沙库巴曲缬沙坦在心血管疾病中的研究进展（完整版）.docx

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沙库巴曲缬沙坦在心血管疾病中的研究进展（完整版）

随着世界人口老龄化加剧，心力衰竭成为影响人类健康的主要疾病之一，China-HF研究显示，其住院病死率高达4.1%。

目前认为，神经内分泌的系统的过度激活在心力衰竭的发病和预后方面具有重要意义，因此在基石药物血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）

的基础上，加入β-受体拮抗剂和醛固酮受体拮抗剂，提出了能够改善预后的心衰治疗的“金三角”方案，但即便如此，仍有大于50%的患者在确诊后5年内死亡。

沙库巴曲缬沙坦钠作为一种新型抗心力衰竭药物，它的出现开创了心衰治疗的新时代。

沙库巴曲缬沙坦（LCZ696）是由脑啡肽酶抑制剂（NEPI）沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）缬沙坦按摩尔比1∶1组成的盐结晶复合物。

其中，缬沙坦能够选择性作用于AT1受体，抑制AngⅡ和醛固酮的释放;而沙库巴曲本身无活性，经机体代谢后可转化为活性物质LBQ657，该物质可抑制脑啡肽酶活性，提高利钠肽等内源肽水平。

因此，该药物能同时调控RAAS系统和利钠肽系统，在抑制血管紧张素Ⅱ受体的同时加强利钠肽水平升高带来的保护作用，从而发挥舒张血管、降低心脏负荷，预防和逆转心室重构等作用。

1.沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭

1.1LCZ696在慢性心力衰竭中的应用

对于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的应用效果，一项多中心、随机、对照、双盲的临床试验PARADIGM-HF进行了为期27个月的随访，共纳入8432名NYHA分级Ⅱ～ Ⅳ、EF≤40％的患者，结果表明，与依那普利组相比，沙库巴曲缬沙坦可使HFrEF患者心血管死亡或心力衰竭住院风险均降低约20％，全因死亡率下降16%，延缓生活质量恶化，同时显示其具有良好的安全性。

基于PARADIGM-HF研究结果，欧美指南同步对ARNI进行Ⅰ类推荐。

对于射血分数保留的心衰（HFpEF）的治疗，2019年ESC年会正式公布了PARAGON-HF的试验结果。

PARAGON-HF是一项多中心、随机、双盲、平行、对照试验，共纳入4822例HFpEF患者，旨在讨论沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦相比，在HFpEF患者中的疗效和安全性。

研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦较缬沙坦能够降低13%的主要终点事件（心血管死亡或心力衰竭住院），尽管差异无统计学意义，但从时间-事件曲线上来看，两组有明显的分离趋势，尤其是在HF再住院方面，随着随访时间的延长可能得到阳性的结果。

且亚组分析结果表明，在女性和射血分数较低（45%~57%）的人群中，沙库巴曲缬沙坦组患者的主要终点事件发生率显著下降。

1.2治疗急性失代偿性心力衰竭（ADHF）

在ACC2019年会上公布的PIONEER-HF试验结果提示，沙库巴曲缬沙坦可使急性失代偿性心衰患者获益。

PIONEER-HF试验是一项多中心、双盲、随机对照试验。

该试验纳入了881例血流动力学稳定的急性失代偿性心衰住院患者。

研究显示，随机双盲阶段（1～8周）后开放标签延长4周治疗，依那普利组换用沙库巴曲缬沙坦，其NT-proBNP浓度水平明显降低，降幅达35.8％，但仍高于持续应用沙库巴曲缬沙坦组；12周的严重临床事件复合终点发生率（死亡率、心衰住院率及左心室辅助装置植入率）为持续用沙库巴曲缬沙坦组最低。

故对于ADHF稳定后患者，院内起始沙库巴曲缬沙坦可带来更多获益。

2.沙库巴曲缬沙坦在其他方面的应用

2.1沙库巴曲缬沙坦治疗原发性高血压

水钠潴留,特别是RAAS系统激活导致的水钠潴留被认为是高血压的主要原因SPRI-NT研究结果指出，强化降压可显著降低38%的心力衰竭。

虽然LCZ696并未批准应用于高血压患者，但在PARAMOUNT研究中发现，LCZ696较ACEI /ARB类药物在降低HFpEF患者血压方面更有效。

对无心力衰竭的高血压患者同样有益处。

在EUDract研究中发现，接受LCZ696的患者较奥美沙坦无论是24h降压还是用药8周后的血压均有较好的效果。

2.2沙库巴曲缬沙坦用于心肌梗死后

心肌梗死后心肌重塑在心衰的发生发展中其中十分重要的作用，沙库巴曲缬沙坦对心肌梗死后心肌纤维化、肥厚和重构的影响仍有待确定。

Kompa等开展动物实验表明与对照组相比，LCZ696可以减小大鼠心肌梗死模型左室舒张末期内径，降低心脏充盈指标，提高LVEF。

故推测，LCZ696可能通过抑制心肌肥厚和纤维化对实验性心肌梗死后的心脏重构产生有益影响。

最近一项PARADISE-MI研究会围绕相关问题开展试验，预计于2020年完成，将为心肌梗死患者应用沙库巴曲缬沙坦待提供更多循证医学证据。

3.沙库巴曲缬沙坦的安全性

在PARAMOUNT研究中，沙库巴曲/缬沙坦组有22例（15%）发生严重不良事件，沙坦组则有30例（20%），两组低血压、高钾血症及肾功能衰竭等不良反应发生无明显差异。

PARADIGM-HF研究中，沙库巴曲/缬沙坦组仅症状性低血压发生几率较依那普利组稍高，但患者多能耐受，极少因此终止治疗，血管性水肿风险两组相当，而咳嗽、肾功能损伤及高钾血症等均低于依那普利组。

截止目前研究显示，沙库巴曲/缬沙坦的安全性及临床耐受性均较好。

4.总结

ARNI及其首个代表药物沙库巴曲缬沙坦是近年来心血管领域的重大突破，在心衰、扩心病、高血压等心血管领域展现了巨大的潜力和广阔的前景。

但新型药物的使用也会存在诸多问题，我们对其认知和经验是远远不够的，需要我们临床医生在使用中认真总结，同时也需要进一步的临床试验来探索与证实。

期待沙库巴曲缬沙坦在心血管方面开创一个新的时代。