毒理学大题复习课程.docx
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毒理学大题复习课程
Ⅱ相反应（结合反应）的类型：
1）葡萄糖醛酸结合
2）硫酸结合
3）谷胱甘肽（GSH）结合
4）甲基化反应
5）乙酰化作用
6）氨基酸结合
C
超敏反应机制：
Ⅰ型：
速发型或反应素型
Ⅰ型变态反应是IgE介导的变态反应。
作用于效应器官，使其发生病理变化，并释放多种药理活性物质，引起毛细血管扩张、通透性增加、腺体分泌增多及平滑肌收缩为特点的病理变化。
常见临床反应有1.过敏性休克：
青霉素，异种血清最为常见。
2.荨麻疹3.支气管哮喘4.胃肠道反应5.血管性水肿6.喉头水肿
Ⅱ型细胞毒型或溶细胞型
Ⅱ型变态反应是抗体（IgG或IgM）引起带抗原的组织细胞的损伤或功能障碍。
血细胞，肾脏或肺脏的基底膜都有可能成为攻击靶点。
药物治疗如青霉素，奎宁和扑热息痛等会导致自身免疫疾病，这些药物能与细胞膜结合被免疫系统当作外来抗原攻击。
Ⅲ型：
免疫复合物型
Ⅲ型变态反应是由于抗原抗体复合物在组织中沉积而引起的炎症反应。
炎症反应涉及补体的活化和嗜中性粒细胞的浸润，释放出许多水解酶并造成组织损伤。
临床表现为发烧关节炎，淋巴结肿大，荨麻疹，皮疹，导致此类反应的药物有异种血清，青霉素类，链霉素，磺胺类，对氨基水杨酸和抗甲状腺药等。
Ⅳ型迟发型或细胞免疫型
Ⅳ型变态反应是由免疫的TD细胞与特异抗原的反应而引起组织损伤。
表面具有特异性受体的致敏淋巴细胞再次与抗原相遇，引起细胞增殖，并释放淋巴因子，吸引和激活非特异性的巨噬细胞。
由于细胞的增殖和浸润，可诱发迟发型变态反应。
接触过敏性皮炎（CHS）就属于第Ⅳ型超敏反应
毒理学一般将动物试验按染毒期限分成4个范畴:
急性/亚急性/亚慢性和慢性毒性试验
急性毒性试验:
24小时内一次或多次染毒
亚急性毒性试验:
1个月或短于1个月的重复染毒试验
亚慢性毒性试验:
1个月至3个月的重复毒性染毒
慢性毒性试验:
3个月以上的重复染毒
毒理学按内容可归纳为三个主要研究领域
①描述毒理学②机制毒理学③管理毒理学
毒理学实验,根据所采用的方法不同可分为四种,即
1）体内试验2）体外试验3）人体观察4）流行病学研究
毒理学体内试验:
优点：
易于控制暴露条件、能测定多种效应、能评价宿主持征的作用（如：
性别、年龄、遗传特征等和其他调控因素饮食等）、能评价机制
缺点：
动物暴露与人暴露相关的不确定性、受控的饲养条件与人的实际情况不一致、暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露
毒理学体外试验:
优点：
影响因素少，易于控制、可进行某些深入的研究（如：
机制，代谢）、人力物力花费较少
缺点：
不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据、难以观察慢性毒作用
毒性机制:
毒性机制涉及多个层次和步骤：
毒物从接触部位进入血液循环→毒物从血液循环进入靶部位→增毒与解毒作用→毒物引起的靶分子结构改变或功能紊乱超过修复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应。
F
发育毒性的四种表现形式：
死亡，畸形，生长迟缓和功能缺陷
⑴发育生物体死亡⑵生长迟缓：
⑶致畸。
⑷功能缺陷（5）子代对某些疾病易感增强
发育毒性与致畸作用
畸形:
指出生前因素引起发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺陷（异常）。
畸胎:
具有畸形的胚胎或胎仔。
致畸性和致畸作用：
指在妊娠期（出生前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用。
（致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现）
致畸物或致畸原:
凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化学物。
发育毒性及主要表现：
是指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。
发育毒性的主要表现：
1、生育生物体死亡：
包括受精卵未发育即死亡或胚泡未着床即死亡，或着床后发育到某一阶段死亡。
早期死亡被吸收或自子宫排出，晚期死亡成为死胎。
2、生长改变：
一般指生长迟缓，即胎儿生长发育指标低于正常对照均值2个标准差。
3、结构异常：
胎儿形态结构异常，即畸形。
4、功能缺陷：
生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。
5、子代对某些疾病的易感性增加。
G
国际癌症研究中心（IARC）对化学致癌物的分类:
Ⅰ组-确证的人类致癌物
Ⅱ组-动物致癌物
ⅡA-对人类很可能是致癌物
ⅡB-对人类可能是致癌物
Ⅲ组-可疑致癌物
Ⅳ组-非致癌物
H
化学毒物质在体内的贮存具有双重意义:
对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中化学毒物的量
可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在危害
化学致癌物筛查的基本方法：
一、定量构--效关系分析。
二、遗传毒性试验。
三、细胞恶性转化试验。
四、哺乳动物致癌试验：
1、动物短期致癌试验。
2、哺乳动物长期致癌试验。
五、促癌剂的检测。
六、转基因或基因敲除动物在致癌物质筛查中的应用。
七、人群肿瘤流行病学研究。
急性毒作用带（Zac）：
为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：
Zac=LD50/LimacZac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。
高危人群易感原因：
对于相同环境的人群，其发病的危险性和病损程度在不同个体间可存在很大差异，出现异乎寻常反应的人被认为对毒作用有敏感性，称高危••
易感原因：
⑴解剖结构，生理与生化的差异。
⑵代谢转化的差异。
⑶代谢酶的遗传多态性。
⑷修复功能的个体差异。
⑸受体的个体差异。
（60机体其他因素影响，如健康和免疫状态，年龄，性别等。
慢性毒作用带（Zch）：
为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：
Zch=Limac/LimchZch值大，说明Limac与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。
化学致癌机制：
一、体细胞突变学说：
1、致癌物活化代谢后生成的DNA加合物诱导基因突变。
2、大多数的致癌物在致突变试验中呈阳性。
3、DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生。
4、在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定。
5、肿瘤细胞来源单细胞克隆。
6、癌细胞的突变以及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞中普遍存在，而且突变的基因型可以通过细胞分裂传递给子代细胞。
二、非突变致癌机制：
1、表观遗传变异。
2、细胞异常增生。
3、免疫抑制。
4、内分泌激素失衡。
5、过氧化酶体增殖剂激活受体。
J
剂量-反应关系研究在毒理学中的意义
1）有助于发现化学物的毒效应性质
2）所得到的有关参数可用于比较
3）有助于确定机体易感性分布
4）是判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据
5）是安全性评价和危险性评价的重要内容
简单扩散的特点
1）顺浓度梯度，不需要消耗能量
2）外源化学物质与生物膜不发生化学反应
3）生物膜不具有主动性，是一个简单的物理学过程
简述体内主要的贮存库及分布的毒理学意义。
答：
⑴毒物在组织中的贮存：
①血浆蛋白作为贮存库（清蛋白）；②肝和肾作为贮存库；③脂肪组织作为贮存库；④骨骼组织作为贮存库。
⑵意义：
外源化学物在体内的贮存具有两重意义，一方面对急性中毒具有保护作用，可减少靶器官中外源化学物的量，毒效应强度降低；另一方面贮存库是不断释放毒物的源头，使毒物在机体作用的时间延长，并可能引起毒性反应，故认为贮存库中蓄积的毒物是慢性毒性作用发生的物质基础。
简述靶分子反应的几种类型。
⑴非共价结合：
通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。
⑵共价结合：
亲电子剂以共价结合方式与靶分子结合。
⑶去氢反应：
自由基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些化合物转变为自由基。
⑷电子转移。
⑸酶促反应。
简述影响毒作用主要因素
⑴化学物因素：
①化学结构（取代基不同毒性不同；异构体和立体构型的影响；同系物的碳原子数和结构的影响）；②理化性质（脂/水分配系数；大小；挥发性；气态物质的血/气分配系数；比重；电离度和荷电性）；③不纯物和外源化学物的稳定性。
⑵机体因素：
①物种、品系及个体的遗传学差异；②宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响
⑶环境因素：
①气象条件；②季节或昼夜节律；③动物宠养形式；④外源化学物的接触特征和赋形剂。
⑷联合作用：
①非交互作用；②交互作用
急性毒性试验的目的
1、测试和求出毒物的致死剂量以及其他的急性毒性参数，通常以LD50为最主要的参数，并根据LD50值进行急性毒性分级。
2、通过观察动物的中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量－反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性。
3、为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性试验研究及其他毒理试验提供接触剂量和观察指标选择的依据
4、为毒理学机制研究提供线索。
局部刺激试验：
蓄积作用：
外源化学物连续反复地进入机体，且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量，化学物质可能在体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学物质的蓄积作用。
物质蓄积：
反复多次接触化学毒，可以用分析方法测出体内物质的原型或其代谢产物。
功能蓄积或损伤蓄积：
长期接触某些化学毒物后，机体内虽不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用。
短期重复剂量毒性作用：
实验动物或人连续接触外源性化学物14－30天所产生的中毒效应。
亚慢性毒性作用：
实验动物或人连续较长时间（相当生命周期的1/10）接触外源性化学物所产生的中毒效应。
慢性毒性作用:
实验动物或人连续较长时间（接近生命周期）接触外源性化学物所产生的中毒效应。
简述遗传学损伤（致突变作用）的类型及其后果：
⑴基因突变，包括碱基置换（转换、颠换）、移码突变（插入或缺失）和大段损伤。
⒈碱基置换后果：
①错义突变：
突变后引起氨基酸序列改变；
②无义突变：
突变成终止密码子，使肽链合成提前终止；
③同义突变：
突变后不引起氨基酸序列改变。
⒉移码突变的后果：
较易形成致死性突变。
⑵染色体畸变，包括染色单体型畸变、染色体型畸变。
⒈染色体结构异常的类型：
①缺失（末端缺失、中间缺失）；②重复；③倒位（臂内倒位、臂间倒位）；④易位。
⒉后果：
产生稳定的畸变或不稳定的畸变。
⑶染色体数目改变（基因组突变）。
后果：
对于人类，多倍体大多不能存活。
3、简述生殖细胞突变和体细胞突变的后果。
答：
突变的后果取决于化学毒物所作用的靶细胞。
⑴生殖细胞：
①致死性突变（显性致死：
杂合子就引起胚胎死亡；隐性致死：
需纯合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突变（显
性遗传：
杂合子就出现疾病；隐性遗传：
纯合子或半合子才出现疾病）。
⑵体细胞：
①癌变（体细胞突变是细胞癌变的重要基础）；②致畸胎；③其他不良后果。
细菌回复突变试验（Ames试验）
细菌回复突变试验是利用突变体的测试菌株，观察受试物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性。
常用菌株有鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌。
简述化学致癌的三个过程及主要特征。
⑴引发阶段的主要特征①不可逆性、引发细胞在形态学上无法识别；②对外源性化学物质和其他化学因素敏感、引发细胞可能自发（内源性）启动；③需经细胞分裂“固定突变”，剂量-反应关系良好，但很难确定阈值。
⑵促长阶段的主要特征：
①在基因表达和细胞水平上有可逆性；②持续给以促长剂才可维持促长细胞群；③对衰老、饮食和激素因子敏感；④剂量-反应关系显示有可测阈值和最大作用。
⑶进展阶段的主要特征：
①生长速度快；②侵袭性和转移能力强；③生化学和免疫性状改变
多阶段学说：
致癌过程：
引发、促长、进展
人体组织病理改变：
增生、异型变、良性肿瘤、原位癌发展到浸润癌和转移癌的改变
体细胞：
永生化、分化逆转、转化
M
膜动转运：
胞饮和吞噬：
液体或固体外源毒物被伸出的生物膜包
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