XXX乳膏研究者手册1021Word文件下载.docx

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3.9药代动力学研究9

4.临床试验主要结果及评价10

5.对照药相关资料12

6.参考文献12

1.项目背景

国内外上市情况：

2％的XXX乳膏由美国Syntex公司（罗氏公司的前身）开发，1986年在美国上市，商品名FEMSTAT（3日疗法），随后在瑞士、法国、斯洛文尼亚上市，其后在澳大利亚，加拿大，爱尔兰，西班牙和英国等多个国家提出注册申请，销售商为施瓦茨制药公司，为水包油型乳膏，用法用量为每天1支，疗程3天。

自1995年12月21日以来，美国将本品批准为OTC药物，商品名FEMSTAT3（3日疗法），由拜耳公司生产并联合销售。

该制剂的应用已经有20余年的历史，疗效和安全性得到了充分的保障。

另外1997年，KV公司和罗氏公司共同研制开发了具有缓释效果的1日疗法的XXX乳膏并获得批准，商品名GYNAZOLE-1，由KV公司于2000年上市，该项技术最主要的特点是将乳膏做成油包水型，增加了黏附力和滞留时间，起到了缓释的作用，疗程由3日缩短到1日，该项技术已经在多个国家申请了专利。

虽然GYNAZOLE-1与FEMSTAT和FEMSTAT3相比明显缩短了疗程，但是由于上市时间较短，与FEMSTAT3相比其安全性和有效性并没有充分的优势，仅在患者顺应性上得到了较大的改善。

XXXX研制的XXXXX乳膏为水包油型基质制成的普通乳膏剂，用法用量与FEMSTAT和FEMSTAT3相同，FDA将FEMSTAT3批准为OTC药物及该品在市场上的广泛应用证明了该产品的价值。

对于XXX乳膏，本单位进行了详细的处方筛选和工艺研究，制成的乳膏均匀、细腻、稳定、安全性高，产品质量和安全性得到了保证。

XXX乳膏使用的都是国家药监局批准的药用辅料，对各步的工艺参数进行了详细的研究，制定了合理的工艺路线。

使用聚丙烯预灌封阴道用给药器作为内包装材料，使用方便、安全卫生、与原辅料不发生反应，不干扰制剂的稳定性，符合国家药包材标准。

对本单位研制的XXX乳膏进行了全面的质量研究和方法学验证，制定了可以有效控制本品质量的质量标准，并对中试3批样品进行了加速试验6个月和长期试验12个月的稳定性考察，结果显示本品稳定性良好，质量可控。

总之本品处方工艺合理、质量可控、稳定性好，已获得国家食品药品监督管理局批准可进入临床试验阶段（药物临床试验批件号：

XXX）。

2.药品使用信息

【药品名称】XXX乳膏

【通用名】XXX乳膏

【化学名】XXX

【英文名】XXXCream

【汉语拼音】XXX

【剂型】乳膏剂

【规格】XXX

【适应症】用于治疗XXX

【用法用量】

使用一次性给药器，睡前阴道内给药1支，疗程3天，如需要可延长用药3天；

孕妇怀孕3个月后，睡前阴道内给药1支，连用6天。

12岁以上儿童用药需经过医生检查。

【药理作用】

XXX是咪唑类衍生物，具有杀灭XXX的活性，临床上已证明对XXX感染有效，推测其作用机理是抑制羊毛甾醇到麦角固醇的转变，导致真菌细胞膜组分的改变，结构上的变化改变了细胞渗透性，最终导致真菌细胞破裂或生长受抑制。

3.药理毒理学资料

3.1主要药效学研究

3.1.1体外活性研究

ThomasMatthews的研究发现布康唑（Syntex公司产品Femstat的主要活性成分）的抗菌活性谱（见表1）类似于其它咪唑类药物，即对G+菌有效，对G—菌无效。

此外，XXX还能有效对抗丝状真菌和白色念珠菌。

表1XXX的体外抑菌谱

微生物

MIC*（μg/ml）

金黄色葡萄球菌

6.25

粪链球菌

3.12

化脓性链球菌

0.0016

大肠杆菌

7200.00

肺炎杆菌

粘质沙雷菌

须疮癣菌

1.0

红色发癣菌

0.05

Tonsuraus癣菌

0.5

同心发癣菌

犬小孢菌

石膏样小孢菌

5.0

絮状表皮癣菌

白色念珠菌

≤10.00

光滑念珠菌

≤0.3

热带念珠菌

新型隐球菌

＜1.00

牛毛滴虫

100MLC＋（μg/ml）

*MICS：

最小抑菌浓度，经琼脂稀释法测定；

＋MLCS：

最小致死浓度，经微稀释法测定。

Herná

ndezMolinaJM等对186个假丝酵母属10个种菌株和2个搜集培养菌株进行了琼脂稀释法检测，比较了几种抗真菌药物的体外抑菌活性，益康唑、硫康唑、布康唑对186种假丝酵母菌的最小抑菌浓度为0.12～8μg/ml，比氯康唑和芬替康唑低4倍。

4μg/ml布康唑或硫康唑能够抑制90%的菌株生长，抑菌效果强于益康唑、咪康唑和酮康唑。

布康唑和益康唑不仅具有抗白色念珠菌活性，还能抗80种假丝酵母菌，是最有效的抗假丝酵母菌的咪唑类药物。

表2XXX的体外抑菌谱

菌种

菌株

数目

布康唑

MIC50

MIC90

类型

范围

106

1.00

8.00

0.12-8.00

近平滑念珠菌

24

0.12

0.25

0.12-1.00

19

克鲁斯念珠菌

9

0.50

0.25-0.50

吉利蒙念珠菌

20

0.25-0.25

Mogii假丝酵母菌

1

假热带念珠菌

3

假中间假丝酵母菌

2

维斯念珠菌

延沫念珠菌

酿酒酵母菌b

假热带念珠菌b

WilliamH.Beggs研究了XXX、硝酸奥昔康唑和硝酸硫康唑的杀真菌能力。

采用PH7的缓冲液培养白色念珠菌，150转37℃培养，药物溶解于二甲基亚砜。

研究发现，8×

10-5M的XXX、硝酸奥昔康唑和硝酸硫康唑对于稀释在新鲜培养基中的早期稳定生长期白色念珠菌细胞具有严格的抑真菌性。

对于早期对数生长期的白色念珠菌细胞，硝酸奥昔康唑仍然是抑真菌性，而硝酸硫康唑和XXX在浓度仅为2×

10-5M时就具有很高的杀真菌性。

P.Bouree等对10株阴道毛滴虫临床分离体进行了体外研究。

将不同浓度水平的布康唑加入到150μl含毛滴虫50000个/ml的Roiron培养基稀释液中，在37℃分别供氧培养1、2、6和24小时，结果显示：

1小时培养的最小致死浓度是93μg/μl，6小时培养的最小致死浓度是23μg/μl，24小时培养的最小致死浓度是12μg/μl，这些发现为布康唑拮抗毛滴虫的体内研究提供了依据。

由于生殖道常见毛滴虫和念珠菌并发感染，因此已证实能够有效治疗真菌感染的布康唑是非常有用的。

3.1.2体内活性研究

ThomasMatthews利用10株白色念珠菌混合物引发小鼠阴道感染，比较了XXX和咪康唑的作用，研究发现0.2%的布康唑治疗后4天后显示出了较好的活性（阴道冲洗液的阴性率），而硝酸咪康唑的活性明显要低（见表3）。

表3XXX和硝酸咪康唑对10株白色念珠菌

混合物引起的小鼠阴道感染的体内活性

化合物

治疗后*1d

治疗后4d

小鼠数目

阴道冲洗液阴性率（%）

XXX+

1.0%

84

18

83

0.5%

65

60

0.2%

63

咪康唑－

25

10

15

安慰剂

PEG400

Monistat7

*小鼠于感染6小时后首次治疗，第2、3和4天一天一次治疗；

+XXX加赋形剂在PEG400中制得制剂；

-硝酸咪康唑利用Monistat7制得乳膏。

在一个使用相同实验模型的0.2%布康唑和克霉唑的对比研究中，布康唑用药后培养阴性率为45%，而克霉唑只有1%（见表4）。

在两项研究中布康唑都表现了卓越的应答性。

在体内，大多数念珠菌菌株对1-10μg/ml的布康唑敏感。

用布康唑治疗未治愈的患者的治疗前后培养结果显示无耐药性产生。

表4通过对比治疗白色念珠菌（10株）引发的

小鼠阴道感染的效果考察XXX和克霉唑的体内活性

74

75

50

45

咪康唑+

37

32

5

+XXX加赋形剂在PEG400中制得制剂

A.Valentin等将实验小鼠经苯甲雌二醇人工诱导动情一周后，阴道内接种1.5×

107个白色念珠菌（ATCC44858菌株）芽生孢子。

阴道内给予XXX溶液（1%、2.5%和5%）进行治疗。

每天采用BiGGY琼脂局部点样法检查小鼠感染状况，持续12天，后一周检查3次。

每周两次，平行分离各组（治疗组和对照组）中3只小鼠的阴道，用于评估白色念珠菌引起的器官感染状况。

利用器官固定染色部分的病理解剖学研究和平板铺于葡萄糖氯霉素琼脂上的剩余部分匀浆的连续稀释法进行分析。

经48小时培养后，记录每克组织中克隆形成单位数目。

每个治疗组10-15天内感染缓解，但低剂量XXX用药（1%）出现复发；

较高剂量的XXX（2.5%和5%）能够近似完全地治愈大多数试验小鼠。

念珠菌性阴道炎小鼠模型实验结果证实提高剂量的XXX短期治疗是有效的。

KeithA.M.等利用实验性小鼠白色念珠菌阴道感染模型检测布康唑的体内活性。

每个试验药物有10或更多的动物阴道内给药治疗4天，并在治疗结束（第4天）和3天后（第7天）残留物进行培养。

XXX（1%改善的PEG400溶液）治疗末，90%的动物感染清除，80%接受治疗的动物3天后仍无感染。

2%的硝酸咪康唑治疗下，第4天只有33%的动物感染清除，且所有动物3天后再次感染。

每组20只动物相似的分析中，1%XXX在纯PEG400溶液清除了95%的动物感染，3天后仍有83%的动物无感染。

而克霉唑（1%）和制霉菌素（100000U/g）在治疗末分别有85%和10%的清除率，3天后分别有55%和0%的治疗动物未感染。

XXX与硝酸咪康唑的剂量反应研究发现0.25%XXX的活性与4%咪康唑相当。

结果见表5。

表5XXX抑制小鼠白色念珠菌（纯培养）感染的体内活性

处方浓度（%）

非感染动物百分数（%）

硝酸咪康唑

第4天a

第7天

第4天

4

—b

—

70

85

90

95

80

30

a：

20只小鼠/组，治疗4天，第4天（治疗后6h）和第7天治愈动物；

b：

未试验；

C：

10只小鼠/组

在延续分析中，XXX治疗结束时培养阴性的小鼠在治疗21天后仍然未感染。

由于上述体内研究中使用的白色念珠菌纯培养可能对XXX过度的敏感，因此利用10株不同的白色念珠菌的混合培养进行深一步分析。

分析中，60%的用XXX（1%改善的PEG400溶液）治疗的动物在治疗末无感染，55%的受治疗动物在3天后仍未感染。

硝酸咪康唑（2%市售乳膏）在治疗末有33%的感染清除率，25%的受治疗动物在3天后仍未感染。

未治疗的对照动物在研究中始终感染。

不同浓度的重复研究结果如表6所示，0.2%的XXX活性比2.0%的硝酸咪康唑市售制剂的活性要高。

表6XXX抑制小鼠白色念珠菌（10株）混合感染的体内活性

11

0.2

0.1

35

40

未试验.

虽然布康唑特定地开发为抗念珠菌药物，但豚鼠的体内模型还证实其对典型的皮肤真菌须癣毛癣菌有较好的抑制活性。

10只动物一组，每组动物在感染刺激后3天用受试药物一天一次治疗4天。

在治疗1天（第4天）、治疗末（第7天）和治疗后7天（第14天）进行培养。

XXX（0.5%）治疗第4天清除率为60%，第7天为90%，治疗后7天40%的受治疗动物仍未感染。

同样分析中硝酸咪康唑（0.5%）在第4、7和14天，清除率分别为70%、80%和10%。

上述研究结果表明，XXX可有效抑制念珠菌属、毛癣菌属、小孢子菌属和表皮癣菌属。

XXX短期治疗可显著清除上述真菌的感染，且不易复发，是一个优良的抗真菌药物。

DavidM.Rotstein等研究了XXX对映异构体的抗真菌的活性。

用100%二甲基亚砜溶解供试品，使用前在Emmons肉汤培养基中稀释，使供试品浓度为0.2～200μg/ml。

70℃恒温保存白色念珠菌（Ca523）隔离群待用。

将白色念珠菌于Emmons琼脂斜面进行隔夜培养后，用Emmons肉汤清洗，稀释。

将用Emmons肉汤连续稀释的外消旋布康唑及其两种对映异构体置于96孔微量滴定板上，再加入稀释好的白色念珠菌，细胞最终浓度为7×

1010个/ml，同时进行空白对照。

所有板放于35℃培养箱中，24h后，目检供试品的最小抑菌浓度如下：

R-2.6μg/ml，S-3.5μg/ml，消旋体1.6μg/ml，经检验证实组间无差异。

3.2一般药理研究

XXX是一种新型咪唑类抗真菌药物，通过抑制真菌细胞麦角固醇的生物合成，从而提升细胞膜通透性，抑制细胞生长，达到杀真菌效果。

XXX体外具有杀灭念珠菌的活性，临床上已证明对阴道白色念珠菌感染有效，白色念珠菌属于外阴阴道念珠菌的主要菌种。

XXX的急性毒性试验和局部刺激性试验结果显示本品口服、腹腔注射和局部应用对动物各器官、组织和各系统的损伤率很低，安全范围广，长期的临床应用也未见有对各器官、系统损伤的报道。

1995年，FDA将拜耳公司生产的XXX乳膏Femstat3®

批准为非处方抗真菌药物。

故XXX的局部应用对动物及人的神经系统、呼吸系统、心血管系统是安全的。

3.3急性毒性研究

KeithA.M.等通过单剂量初步急性毒性试验发现，XXX无明显的急性毒性，小鼠口服LD50﹥3200mg/kg，腹腔注射LD50﹥1600mg/kg；

雄性大鼠口服LD50﹥3200mg/kg，雌性大鼠口服LD50﹥1720mg/kg，大鼠腹腔注射LD50﹥940mg/kg。

3.4长期毒性研究

XXX是一种新型咪唑类抗真菌药物，通过抑制真菌细胞麦角固醇的生物合成，从而提高细胞膜通透性，抑制细胞生长，达到杀灭真菌的效果。

XXX急性毒性试验和局部刺激性试验结果显示本品口服、腹腔注射和局部应用对动物各器官、组织及各系统的损伤率很低，安全范围广。

药代动力学研究也显示XXX阴道给药后平均只有5.5%的剂量被吸收。

临床上XXX乳膏应用时间仅为3天，因此其用于阴道念珠菌感染的短期治疗是安全的。

3.5致突变性

埃姆斯试验结果显示0.1、1、10和100μg/平板剂量的布康唑对鼠伤寒沙门氏菌无致突变性，0.1μg/平板剂量对酿酒酵母也无致突变性。

另外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和基因点突变试验、小鼠微核试验以及大鼠显性致死试验均证实布康唑不具致突变性。

3.6生殖毒性研究

兔或大鼠每日口服给药30mg/kg或100mg/kg，未见生育力损伤。

妊娠大鼠于器官形成期在阴道内每日给药6mg/kg，见吸收率增加，每窝胎数减少，未见致畸性。

每日50mg/kg以下未见明显不良反应。

每日口服100、300、750mg/kg引起胎儿畸形（腹壁缺损，颚裂），但在这些较高剂量时母体应激反应明显。

口服本品的兔的新生动物未见不良反应。

使用母体应激的剂量（如150mg/kg）时，本品象咪唑类抗真菌药一样，如治疗延长到分娩可引起难产。

但该作用在兔每日口服100mg/kg时并不明显。

临床研究中200多名妊娠患者在中三月或末三月使用本品3天或6天，对妊娠过程未见不良反应。

并对婴儿随访也未见不良反应或并发症。

3.7致癌性

长期动物试验没有证明本品有致癌作用。

3.8局部刺激性研究

由XXX研究所对本单位研制的XXX阴道乳膏进行了兔阴道粘膜的刺激性试验。

XXX乳膏阴道给药,0.05g/只，每日1次，连用6天。

给药后，所有家兔均未出现任何明显异常反应，也未见阴道分泌物。

取材时观察阴道局部组织未见充血和红肿现象。

组织切片检查可见：

XXX乳膏组5只动物阴道粘膜被覆鳞状上皮，并形成皱褶，突向阴道腔内，粘膜上皮组织完整，无损，胞质淡染，固有层为结缔组织，镜下可见少量毛细血管，血管无充血，血管周围无渗出及水肿；

XXX乳膏空白基质对照组5只动物阴道粘膜被覆鳞状上皮，粘膜上皮组织完整，无损，胞质淡染，固有层为结缔组织，组织无水肿，镜下可见少量毛细血管，血管周围无渗出及水肿。

由病理结果分析，XXX乳膏组、XXX阴道乳膏空白基质对照组阴道粘膜刺激反应评分均为0分，均未见明显粘膜刺激性。

结论：

XXX乳膏家兔阴道给药，给药剂量为0.05ｇ/只，每日1次，连用6天，对家兔阴道无明显阴道粘膜刺激作用。

3.9药代动力学研究

WlliamDroegemuller对3名女性志愿者进行了放射物标记的2%布康唑阴道乳膏的药代动力学实验研究，结果显示：

用药后2～8小时可检测出放射物，血浆半衰期为21-24小时，24小时后放射物血浆水平达峰值，浓度为19～44ng/ml，96～120小时后恢复到用药前状态。

约有2.7%的放射物经尿液排出体外，2.8%经粪便排出体外，即约5.5％的药物被吸收。

阴道洗液中放射物的回收率为79%～92%，总体回收率可达86%～97%。

薄层色谱法未检测到受试者尿液中含有布康唑原药，尿液中的放射性可能来自于布康唑代谢物，说明本品在体内的代谢较快，安全性较高。

4.临床试验主要结果及评价

在一个随机双盲研究中[1]，JanB.Jacobson等比较了1%、2%XXX乳膏和2%硝酸咪康唑阴道乳膏一天一次共6天治疗念珠菌阴道感染的效果。

治疗后8天，1%XXX组（44人）、2%XXX组（45人）和2%硝酸咪康唑组（45人）真菌学治愈率分别为91%、98%和83%，临床治愈率分别为75%、78%和68%。

治疗后28天，1%XX组、2%XX组和2%硝酸咪康唑组真菌学治愈率分别为80%、82%和68%，临床治愈率分别为67%、73%和66%。

用药期间，各组均有两名患者出现如头痛、阴道烧灼、乳膏外溢、阴道出血等不良反应，不良反应发生率都比较低。

结果表明2%XXX治疗念珠菌阴道感染效果最好，复发率低，不良反应发生率低。

WilliamDroegemueller等[2]在一项274名患者参加的多中心临床试验中比较了2%XXX乳膏和200mg克霉唑阴道片用药3天治疗外阴阴道念珠菌病的效果和安全性。

治疗后8天，布康唑和克霉唑组阴道培养白色念珠菌阴性率分别为95%和91%，治疗后30天分别为80%和74%。

治疗后8天，布康唑和克霉唑组临床治愈率分别为77%和75%，治疗后30天分别为82%和72%。

治疗药物未引起任何系统性副作用。

参与治疗的272名患者中布康唑组和克霉唑组各有3名发生外阴道、阴道或尿道刺激，大多数是烧灼感，只有1名克霉唑组患者由于这些局部症状而停止服药。

结果2%XXX乳膏的治疗效果略高于200mg克霉唑阴道片，且不良反应发生率都比较低。

同时，对3名女性志愿者进行了放射物标记的2%布康唑阴道乳膏的药代动力学实验研究，结果显示：

约有2.7%的放射物经尿液排出体外，2.8%经粪便排出体外。

WalterA.等[3]比较了1%和2%XXX乳膏应用3或6天与2%硝酸咪康唑阴道乳膏应用6天治疗外阴阴道念珠菌病的效果，695例患者参与了试验，568例受试者完成了试验。

在治疗后的初次随访中，安慰剂治疗6天、1%XXX治疗3天、1%XXX治疗6天、2%XXX治疗3天、2%XXX治疗6天和2%硝酸咪康唑乳膏治疗6天的微生物学治愈率分别为43%、85%、87%、85%、94%和84%，临床治愈率分别为48%、76%、71%、81%、77%和75%。

二次随访中，安慰剂治疗6天、1%XXX治疗3天、1%XXX乳膏治疗6天、2%XX乳膏治疗3天、2%XX乳膏治疗6天和2%硝酸咪康唑乳膏治疗6天的微生物学治愈率分别为37%、71%、65%、63%、79%和72%，临床治愈率分别为36%、64%、56%、67%、67%和63%。

上述结果可以看见，1%、2%XX乳膏3或6天的治疗效果至少与2%硝酸咪康唑乳膏治疗6天相似，2%XX乳膏治疗6天的治疗效果最好。

安全性评价涉及的625名患者其中有2％因出现阴道瘙痒、灼烧感、外阴肿胀、尿痛尿频等不良反应而中止用药，经调查这些不良反应只有1％被认为与试验用药物相关。

FredJ.Fleury,M.D.等[4]进行了一项274例患者参加的为期3天的多中心临床研究，目的是比较2%XXX乳膏和200mg克霉唑阴道片治疗阴道念珠菌病的效果。

治疗后第8天，布康唑组和克霉唑组的微生物学治愈率分别为95%和91%，临床治愈率分别为77%和79%。

治疗后30天，布康唑组和克霉唑组的微生物学治愈率分别为79%和73%，临床治愈率分别为66%和58%。

A.J.Hajman[5]在一项随机单盲平行试验中比较了2%XX膏应用3天和1%克霉唑乳膏应用6天治疗外阴道念珠菌病的效果,共63名患者参加了试验。

治疗一周后，外阴道溢液、骚痒、烧灼感、红斑和肿胀等症状均有明显缓解。

布康唑组阴道分泌物真菌培养和KOH涂片的阴性率均为93.3%，克霉唑组分别为80.6%和77.4%。

布康唑组和克