高剂量与低剂量Omega3脂肪酸对重症IgA肾病的治疗Word格式.docx
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我们以前报道在多中心、安慰剂对照、随机、2年的临床试验中Omega-3多不饱和脂肪酸能显著减少原发性IgA肾病患者的肾脏疾病进展
（1）。
在后续延伸超过2年的试验观察性研究中，观察结果同2年的临床试验结果一致：
长期使用Omega-3脂肪酸治疗能够延缓肾功能恶化
（2）。
经延伸至6.4年的随机观察直至末次随访，脂肪酸治疗能够使试验观察的主要结束点---血清肌酐增加50％或更多以及患终末期肾脏疾病（ESRD）患者数量都得到降低。
尽管有这些令人鼓舞的结果，但是在患者确诊后超过20年期间，大型研究中发现多达30%至50％IgA肾病患者发展为终末期肾病（3-5）。
疾病进展性与临床公认的疾病严重程度指标成正相关，如患者患有高血压、肾功能异常、诊断性蛋白尿，以及肾活检标本检测时患者肾小球病变积分高（5）。
1995年，在一项新研究中，我们提出了假设即高剂量Omega-3脂肪酸会比低剂量Omega-3脂肪酸能更有效的维持那些患IgA肾病并具有发展为进行性肾病高风险患者的肾功能。
我们设计了一个前瞻性、Omega-3脂肪酸的随机试验，采用了高度纯化的乙基酯浓缩物Omega-3脂肪酸来比较2种剂量效果的研究。
我们在这里报告其对重症IgA肾病患者肾功能的影响。
材料和方法
试验设计
本试验是随机、开放标签、采用平行组比较高剂量和低剂量Omega-3脂肪酸治疗2年。
由于这是一个开放标签的试验，无论是采用低剂量或高剂量治疗，患者完成最低2年的治疗后（没有治疗失败）均继续采用同样的方案治疗，直到试验结束（2000年1月）。
我们为低剂量组选择的Omega-3脂肪酸量近似在临床试验
（1）和延长观察性研究
（2）时给予患者C20：
5Omega-3（EPA）和C22：
6Omega-3（DHA）的剂量。
在这些早期试验中，患者分别给予1.68至1.87克/天的EPA和0.97至1.36克/天的DHA。
在本次试验中，低剂量组患者被给予1.88克/天的EPA和1.47克/天的DHA；
高剂量组患者被给予这样2倍的剂量。
我们不认为设置安慰剂对照组是合理的，因为相比与我们之前报道的临床试验安慰剂组的33％，原发性肾病终点只有6％发生在Omega-3脂肪酸治疗的患者
（1）。
试验在14个梅奥肾脏病协作组（见附录）中心展开。
本试验方案经每个机构的审查委员会同意，所有患者均签署书面知情同意书。
患者的选择和治疗
患者年龄在18岁及以上，基线血清肌酐1.5〜4.9毫克/分升，如果肾活检证实患IgA肾病，则可纳入试验。
IgA肾病的诊断是调查员（J.P.G）在肾活检基础上的组织病理评估，并通过免疫荧光证实主要的或共显性肾小球系膜IgA沉积（5,6）。
肾损伤的组织病理学评估由半定量评分系统评定，如前面所述（5）。
在以前148例IgA肾病的研究中，总肾小球得分是预测不良结局的独立因素，它可从系膜细胞增生程度、矩阵增加、毛细血管襻狭窄或中断、肾小球硬化、细胞性新月体、以及纤维性粘连程度中评估得到（5）。
因此，在本次试验中，在肾活检时进行了总肾小球得分的评估。
在试验开始时，由
（1）升高的血清肌酸酐浓度的两个范围（1.5〜2.9毫克/分升和3.0〜4.9毫克/分升），
（2）既往给予Omega-3脂肪酸治疗，和（3）既往接受糖皮质激素治疗来随机确定患者的病情程度。
其中一名患者经中心实验室检测基线血清肌酐1.4毫克/分升被随机分配到低剂量Omacor组（PronovaBiocare，奥斯陆，挪威）。
经她当地的实验室测定，该患者1个月前的血清肌酐为1.5毫克/分升。
我们选择此患者进入所有的分析（在1.5到2.9血清肌酐组）。
在本实验中所使用的药物Omacor软明胶胶囊，含1克长链多不饱和浓缩Omega-3脂肪酸乙酯，并包括4毫克α-生育酚作为抗氧化剂。
该浓缩液是由高品质的鱼油生产并含有47％EPA，37％的DHA和5-10％的其它Omega-3脂肪酸。
在制造过程中，杂质、胆固醇、维生素A和D和潜在的有毒化合物，如重金属、二恶英和农药被去除并低于检测标准（7）。
患者被随机分配接受高剂量组：
给予Omacor8克/天，1克/粒，共8粒，含3.76克EPA和2.94克DHA的软胶囊，总计为6.7克Omega-3脂肪酸；
或低剂量组：
给予Omacor4克/天，1克/粒，共4粒软胶囊，含EPA1.88克和DHA1.47克，总计为3.35克Omega-3脂肪酸。
每天八粒或四粒与一餐内同时服用。
高血压患者用血管紧张素转换酶抑制剂依那普利治疗（默沙东制药，宾夕法尼亚西点）。
当没有达到目标血压140/85毫米汞柱时，其他降压药物由医生酌情添加。
受试者被告知温和饮食并限制钠盐在90毫摩尔/天。
病人监护
在试验开始时对所有患者进行了完整的病历采集和生理检查。
最初的临床和化验结果被送到协调中心。
对患者的后续检查和血清肌酐测定;
总胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇;
甘油三酯;
以及24小时尿总蛋白监测；
定于1.5、6、12、18、和治疗24个月后进行。
患者如在治疗24个月后仍具有肾功衰退风险则按照为他们原来分配的方案继续治疗，定期随访，并执行间隔6个月的上述实验室检查，直到试验结束（2000年1月）。
同时，晨尿、血红蛋白、红细胞压积、外周血白细胞、血小板、血清钾在每次随访时均由当地中心进行收集和分析。
所有的临床和实验室检查结果被记录在病例报告表，转发给协调中心，并进行数据的输入处理。
为了减少误差，我们在梅奥医学实验室（明尼苏达州罗切斯特）使用标准方法分析每个样品血清肌酸酐、脂类和24小时尿蛋白总量。
患者的依从性是根据测量血浆磷脂脂肪酸---EPA、DHA、和C20：
4ω6（AA）在第6周和第6个月与基线在组内和两Omacor补充群体之间的比较来确定。
一项特别敏感的依从性评定指标---EPA/AA比值，也予以计算。
该脂肪酸的组合物包括血浆磷脂的ω-6和ω-3脂肪酸用毛细管气相色谱法（8,9）进行测定。
试验终点
在整个试验期间（最少2年），试验的主要终点是估计每年每位患者的血清肌酐斜率，其为一项肾功能变化的决定因素。
次要终点是时间终末期肾病（定义为慢性，反复透析或接受肾脏移植）和治疗失败（定义为以下任何情况第一次出现：
（1）终末期肾病的发展，
（2）严重的副作用，导致无力继续药物研究和任何原因所致的死亡，及（3）拒绝继续参与（失去依从性）。
）对于没有依从治疗的患者，我们遵从意向性治疗原则试图获得后续的肾功能衰竭的信息和生存状态。
出于安全性考虑，监测的其他变量包含血压和24小时尿蛋白总量的变化、血清脂质变化、外周血细胞计数和血清钾含量。
统计分析
两个剂量组之间基线的单因素比较均采用秩和（连续资料）或卡方检验（定类计量）完成。
连续数据使用均数和标准差进行总结。
那些特别不具有正太分布或有严重异常值的数据（尿蛋白质，甘油三酯，血清肌酐斜率）采用中位数和估计的四分位距（第25，第75百分位数）来总结。
对于发展成为终末期肾病患者，仅有在开始透析或接受肾脏移植前的化验值进入分析。
该试验的主要终点是血清肌酐变化的速率。
采用两种方式估算血清肌酐随时间的变化。
首先，简单线性回归分析（Y=血肌酐，x=以年计算Omacor使用的时间）被用来为每位患者估算年血清肌酐变化（斜率）和血清肌酐倒数。
尽管随时间变化血清肌酐倒数值比直接的血清肌酐值更成线性，但是两种方式同时使用在本文中用来作为直接变化的解释，可使读者更为熟悉。
剂量组间血清肌酐斜率差异比较用秩和检验。
分析遵从患者意向性治疗的原则，尽一切努力将所有随机患者的数据进入分析。
然而，在随机分配高剂量Omacor组有一例患者在开始治疗之前退出试验。
因其只有一个单一的基线血清肌酐读数是可用的所以被排除分析。
其次，广义估计方程被用来评估低剂量和高剂量Omacor治疗的患者血清肌酐读数随时间变化的平均值（10）。
与第一种方法相比，该方法消除了先估算病人斜率的需要，不仅考虑到数据的重复性，同时也考虑到每名患者读数的可变性。
此外，所有患者数据进入了分析。
因变量是血清肌酐（也是倒数血清肌酐）。
预测变量是Omacor剂量组、治疗起始后的时间、剂量与时间的关系。
由于患者自身读数倾向于相关，患者被用作群集因子。
自回归（假定患者体内读数之间的相关性随时间而减少）和一个可更换的读数（假定患者体内读数之间的相关性不会随时间而改变）均被使用。
次要终点包括患者于治疗开始后发展为终末期肾病、终末期肾病的出现或不良事件或违规（拒绝继续治疗）而导致的停药。
没有这些事件出现的患者累积百分比采用Kaplan-Meier法估计。
给药组间比较使用对数秩检验进行。
所有随机试验的患者被纳入这些比较。
一例患者于治疗开始之前退出，被评定为终末期肾病0随访终点，计为终末期肾病0随访的事件或停药终点。
同一剂量组内1年和2年的血压、尿蛋白、血脂、外周血计数和血清钾含量的变化使用秩和检验。
所有的统计显著性设定在双侧α=0.05。
结果
1995年10月到1998年1月间，103例IgA肾病患者经筛选进入试验。
73例符合进入试验的临床标准，并愿意进入试验。
除了其中一个中心招募了33例患者，其余13个中心都有各自7个或更少的患者，排除了研究中心对分析的干扰。
在随机前阶层，32例被分配到低剂量Omacor组，31例被分配到高剂量Omacor组，这些患者血清肌酐基线均在1.5〜2.9毫克/分升，而另外各有5例被分配到这两个剂量组的患者具有基线血清肌酐3.0〜4.9毫克/分升。
低剂量组21例和高剂量组22例患者有既往接受Omega-3脂肪酸治疗史，并且分别有4例和5例既往接受皮质类固醇治疗。
37例分配于接受低剂量Omacor，另外36例被分配接受高剂量Omacor。
两个治疗组患者的临床和实验室特征相似（表1），并具有相似的病史，包括上呼吸道感染、发作性肉眼血尿、发热、流感样疾病。
患者肾小球病理组织学得分无明显差异（表1），这表明两组组织病理损伤的程度相似。
在73例患者随访中，无人死亡，18例发展为终末期肾病。
其余的55名患者，42名患者留下接受治疗直到1999年7月1日以后（最早完成最后一次随访的日期），而13名患者离开，因为拒绝继续参与研究（8例）、搬家后远离研究中心（2例）、缺乏随访（1例）、或维持不良事件（2例）。
两位患者因为不良事件退出试验，其中一名患者为服用Omacor8克/天18个月后有胃肠道不耐受（消化不良）。
药物停止后症状及时缓解。
第二名患者有Barrett食管的历史，实验开始后因为反流性食管炎的发作停服药物约6周（4克/天）。
结果：
每年患者的血清肌酐斜率
基于患者试验期间血清肌酐曲线（图1），我们估算了血清肌酐的年变化率（斜率）。
这些斜率总结在表2和图2中。
尽管这两个群体表现出的斜率相比于0时有显著的不同（4克，p=0.008；
8克，P=0.001[符号秩检验）]，但两个Omacor剂量组间比较无显著差异（P=0.51秩和检验）。
基于血清肌酐倒数派生的斜率进行附加分析显示Omacor剂量组间也没有表现出显著的差异（p=0.58）。
进一步使用基于广义估计方程分析（见材料与方法部分）也没有发现Omacor剂量对随访血清肌酐值（P值均大于0.20）有显著影响的证据。
例如，倒数血清肌酐平均斜率在低剂量组估算为每年-0.03分升/毫克，相比高剂量组每年为-0.02分升/毫克（P=0.58）。
血清肌酐年平均变化在以往有Omega-3脂肪酸治疗（每年0.107mg/dl）与先前没有Omega-3脂肪酸治疗的患者（每年的0.064mg/dl，P=0.36[秩和检验]）]之间没有差别；
血清肌酐倒数斜率在先前有Omega-3脂肪酸治疗（每年-0.026dl/mg）与没有Omega-3脂肪酸治疗（每年-0.020dl/mg）的患者（P=0.71[秩和检验]）之间也没有差别。
很明显，在进入试验时血清肌酸酐基线在1.5〜2.9mg/dl的患者（63例），无论接受低剂量或高剂量Omacor，多数具有稳定的肾功能（图1）。
相比于那些具有初始血清肌酐3.0至4.9mg/dl的患者，最初的血肌酐为1.5〜2.9毫克/分升水平的患者有显著低的肾功能恶化（平均肌酐斜率=0.08与每年1.3mg/dl[P=0.019];
平均肌酐倒数斜率=-0.02与-0.07[P=0.062]）和更少的终末期肾病（3年13相比于85％，P<
0.001[log-rank检验]）。
大血肌酐斜率（每年大于0.5mg/dl）分别在基线血清肌酐为1.5〜2.9毫克/分升的患者62例中有14例（23％），基线血清肌酐3.0〜4.9毫克/分升的患者10例中有7例（70％）和后来发展为终末期肾病的患者18例中有17例。
虽然我们认识到血清肌酐倾斜每年0.5毫克/分升是肾小球滤过率变化非线性的表达，但如此大的斜率具有有临床意义并与终末期肾病发展相关。
肾功能衰竭事件
生存并且没有患上终末期肾病患者的数量在两个治疗组是相似的（表2，图3），存活而不遭受任何后继事件例如终末期肾病、不良事件导致停药治疗、或拒绝继续治疗在低剂量和高剂量Omacor治疗组间也是类似的（表2）。
血压、尿蛋白、血脂、外周血细胞计数、血钾改变
目前剂量组内血压、尿蛋白、血脂、外周血细胞计数和血钾随时间变化还没有显著差异，所不同的是血压和血清甘油三酯在低剂量Omacor治疗12月时降低于基线和高密度脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇在高剂量Omacor治疗12月时明显降低基线（表3）。
虽然低剂量组有尿蛋白排泄量随着时间的推移下降，但高剂量Omacor治疗后无变化，蛋白尿每年平均斜率组间比较并不具有显著差异（P=0.17[秩和检验）]。
治疗依从性
作为病人依从性的指标，56例在试验开始时没有服用Omega-3脂肪酸的患者，与预处理相比，所有血浆磷脂脂肪酸都有显著变化（表4）。
治疗后第6周和6个月有血EPA和DHA显著增加和AA的水平显著降低（所有值P<
0.01[配对t检验]）。
除开AA与基线相比，高剂量治疗组血清脂肪酸在一般情况下高于低剂量组（表4）。
治疗后6周（P=0.007，双尾P值从高剂量组的秩和检验）和6个月（P=0.002）EPA/AA比值也是高剂量组较高（表4），尽管EPA/AA比值在两个治疗组都有显著增加。
不良事件
共有9例（5例4克/天，4例8克/天）不良事件，包括上述因不良事件提前退出试验的那两例。
其余的七名患者，一名患者在参与试验之前、期间和参与之后（4克/天）有不明原因消化道出血。
该患者2年后因消化道出血发作于开始维持性终末期肾病血液透析前1个月，中断了Omacor治疗。
另一名患者（4克/天）进入试验48个月后出现直肠痔疮出血而停止治疗。
该患者当时患晚期肾衰。
治疗过程中其它单一副反应发生包括憩室炎1例（4克/天）、肺炎和可能的胰腺炎1例（8克/天）、一例患者出现无症状性房颤（8克/天）和高钾血症（4克/天）后停止血管紧张素转换酶抑制剂疗法而解决，和1例缺血性脑血管疾病发展为轻偏瘫（8克/天）。
这些事件没有被认为与试验药物直接相关。
讨论
在这个多中心、随机、2年的，比较两个剂量试验中，低剂量和高剂量的Omega-3脂肪酸，每日以高度纯化的乙酸乙酯浓缩EPA和DHA（Omacor）的治疗，在减缓高风险肾病患者肾功能流失的进展速度上相似，所有患者在试验开始时都有肾功能受损。
肾功能的变化（血清肌酐）分别为每年的低剂量组中只有0.08毫克/升和在高剂量组中每年0.10毫克/分升。
无论低剂量和高剂量组，在试验过程中拥有最稳定的肾脏，是那些曾少受损、基线肾功能血清肌酐介于1.5至2.9毫克/分升的患者。
参加试验的73例中的63例（86％）是这一类。
与那些在进入时有更高血清肌酐的患者相比，更低的基线血清肌酐值患者有显著低的血肌酐斜率和较少的终末期肾病。
此外，大血肌酐斜率---每年大于0.5毫克/分升，是被广泛认可的临床肾功能变化指标。
在低基线血清肌酐水平组观察到62例中的14例（23％）相比与高基线血清肌酐患者10例中的7例（70％）和后来发展终末期肾病患者18例中的17例。
这不是一个令人惊奇的发现，因为大多数晚期IgA肾病患者尽管经过不同的治疗尝试后仍发展为进行性肾功能衰竭（11,12）。
无论低剂量或高剂量Omacor治疗，无终末期肾病而生存的患者数是类似的。
终末期肾病后3年无事件生存率为75％，考虑到患者为高风险人群，如此表现的结果是有利的。
为了在这一点上扩大，我们以本试验的初级端点（血清肌酐年变化率判定的肾功能改变）和无终末期肾病存活患者的数量与我们先前报道的临床试验安慰剂对照组相比
（1）。
发展为终末期肾病的时间在两个试验组均定义为从治疗开始到慢性反复透析开始，或接受肾移植手术的时间，以先发生者为准。
为使两个群体之间有可比性，我们以当前基线血清肌酐浓度在1.4〜2.9毫克/分升范围的63例患者的试验结果与22例安慰剂治疗组患者的结果相比较（表5）。
与我们以前采用安慰剂治疗的报道相比
（1），经Omacor治疗后患者具有更低的血肌酐斜率，而无终末期肾病的患者数量也更高。
虽然这不是同时随机处理患者之间的比较，但它确实能检查对相似肾功能不全患者治疗的效果（血清肌酐中位数为1.8mg/dl的两组）。
本试验中患者具有进行性肾疾病的高风险，不仅是由研究的设计是征集上述肾功能预处理失败者，而且是由所观测到92％患者有高血压和24小时尿蛋白排泄量在试验开始时超过1.5克所造成。
这些临床变量是IgA肾病预后不良的重要预测因子（5,13-17）。
此外，总肾小球病理评分，其作为肾损伤和肾功能衰竭独立的预测指标（5），在50％患者的肾活检组织检查标本中有增加。
在以前148IgA肾病患者的研究中我们发现，总肾小球病理组织学分数大于5与不良预后相关（5）。
依据预期补充Omacor后患者的血浆磷脂EPA和DHA的增强和AA的抑制来判断患者依从性优异（1,18）。
EPA和DHA水平在高剂量治疗组高于低剂量组。
然而，如结果所示，高剂量的Omega-3脂肪酸治疗对维护肾功能没有有益的影响。
Omacor的耐受性良好，因为只有两例患者因为治疗的胃肠道不耐受停药。
对血清脂质、红细胞压积、外周血白细胞或血小板无不利影响。
因为高剂量Omega-3脂肪酸治疗没有提供额外的益处，我们认为建议高风险IgA肾病患者以低剂量的Omega-3脂肪酸治疗是适当的，包括那些具有相对晚期肾疾病患者，例如，那些血清肌酐是在1.5至2.9毫克/分升的患者。
我们先前试验所确定的这个较低剂量Omega-3脂肪酸，由1.4克的DHA和1.9克EPA组成，有效地提高了血EPA、DHA和血浆总Omega-3多不饱和磷脂脂肪酸（18），在目前试验结果的支持下，使用建议可信赖。
为方便起见，乙酯Omega-3脂肪酸浓缩物Omacor，它提供了一个集中的EPA和DHA的制剂并且被用在这项试验中，低剂量组患者每天只消耗四个软胶囊。
与此相比，常规非处方药物产品通常是Omega-330％的浓缩物脂肪酸，如每日采取1.9克EPA和1.4克DHA则需12粒。
因为没有其他已经使用Omega-3脂肪酸进行剂量的比较研究，我们不知道更低剂量Omega-3脂肪酸是否能够有效的减缓高风险IgA肾病患者肾功能的恶化。
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