版GMP知识竞赛题库IV无菌药品附录供学习共17页Word下载.docx
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1.根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。
2.在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。
生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。
A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。
灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。
3.在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。
可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。
4.悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。
5.日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。
6.在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量≥5.0µ
m的悬浮粒子时，应当进行调查。
7.生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。
8.应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。
监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。
9.应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。
（二）、以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：
洁净度级别
悬浮粒子最大允许数/立方米
静态
动态（3）
≥0.5μm
≥5.0μm
（2）
≥5.0μm
A级
（1）
3520
20
20
B级
29
352000
2900
C级
3520000
29000
D级
不作规定
洁净区微生物监测的动态标准
（1）如下：
浮游菌
cfu/m3
沉降菌（90mm）
cfu/4小时
（2）
表面微生物
接触（55mm）
cfu/碟
5指手套
cfu/手套
A级
1
10
5
100
50
25
－
200
（三）、简述无菌药品生产操作环境的选择？
无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。
最终灭菌产品生产操作示例
C级背景下的局部A级
高污染风险
（1）的产品灌装（或灌封）
1.产品灌装（或灌封）；
2.高污染风险
（2）产品的配制和过滤；
3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；
4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。
1.轧盖；
2.灌装前物料的准备；
3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。
注：
（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；
（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。
非最终灭菌产品的无菌生产操作示例
B级背景下的A级
1.处于未完全密封
（1）状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖
（2）等；
2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；
3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；
4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。
1.处于未完全密封
（1）状态下的产品置于完全密封容器内的转运；
2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。
1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；
2.产品的过滤。
直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。
（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。
（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。
A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。
第四章隔离操作技术
1.高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。
隔离操作器及其所处环境的设计，应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。
传输装置可设计成（）或（），也可是同灭菌设备相连的（）。
单门、双门、全密封系统
2.隔离操作器所处环境取决于其设计及应用，无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为（）。
D级洁净区
3.隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测，包括经常进行必要的（）。
检漏试验
第五章吹灌封技术
一、选择题：
1.用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在（）洁净区环境中。
A、A级B、B级C、C级D、D级
D
第六章人员
1.凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培训，使无菌药品的操作符合要求。
培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。
未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应当对他们进行特别详细的（）和（）。
指导、监督
2.个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室。
每位员工每次进入A/B级洁净区，应当更换无菌工作服；
或每班至少更换（），但应当用监测结果证明这种方法的可行性。
操作期间应当经常消毒手套，并在必要时更换（）和（）。
一次、口罩、手套
二、问答题：
1.请简述A/B级洁净区着装要求？
A/B级洁净区：
应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。
应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。
工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。
第七章厂房
1.洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。
（）洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。
2.无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置（）和（）。
水池、地漏
3.应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。
更衣室应当有足够的换气次数。
更衣室后段的（）应当与其相应洁净区的级别相同。
必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。
一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的（）。
静态级别、第一阶段
4.气锁间两侧的门不得（）。
可采用（）系统或（）或（和）（）防止两侧的门同时打开。
同时打开、连锁、光学、声学的报警系统
5.应设（）机组故障的报警系统。
应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装（）。
压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中。
送风、压差表
6.轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域并设置适当的（）装置。
不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。
抽风
第八章设备
1.除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带不得在（）与（）之间穿越。
A/B级洁净区、低级别洁净区
2.生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。
需灭菌的设备应当尽可能在（）后进行灭菌。
完全装配
3.在洁净区内进行设备维修时，如洁净度或无菌状态遭到破坏，应当对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌，待（）方可重新开始生产操作。
监测合格
4.过滤器应当尽可能（）。
严禁使用含（）的过滤器。
过滤器不得因与产品（）、（）或（）而对产品质量造成不利影响。
不脱落纤维、石棉、发生反应、释放物质、吸附作用
5.进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体）均应经过（），应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的（）。
除菌过滤、完整性
第九章消毒
1.应当监测消毒剂和清洁剂的（），配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在（）内，存放期不得超过（）时限。
A/B级洁净区应当使用（）或经（）的消毒剂和清洁剂。
微生物污染状况、清洁容器、规定、无菌的、无菌处理
2.必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应当验证熏蒸剂的（）。
残留水平
第十章生产管理
1.无菌生产工艺的验证应当包括（）试验。
应当根据产品的（）、培养基的（）、（）、（）和灭菌的（）选择培养基。
应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种（）和（）。
培养基模拟灌装、剂型、选择性、澄清度、浓度、适用性、干预、最差条件
2.培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行（）次合格试验。
空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。
培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次（）进行1次，每次至少（）。
3、半年、一批
3.培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。
批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少（）产品的批量。
等于
4.当无菌生产正在进行时，应当特别注意减少洁净区内的各种活动。
应当减少人员（），避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。
由于所穿工作服的特性，环境的温湿度应当保证操作人员的舒适性。
走动
5.应当尽可能减少物料的微生物污染程度。
必要时，物料的质量标准中应当包括（）、（）或（）。
微生物限度、细菌内毒素、热原检查项目
6.最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应当避免被（）。
再次污染
7.应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的（）、（）和（）的间隔时间以及（）至（）的间隔时间。
应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。
清洗、干燥、灭菌、灭菌、使用
8.应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌或（）的（）。
应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。
除菌过滤、间隔时间
9.应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控。
必要时，还应当监控（）或（）。
热原、细菌内毒素
34.无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当（），并通过（）进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。
灭菌、双扉灭菌柜。
二、选择题：
1.无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合（）的质量标准。
A、注射用水B、饮用水C、纯化水D、工艺用水
A
（一）、培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循什么要求：
1.灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。
2.灌装数量在5000至10000支时：
1）.有1支污染，需调查，可考虑重复试验；
2）.有2支污染，需调查后，进行再验证。
3.灌装数量超过10000支时：
1）.有1支污染，需调查；
4.发生任何微生物污染时，均应当进行调查。
（二）、无菌药品批次划分的原则：
1.大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；
同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯；
2.粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批；
3.冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批；
4.眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。
第一章灭菌工艺
1.对热不稳定的产品，可采用（）或（）的替代方法。
无菌生产操作、过滤除菌
2.可采用（）、（）、（）、（）或（）的方式进行灭菌。
每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与（）的要求相一致，且应当经过验证。
湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷、过滤除菌、注册批准
3.任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用（）和（），验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。
物理检测手段、生物指示剂
4.应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（）。
设备重大变更后，须进行再验证。
应当保存再验证记录。
每年至少一次
5.应当按照供应商的要求（）和（）生物指示剂，并通过（）确认其质量。
保存、使用、阳性对照试验
6.应当有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。
每一车（盘或其它装载设备）产品或物料均应贴签，清晰地注明（）、（）并标明（）。
必要时，可用（）加以区分。
品名、批号、是否已经灭菌、湿热灭菌指示带
7.每一次灭菌操作应当有灭菌记录，并作为（）的依据之一。
产品放行
1.无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。
采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于（），流通蒸汽处理不属于最终灭菌。
A、5分钟B、8分钟C、10分钟D、12分钟
第十二章灭菌方法
一、填空题：
1.湿热灭菌和干热灭菌在验证和生产过程中，用于（）的温度探头与用于（）的温度探头应当分别设置，设置的位置应当通过验证确定。
每次灭菌均应记录灭菌过程的（）。
监测或记录、控制、时间-温度曲线
2.可使用化学或（）监控灭菌工艺，但不得替代物理测试。
生物指示剂
3.应当监测每种装载方式所需（），且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算（）。
升温时间、灭菌时间
4.应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。
除非能证明生产过程中可剔除（）产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质（）应当经过灭菌或除菌处理。
任何渗漏的、液体或气体
（一）、湿热灭菌应当符合什么要求？
1.湿热灭菌工艺监测的参数应当包括灭菌时间、温度或压力。
腔室底部装有排水口的灭菌柜，必要时应当测定并记录该点在（灭菌全过程中）的温度数据。
灭菌工艺中包括抽真空操作的，应当定期对腔室作（检漏测试）。
2.除已密封的产品外，被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎，所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。
在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。
（二）、干热灭菌应当符合什么要求？
1.干热灭菌时，灭菌柜腔室内的空气应当循环并保持正压，阻止非无菌空气进入。
进入腔室的空气应当经过高效过滤器过滤，高效过滤器应当经过完整性测试。
2.干热灭菌用于去除热原时，验证应当包括细菌内毒素挑战试验。
3.干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内、外压差应当有记录。
（三）、非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合什么要求：
1.可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。
如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22μm（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。
由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。
2.应当采取措施降低过滤除菌的风险。
宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。
3.除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。
常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。
4.过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。
任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。
5.同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。
第十三章无菌药品的最终处理
1.无菌药品包装容器的密封性应当经过（），避免产品遭受污染。
验证
2.在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其（）。
真空度
3.应当（）对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查。
如采用灯检法，应当在符合要求的条件下进行检查，灯检人员连续灯检时间不宜过长。
应当（）检查灯检人员的视力。
如果采用其它检查方法，该方法应当经过（），定期检查设备的性能并记录。
逐一、定期、验证
1.熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作（）的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。
A、80%B、90%C、95%D、100%
第十四章质量控制
一、问答题：
无菌检查的取样计划应当根据风险评估结果制定，样品应当包括微生物污染风险最大的产品。
无菌检查样品的取样至少应当符合什么要求？
1.无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品；
2.最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样；
3.同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应当从各个/次灭菌设备中抽取。
第十五章术语
一、名词解释：
1.吹灌封设备：
指将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器，可连续进行吹塑、灌装、密封（简称吹灌封）操作。
2.动态：
指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。
3.单向流：
指空气朝着同一个方向，以稳定均匀的方式和足够的速率流动。
单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。
4.隔离操作器：
指配备B级（ISO5级）或更高洁净度级别的空气净化装置，并能使其内部环境始终与外界环境（如其所在洁净室和操作人员）完全隔离的装置或系统。
5.静态：
指所有生产设备均已安装就绪，但没有生产活动且无操作人员在场的状态。
6.密封：
指将容器或器具用适宜的方式封闭，以防止外部微生物侵入。
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要记住伟大的成功往往不是一蹴而就的，必须学会分解你的目标，逐步实施。
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