癌的内科治疗及研究进展徐兵河Word文件下载.docx

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乳腺癌术后辅助化疗的常用方案有CMF（CTX＋MTX＋5FU）以及含蒽环类药的联

合方案。

近年来，由于许多协作研究表明含蒽环类药方案（CAF、AC）优于CMF方案，目前国外趋向于使用含蒽环类药的方案。

NSABPB－15试验发现4周期AC方案的疗效与6周期CMF方案的疗效相等

（1）。

EBCTCG对16组试验（14000例）的分析表明，与CMF方案比较，使用蒽环类方案能使复发和死亡危险分别进一步降低11%与16%，5年和10年死亡率分别降低3.5%（80.2%比76.7%与4.6%（68%比63.4%）

（2）。

INT0102对2691例淋巴结阴性的高危病人评价了6周期CAF与CMF方案的疗效，结果表明，CAF稍优于CMF,5年无病生存率（DFS）和总生存率（OS）分别为85%比82%（P=0.03）与93%比90%（P=0.03）（3）。

综合目前研究结果，一般认为蒽环类方案优于CMF方案。

其中，含蒽环类药联合方案治疗4周期与CMF方案化疗6周期的疗效相当，而CAF或CEF方案6个周期的疗效优于CMF方案6个周期的疗效。

1.2.2紫杉类与非紫杉类药方案

紫杉类药物的问世是乳腺癌化疗中的一个重要突破，九十年代中期，紫杉醇开始用于乳腺癌术后辅助治疗。

美国的协作研究中（4），对淋巴结阳性病人先以AC方案化疗4周期，然后分两组，一组加4个周期紫杉醇，另一组则不用紫杉醇。

随访18个月两组疗效就有显著差异，常规化疗后加用紫杉醇无病生存率从86%提高到90%（P<

0.01），总生存率从95%提高到97%（P<

0.05）。

多因素分析复发率降低22%，死亡率降低26%。

然而，随访52个月时，生存率的差异不再显著。

M.D.Anderson的临床试验将524例病人随机分为8周期FAC或4周期紫杉醇加4周期FAC，结果两组OS无显著差异。

NSABPB-28试验对3060例淋巴结阳性病人随机分为4周期AC或4周期AC加4周期紫杉醇，中位随访34个月，预期3年生存率分别为92%于90%，两组DFS均为81%。

BCIRG001比较了TAC（75/50/50mg/m2，q3wk×

6）与FAC（500/50/500mg/m2，q3wk×

6）方案辅助治疗淋巴结阳性乳腺癌的疗效。

其中745例随机分入TAC组，746例分入FAC组，对受体阳性病人在化疗后口服TAM5年。

中位随访时间33个月。

结果表明，TAC方案能够显著提高淋巴结1-3阳性病人的DFS（使风险降低32%）和OS（风险降低54%）。

NSABPB-27试验对2411例可手术乳腺癌随机分为AC方案术前化疗4周期；

或AC周期加多西紫杉醇（TXT）4周期；

或AC与TXT各4周期。

初步结果表明，三组肿块和乳房切除率无差异。

但第3组临床CR率（65%）高于1、2组（40%），病理CR率（25.6%）也显著高于1、2组（13.7%），但尚无DFS与OS结果。

与单用TAM相比，序贯和同时治疗的相对提高率分别为44%与23%，预期DFS提高18%，绝对受益率为12%。

序贯给药使化疗效果增加50%。

同时给药组患者的4年DFS和7年OS高于单用TAM组患者，序贯给药组的DFS在8年后显著高于同时给药组病人，但其总生存受益尚不明了，需继续进行长期随访。

1.4.5手术或药物去势

虽然一些临床试验提示，对绝经前激素受体阳性的高危复发病例，卵巢切除能提高生存率，但由于手术的副作用以及对患者心理的影响，故在国外，越来越多的患者选用药物性卵巢去势。

常用的药物是脑垂体黄体生成素释放激素（LHRH）类似物戈舍瑞林，相对于手术和化疗而言，其疗效较好且毒性较低。

IBCSG（InternationalBreastCancerStudyGroup）试验Ⅷ结果提示对绝经前或围绝经期病人，如果淋巴结阴性，特别是ER阴性或弱阳性时，化疗的疗效较好。

相反，如果淋巴结阴性，ER阳性时，戈舍瑞林与加或不加化疗的疗效相似。

关于戈舍瑞林辅助临床试验，迄今有ZEBRA（ZoladexEarlyBreastCancerResearchAssociation）等5组，结果显示:

①对ER阳性患者,戈舍瑞林与CMF方案的疗效（DFS）相似；

②戈舍瑞林加TAM的疗效优于单用CMF方案；

③CAF加戈舍瑞林加TAM的疗效优于CAF加戈舍瑞林。

④CAF与CAF加戈舍瑞林相比,趋势显示后者更有效,但无统计学差异（P=0.06）。

1.4.6芳香化酶抑制剂能否用于辅助治疗？

TAM一直是乳腺癌术后辅助内分泌治疗的主要药物。

近年来，新一代芳香化酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑等进入临床试验，试验结果对TAM的地位提出了挑战。

ATAC（Arimidex，TamoxifenAloneorinCombination）试验（共9366例）比较了阿那曲唑与TAM用于乳腺癌辅助治疗的疗效。

在中位随访3年时，两组患者的DFS分别为89.4%与87.4%；

2003年的Sangallen国际乳腺癌会议上报道了中位随访47个月的结果，DFS分别为86.9%与84.5%。

绝对差异从第一次分析时的2%增加到第二次分析时的2.4%，其中受体阳性患者的差异为2.9%（89.0%比86.1%）。

以上结果提示,芳香化酶抑制剂有可能成为乳腺癌辅助治疗的有效药物。

1.5生物治疗的地位

Her-2/neu过度表达见于20%～30%乳腺癌，Her-2/neu阳性提示对CMF方案

和TAM耐药，病人预后差。

对该组病人，应考虑使用含蒽环类药的联合方案化疗。

针对不同的病人，开展“个体化”治疗，是目前临床研究的热点。

例如，对Her-2阳性的病人，目前国际上正在开展应用Trastuzumab（Herceptin）这类生物修饰剂（Biologicmodifiers），进行特异性靶向干预（Specifictargetedinterventions）或与细胞毒药物联合使用的多中心临床协作研究。

在尚无肯定结论之前，不建议在临床试验范围外常规使用Herceptin。

2晚期乳腺癌治疗

晚期转移性乳腺癌（MBC）的治疗手段有内分泌治疗、化疗、放疗和手术治疗等。

但常用的治疗手段是内分泌治疗和化疗。

2.1内分泌治疗

2.1.1.适应证

目前公认，如果患者年龄>

35岁、辅助治疗后无病生存期（DFS）>

2年、骨和软组织转移、ER或PR阳性，应首选内分泌治疗。

内分泌治疗的效果与受体状态密切相关。

ER与PR均阳性者有效率为60%～70%，ER或PR阳性为30%～40%，两者均阴性有效率小于10%。

另外，内分泌治疗的疗效还受肿瘤转移部位和绝经时间长短等因素的影响。

其起效一般较慢，常常要服药2至3个月后才能见到肿瘤缩小，因而，如果肿瘤无明显进展，有必要服药16周后再评价疗效。

一般认为，联合用药的疗效并不优于单一用药。

必须根据患者的月经状况选择合适的内分泌药物。

绝经前患者可选用性瑞林（戈舍瑞林）和亮丙瑞林；

绝经后患者选用芳香化酶抑制剂；

而对各种年龄的患者均可选用TAM和孕激素。

内分泌治疗的传统一、二、三线药物分别是TAM、孕激素和芳香化酶抑制剂。

由于近年来的临床试验结果，加之TAM已广泛应用于乳腺癌术后辅助治疗，故目前已经大大改变了这一传统用法，临床上，已有越来越多的医生将芳香化酶抑制剂用于MBC的二线或一线治疗。

依西美坦、阿那曲唑和来曲唑是目前研究最多且最深入的新一代芳香化酶抑制剂。

多中心随机分组临床试验表明，作为二线药物，其疗效优于甲地孕酮.

三组随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验，特别是比较来曲唑与TAM作为一线药物治疗绝经后MBC的试验，已经大大动摇了TAM作为MBC一线治疗药物的地位。

北美与欧洲等国家的两组试验比较了阿那曲唑和TAM作为一线药物治疗绝经后ER阳性MBC患者的疗效。

综合分析表明，阿那曲唑（305例）和TAM（306例）组肿瘤进展时间（TTP）分别为10.7个月与6.4个月（P＝0.022）（10）。

来曲唑国际乳腺癌研究组的随机Ⅲ期临床试验共有907例患者，其中接受来曲唑和TAM治疗者分别为453例与454例。

结果显示，中位TTP分别为9.4个月与6.0个月（P=0.0001）；

有效率分别为30%与20%（P=0.0006）；

临床受益率分别为49%与38%（P=0.001）；

治疗失败时间（TTF）分别为9.1个月与5.8个月（P=0.0001），表明来曲唑明显优于TAM（11）。

2.2化学治疗

2.2.1适应证

对于病变发展迅速、内脏转移（如肝、肺广泛转移）、皮肤受侵伴淋巴管转移、脑转移、DFS＜2年、既往内分泌治疗无效者应首选化疗。

2.2.2单药治疗

许多药物对乳腺癌有效，其中，最有效的药物是ADM、表阿霉素（EPI）、紫杉醇、TXT、去甲长春花碱（NVB）。

对以前未经治疗的MBC患者，ADM单药有效率为38%～50%，个别作者报道超过50%，对以前接受过治疗的患者的有效率为30%。

EPI的心脏毒性比ADM低，在欧洲常用EPI代替ADM。

MemorialSloan-Kettering肿瘤中心的研究人员对26例既往未曾化疗的MBC患者用紫杉醇250mg/m2静脉滴注治疗，总有效率为62%。

Holmes等以相同方法治疗25例以往接受过一种以上化疗方案作为辅助治疗者，客观有效率56%。

中国医学科学院肿瘤医院的协作研究中单药治疗乳腺癌24例，有效率54%。

另外，三组研究得出的结果表明TXT作为一线药物治疗MBC有显著疗效。

加拿大学者报道的21例中有12例PR（57%）。

MemorialSloan-Kettering肿瘤中心的研究人员报道的33例中有效率为73%（CR6例，PR18例）。

TXT对用其他方案化疗后进展的MBC亦有效，EORTC对原来接受过一种化疗方案治疗的24例患者改用TXT治疗，有效率38%。

最近研究尚表明，TXT治疗MBC的疗效优于ADM，TXT与Herceptin有协同作用。

近年来的研究还表明，NVB是一种新的有效药物,其有效率为30%～78%。

VDS、VCR与VLB的有效率为20%左右。

而烷化剂（CTX、HN2、CLB、TSPA与MEL）的有效率为20%（MEL）～35%（CTX）。

抗代谢药5-FU与MTX的有效率分别为26%和34%。

5-FU的口服衍生物卡培他滨能选择性在肿瘤细胞内活化，对阿霉素及紫杉醇治疗无效的转移性乳腺癌的有效率为20%，中位缓解期8.1月，中位生存期12.8月。

2.2.3联合化疗

一般认为联合化疗的疗效优于单一药物治疗。

联合化疗作为MBC的一线治疗的有效率为45%～80%，其中CR率5%～25%，中位有效时间4～8周，中位缓解期5～13个月，有效病例的中位生存期15～33个月。

抗癌新药紫杉醇、泰索帝、NVB与ADM或DDP组成的化疗方案，有效率一般为45%～80%。

2.2.4化疗期限

最佳化疗期限尚不清楚。

最近，Gregory的研究表明，最大化疗期限以6个月为佳。

然而，先前的研究提示CEF化疗16个月优于6个月。

Falkson等研究了在获得CR的患者中维持治疗的作用，结果提示，与对照组比较，维持治疗显著延长了TTP（19个月比8个月），但也显著增加了毒性。

然而，两组患者的中位生存期相似。

目前的一种治疗策略是，在化疗取得CR或PR后，再化疗1～2周期后停用。

当出现肿瘤进展时，再考虑下一程化疗。

随机分组试验已证实这种治疗策略的疗效与持续化疗的疗效相同而毒性较低。

另一种治疗策略是序贯使用不同的治疗手段，例如，在化疗取得CR或PR后，再用内分泌治疗维持。

2.2.5耐药性乳腺癌的治疗

耐药性乳腺癌的治疗是非常困难的。

一般来说，如果在辅助治疗或一线治疗后1年以上出现复发或转移，则解救方案仍可考虑使用与原方案相似的方案。

如果在辅助或一线方案化疗后很快出现进展，则应考虑更换方案。

由于在辅助或一线化疗中常常采用含蒽环类药的联合化疗方案，故在解救方案中应采用与蒽环类药无交叉耐药且有效的方案。

目前，临床上可采用含紫杉类药、NVB、吉西他滨、Herceptin的联合方案。

对蒽环类和紫杉类均耐药的患者，可采用含卡培他滨的联合方案治疗。

2.2.6大剂量化疗

一些结果提示，大剂量化疗联合骨髓或干细胞移植能提高近期有效率，然而，越来越多的结果提示并不能提高MBC患者的长期生存率（12）。

综合目前的文献资料，与常规化疗相比，大剂量化疗并未显示更好的姑息性治疗效果。

2.3生物与基因治疗

HER-2/neu基因扩增或过度表达的乳腺癌病人无病生存期较短，肿瘤常对CMF方案及TAM耐药。

目前，已开发出针对HER-2的单克隆抗体Herceptin，临床试用取得明显疗效。

Slamon等报道（13）以H（Herceptin，先给予负荷量4mg/kg，然后给予2mg/kg，静滴，1/周）+AC（ADM60mg/m2，CTX600mg/m2）或T（泰素175mg/m2，静滴3小时）治疗469例晚期乳腺癌。

对未曾接受AC治疗者随机分为AC或AC+H治疗，曾接受AC治疗者，予泰素或泰素加H治疗，每3周为1周期，共6周期。

结果表明，化疗+H（235例）与单化疗（234例）组的有效率、中位肿瘤进展时间（TTP）、不良事件发生率分别为62.0%比36.2%（P<

0.01）、8.6月比5.5月（P<

0.01）及69%比66%。

提示与单用化疗相比，化疗加Herceptin能明显提高疗效。

另外，Norton等（14）完成组织了一项多个国家参加的关键Ⅲ期临床试验，对188例曾接受蒽环类药辅助化疗后复发的乳腺癌患者，随机分为接受紫杉醇或紫杉醇加Herceptin治疗，结果有效率、中位肿瘤进展时间和中位缓解期分别为3.6比6.9月（P=0.0001）、17%比42%（P<

0.001）与4.5比10.5月（P<

0.01）。

3结论及展望

毫无疑问，内科治疗已经成为乳腺癌最重要的治疗手段之一，化疗已经从最大耐受剂量治疗（Maximumtolerancetreatment）过渡到最低有效剂量治疗（Minimumeffectivetreatment），从强调大剂量化疗到强调剂量强度、剂量密度以及针对特异性受体或基因的靶向治疗。

相信随着对乳腺癌研究的深入，新药的不断问世，新的治疗手段的合理应用，将会使更多的患者受益，从而提高早期乳腺癌患者的治愈率，并能使晚期患者获得长期生存的机会。

参考文献

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13SlamonD,Leyland-JonesB,ShakS,etal.AdditionofHerceptin（humanizedanti-HER-2antibody）tofirstlinechemotherapy