影响的因素，在何种情况下需要进行确认试验。

（1）样本类型对检测结果的影响。

（2）提示嗜异性抗体或类风湿因子等干扰因子对检测结果的影响。

（3）需要补充试验的情况。

（三）产品技术要求

产品技术要求应符合《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局局令第5号）和《国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的相关规定。

1.产品适用的相关标准

GB/T191-2008

《包装储运图示标志》

GB/T21415-2008

《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》

YY/T0316-2016

《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》

YY/T0466.1-2016

《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：

通用要求》

《降钙素原测定试剂（盒）》（报批稿）

2.主要性能指标

作为定量检测试剂，应主要包括以下性能指标：

外观、装量、检出限、准确性、线性、重复性、批间差、稳定性等。

如有相应的国家/行业标准发布或更新，则产品技术要求不得低于其相关要求。

2.1外观

应根据产品的包装特点规定适当的外观要求。

一般应有试剂（盒）各组份组成、性状；

内、外包装、标签清晰等的要求。

2.1.1试剂（盒）应组分齐全，内外包装均应完整，标签清晰；

2.1.2液体试剂无渗漏，净含量不少于标示值；

冻干组分呈疏松体（如适用），复溶后液体均匀（无肉眼可见颗粒、无沉淀）。

2.2溯源性

应根据GB/T21415及有关规定提供所用降钙素原校准品的来源、赋值过程以及测量不确定度等内容。

2.3检出限

生产企业应提供试剂（盒）的检出限，降钙素原测定试剂（盒）检出限不高于0.2ng/mL。

2.4准确度

准确度至少应符合2.4.1或2.4.2要求：

2.4.1相对偏差：

可用于评价常规方法的有证参考物质或其他公认的参考物质作为样本进行检测，其测量结果的相对偏差应不超过±

15%。

2.4.2回收试验：

将已知浓度的降钙素原加入到血液基质或其他体液成分中，其回收率应在[85%-115%]。

2.4.3方法学比对（如有）：

用待测试剂（盒）与申请人选定分析系统（参考方法或国内/国际普遍认为质量较好的已上市同类试剂）分别检测不少于40个在检测范围内的人源样品，回归分析验证两种试剂结果的相关性，计算相关系数r应大于等于0.975，医学决定水平处相对偏倚应不大于申请人规定值。

2.5线性

生产企业应规定降钙素原测定试剂（盒）的线性范围,并符合以下要求：

a）试剂（盒）线性区间不窄于[0.3,50]ng/mL；

b）线性相关系数|r|应不小于0.990。

2.6重复性：

选择浓度为（0.5±

0.1）ng/mL和（10±

1）ng/mL的样品，所得结果的变异系数（CV）应不大于10%。

2.7批间差：

用不少于3个批号的试剂（盒）分别测试（0.5±

1）ng/mL的样品，所得结果的批间变异系数（CV）应不大于15%。

2.8稳定性

产品效期稳定性可选用2.8.1或2.8.2其中一种方法进行验证

2.8.1效期稳定性：

取失效期的试剂（盒）检测其检出限、准确度、线性范围和重复性应符合相应指标的要求。

2.8.2热稳定性：

取有效期内的试剂（盒）在37℃放置一定时间，检测其检出限、准确度、线性范围和重复性应符合相应指标的要求。

2.8.3复溶稳定性（干粉或冻干试剂适用）：

干粉试剂开瓶后（复溶后）在规定的贮存条件下保存至预期时间内，产品的性能应至少符合线性范围、检出限、准确度和重复性的要求。

3.检验方法

3.1外观

目测检查，或用通用量具测量，应符合2.1的要求。

3.2溯源性

生产企业提供的溯源性资料应符合2.2的要求。

3.3检出限

生产企业应提供试剂（盒）的空白限、检出限等相关信息。

根据生产企业提供信息，对5份浓度近似检出限的低值样本进行检测，每份样本检测5次，对检测结果按照大小进行排序，符合如下条件，即可认为生产企业提供的空白限和检出限的设置基本合理，结果符合2.3的要求。

a）低于生产企业提供的空白限数值的检测结果的数量应小于或等于3个；

3.4准确度

3.4.1相对偏差

根据生产企业提供的试剂（盒）线性区间，将可用于评价常规方法的有证参考物质作为样本，合理设置2~3个浓度，按照待测试剂（盒）说明书的步骤进行检测，每个样品重复测定3次，测试结果记为（Mi），分别计算相对偏差（Bi），3次结果（Bi）均应不大于15%。

如果3次结果中有2次结果符合，1次结果不符合要求，则应重新连续测试20次，并分别计算相对偏差，如果大于等于19次测试的结果符合要求，即判为合格。

Bi=（Mi-T）/T×

100%

式中：

Bi—相对偏差；

Mi—测量浓度；

T—有证参考物质标示值。

3.4.2回收试验

在低浓度的血清（或其他体液成分）中加入一定体积具有溯源性的企业校准品配制的标准溶液（标准溶液体积与人源样本体积比应不会产生基质的变化，加入标准溶液后样本总浓度必须在试剂盒检测线性区间内），每个浓度重复检测3次，其回收率应符合2.4.2的要求。

R：

回收率；

V：

加入标准溶液的体积；

V0：

人源样本的体积；

C：

人源样本加入标准溶液后的检测浓度；

C0：

人源样本的检测浓度；

Cs：

标准溶液的浓度。

3.4.3方法学比对

参照EP9-A3的方法，用待测试剂（盒）与申请人选定分析系统（参考方法或国内/国际普遍认为质量较好的已上市同类试剂）分别检测不少于40个在检测范围内的人源样品，用线性回归的方法分析验证两种试剂结果的相关性，计算相关系数r和医学决定水平处偏差，应符合2.4.3的要求。

3.5线性

用达到线性区间下限的低浓度样本稀释达到线性区间上限的高浓度样本，混合成至少5个稀释浓度（xi）。

用试剂（盒）分别测试以上样本，每个稀释浓度至少重复测定2次，分别求出每个稀释浓度检测结果的均值（yi）。

以稀释浓度（xi）为自变量，以检测结果均值（yi）为因变量求出线性回归方程。

计算线性回归的相关系数（r），应符合2.5的要求。

3.6重复性

在重复性条件下，测试浓度在（0.5±

1）ng/mL的样品，重复测试10次，计算10次测定结果的平均值（

）和标准差（s）。

所得结果应符合2.6的要求。

3.7批间差

用3个不同批号的试剂（盒）分别测试（0.5±

1）ng/mL的样品，每个批号测试10次，计算30次测定结果的平均值（

所得结果应符合2.7的要求。

3.8稳定性

3.8.1效期稳定性：

取到效期后一定时间内的样品按照3.3、3.4、3.5、3.6方法进行检测，应符合2.8.1的要求；

3.8.2热稳定性：

取有效期内试剂（盒）根据生产企业声称的热稳定条件按照3.3、3.4、3.5、3.6方法进行检测，应符合2.8.2的要求；

3.8.3复溶稳定性（干粉或冻干试剂适用）：

干粉试剂开瓶后（复溶后）在规定的贮存条件下保存至预期时间内，产品的性能应至少符合2.3、2.4、2.5和2.6的要求。

4.校准品和质控品（如适用）

4.1溯源及赋值说明：

若试剂（盒）配套校准品和质控品，应参照GB/T21415—2008《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》的要求溯源至国家（或国际）标准物质、参考程序等，并提供校准品溯源性说明及质控品赋值说明。

若有国家标准物质发布，应使用国家标准物质进行验证。

4.2性能要求：

外观、装量、准确度、均一性，冻干品还包括：

复溶稳定性。

（四）产品注册检验报告

根据《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式》的要求，应提供具有相应医疗器械检验资质和承检范围的医疗器械检验机构出具的产品注册检验报告和产品技术要求预评价意见。

如有相应的国家法规发布或更新，按其要求执行。

（五）主要原材料研究资料（如需提供）

1.主要原材料（例如抗原、抗体及其他主要原料）的生物学来源、选择筛选、制备、鉴定（如有，提供配对抗体所识别表位或区段的鉴定，一般可将PCT分为N端、CT和KATA三个分片段;

若配对抗体识别的是同一区段请进一步提供PCT降解产物的干扰研究资料）、质量标准及试验验证等详细研究资料；

质控品、校准品的原料选择、制备、定值过程及试验资料；

校准品的溯源性文件，包括具体溯源链、试验方法、数据及统计分析等详细资料。

（六）主要生产工艺及反应体系的研究资料（如需提供）

1.主要生产工艺介绍，可以流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定依据，如各组分制备的工艺、试剂的配方及工艺关键参数的确定等。

企业应采用经过验证，能够保证产品质量的生产工艺。

2.反应体系主要包括：

样本采集及处理、样本要求，确定反应校准品、样本和试剂的用量、缓冲液、浓度、时间、温度、波长等条件的确认资料及试验数据，校准方法、质控方法等。

体系中样本及试剂的加样方式及添加量确定：

应考虑样本加样方式、加样量以及试剂添加顺序、添加量对产品检测结果的影响，通过实验确定最佳的样本及试剂的添加方式和添加量。

如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测，还应对可用于样本稀释的基质或处理方法进行研究，通过试验确定样本稀释基质或处理方法。

确定反应所需其他试剂用量（标准品、标记物、底物等）的研究资料。

固相载体、信号放大系统、酶作用底物等的介绍及研究资料。

3.不同适用机型的反应条件如果有差异应分别阐述。

（七）分析性能评估资料

申请人应当提交对试剂（盒）进行的所有性能验证的研究资料，对于每项分析性能的评价都应包括具体的研究项目、试验设计、研究方法、可接受标准、试验数据、统计方法（如有）、研究结论等详细资料。

性能评估时应将试剂和所选用的校准品、质控品作为一个整体进行评价，评估整个系统的性能是否符合要求。

有关分析性能验证的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括试验地点、适用仪器、试剂规格和批号、所选用的校准品和质控品、临床样本来源等。

对于本试剂（盒），建议着重对以下分析性能进行研究：

1.检出限

检出限是指检测方法可检测出的最低被测量浓度，也称检测低限或最小检出浓度，有时也称为分析灵敏度。

生产企业可参照EP17-A2要求确定检出限和空白限相关信息。

根据生产企业提供信息，对5份浓度近似检出限的低值样本进行检测，每份样本检测5次，对检测结果按照大小进行排序，符合如下条件，即可认为生产企业提供的空白限和检出限的设置基本合理，结果符合要求。

检出限注意事项：

空白样本应不含被测物，但其基质应与待测定常规样本相同。

如空白样本难以得到，可采用5%牛血清或人血清白蛋白溶液，或根据测定项目选用相应基质的样本，但应注意将基质效应减至最小。

2.准确度（相对偏差）

对测量准确度的评价依次包括：

与国家标准品（和/或国际标准品）的相对偏差、回收试验、方法学比对等方法，申请人可根据实际情况选择以下方法的一项或几项进行研究。

（1）与国家（国际）标准品的相对偏差

如果研究项目有相应国家（国际）标准品，则使用国家（国际）标准品进行验证，重点观察对相应标准品检测结果的偏差情况。

（2）回收试验

用于评估定量检测方法准确测定加入已知浓度的标准溶液（具有溯源性的企业校准品配制的标准溶液）的能力，结果用回收率表示。

通常对样本进行3～5次回收试验，取平均值即平均回收率。

回收试验注意事项：

①标准溶液体积与人源样本体积比应不会产生基质的变化；

并且保证在加样过程中的取样准确度；

②在保证总浓度在方法分析测量范围内，尽量使加入标准液后样本中的被测物浓度接近医学决定水平；

③为保证得到不同浓度的回收样本，标准物的浓度应该足够高；

④为减少基质效应，尽量采用与临床待测样本接近的基质，如血清（或其他体液成分）。

（3）方法学比对

采用参考方法或国内/国际普遍认为质量较好的已上市同类试剂作为比对方法，与拟申报试剂同时检测一批临床样品（至少40例样本），从测定结果间的差异了解拟申报试剂与参比方法间的偏倚。

如偏倚（医学决定水平处）在企业规定的允许误差范围内，说明两检测系统对病人标本测定结果基本相符，对同一份临床样本的医学解释，拟申报试剂与对比方法相比不会产生显著差异结果。

在实施方法学比对前，应分别对拟申报试剂和比对试剂进行初步评估，只有在确认两者都分别符合各自相关的质量标准后方可进行方法学比对。

方法学比对时应注意质量控制、样本类型、浓度分布范围并对结果进行合理的统计学分析。

方法学比对注意事项：

①样本贮存时间及条件由被测组分的稳定性而定，尽可能避免使用贮存的样品；

②样品应来自于患者，并且此患者的疾病对于被测组成的影响应明确，尽量不使用含有干扰此方法的组分或条件；

③分析浓度尽可能在报告的浓度范围内均匀分布；

④商品质控物或者校准物可能存在基质效应，应避免使用。

3.线性范围

建立试剂线性范围所用的样本基质应与临床实验样本相似，但不可采用含有对测定方法具有明确干扰作用物质的样本。

理想的样本为分析物浓度接近预期测定上限的混合人血清（或其他人源样本），且应充分考虑多倍稀释对样本基质的影响。

建立一种定量测定方法的线性范围时，需在预期测定范围内选择7~11个浓度水平。

例如，将预期测定范围加宽至130%，在此范围内选择更多的浓度水平，然后依据实验结果逐渐减少数据点直至表现出线性关系，可发现最宽的线性范围。

验证线性范围时可选择5～7个浓度水平。

所选用的浓度水平应可覆盖整个预期测定范围并包括与临床有关的重要评价浓度，如最小测定浓度或线性范围的最低限、不同的医学决定水平、最大测定浓度或线性范围的高限等。

4.精密度

测量精密度的评估应包括2个浓度水平的样本进行，两个浓度都应在试剂（盒）的测量范围内，建议采用人源样本或与人源样本基质接近的样本进行试验。

当2个浓度的精密度有显著差异时，建议增加为三个浓度。

所选样本浓度应至少有一个浓度在医学决定水平左右。

一般包括重复性、批间差的评价。

（1）重复性：

（2）批间差：

用3个批号的试剂（盒）分别测试（0.5±

1）ng/mL的样品分别重复测定10次，计算30次测定结果的变异系数（CV）应不大于15%。

5.分析特异性

（1）交叉反应：

易产生交叉反应的其他抗原、抗体等的验证情况，应考虑验证与人钙抑肽（Humankatacalcin）、人降钙素（Humancalcitonin）、人α-CGRP（Humanα-CGRP）和人β-CGRP（Humanβ-CGRP）的交叉反应情况。

（2）干扰物质：

样本中常见干扰物质对检测结果的影响，如甘油三酯、胆红素、血红蛋白、类风湿因子、嗜异性抗体等干扰因子的研究。

干扰物浓度的分布应覆盖人体生理及病理状态下可能出现的物质浓度。

方法为对模拟添加干扰物的样本分别进行验证，样本量选择应体现一定的统计学意义，说明样本的制备方法及干扰试验的评价标准，确定可接受的干扰物质极限浓度，结果应量化表示，待评价降钙素原样本浓度应至少包含临近医学决定水平。

药物干扰的研究可根据需要由申请人选择是否进行或选择何种药物及其浓度进行