细胞衰老与慢性阻塞性肺疾病相关性研究进展全文.docx

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细胞衰老与慢性阻塞性肺疾病相关性研究进展全文

2022细胞衰老与慢性阻塞性肺疾病相关性研究进展（全文）

摘要

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种严重危害人类健康的常见病、多发病。

有观点认为慢阻肺患者存在过早的生物学衰老现象。

细胞衰老是指细胞发生不可逆的永久性细胞周期停滞的状态,是机体衰老的细胞学基础。

细胞衰老与慢阻肺关系密切且复杂。

烟草烟雾作为慢阻肺最主要的危险因素，所致的氧化应激与衰老的多种机制密切相关，导致细胞衰老以及衰老相关分泌表型（senescence-associatedsecretoryphenotype,SASP）。

细胞衰老参与慢性气道炎症和肺气肿的发生发展，并与慢阻肺合并症有关。

慢阻肺的缺氧、炎症微环境、反复感染等能够促使细胞衰老并进一步累积，细胞衰老可能既是慢阻肺发生的原因，又是其发展的结果，靶向细胞衰老的疗法可能为慢阻肺提供新的治疗策略，现就细胞衰老在慢阻肺发生发展中的作用研究进展做一简要综述。

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是呼吸系统的常见病、多发病，以持续气流受限为特征并呈进行性发展，严重危害人类呼吸健康。

流行病学调查显示我国40岁以上成年人患病率约为13.6%［1］。

慢阻肺的患病率随着年龄的增长而增加，文献报道慢阻肺患者的衰老特征生物学标志物脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）和生长激素（growthhormone，GH）存在变异，慢阻肺患者的生物年龄实际上可能比非慢阻肺对照组大13~23岁，提示慢阻肺患者存在过早的细胞生物学衰老［2］。

研究细胞衰老（cellularsenescence）在慢阻肺中的致病机理及其相关性有助于为制定预防和治疗慢阻肺提供新的策略。

现就细胞衰老与慢阻肺的相关性综述如下。

一、细胞衰老的定义

细胞衰老是一种不可逆的细胞周期停滞状态，是衰老疾病加速的特征。

细胞衰老可发生在重复的复制后，由端粒逐渐磨损以及DNA损伤反应活化导致肿瘤抑制因子p53激活产生复制性衰老；或者可由于氧化应激、电离辐射或细胞毒性疗法等引起细胞应激，激活细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p16INK4产生应激相关的衰老。

这些途径相互作用并且同时激活细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21CIP1，从而通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶-2/4导致细胞周期停滞［3］。

与凋亡细胞相反，衰老细胞具有代谢活性，并可能通过多种炎症蛋白的分泌影响其他细胞，称为衰老相关分泌物表型（senescenced-relatedsecretoryphenotype，SASP），这些SASP介质可通过自分泌及旁分泌方式诱导该细胞本身和周围细胞进一步衰老，从而放大和扩散细胞衰老［4］。

随着年龄的增长，衰老细胞的积累导致SASP诱导的促炎症状态在各种年龄相关的疾病中起着中心作用。

二、慢阻肺的细胞衰老表现及机制

吸烟是慢阻肺最重要的危险因素，老鼠暴露于烟草烟雾中会增加肺中p16表达细胞的数量，表明吸烟可能通过加速肺衰老导致慢阻肺的发生。

在慢阻肺患者的肺中也发现了肺泡上皮和内皮细胞等衰老细胞的积聚［4,5］。

细胞衰老参与慢阻肺的机制主要有以下几个方面。

1.氧化应激：

氧化应激是加速衰老的关键驱动力，烟草烟雾中含有大量的有毒化学物质，包括氧源性代谢物或活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS），ROS的过度积累会损害蛋白质、脂质和DNA的正常结构［6］，进而引起细胞衰老。

研究发现，慢阻肺患者的呼吸道、肺部和血液中氧化应激标志物增加，如过氧化氢、一氧化氮、8-异前列腺素等脂质过氧化物，以及硝基酪氨酸和氮氧化物［6］，暴露于烟草烟雾会增加鼠肺中p16表达细胞的数量［7］，提示接触烟草烟雾而产生的氧化应激很可能是慢阻肺细胞衰老的重要诱因。

氧化应激的增加可由烟草烟雾中的大量氧化剂引起，也与中性粒细胞和巨噬细胞等多种炎性细胞持续活化有关，戒烟后由于活化炎性细胞的持续存在可导致氧化应激状态持续存在［8］。

ROS通过激活核因子E2-相关因子2（nuclearfactorE2-relatedfactor2，Nrf2）促进抗氧化基因的表达，从而产生生物防御作用，而慢阻肺中应对氧化应激和烟草烟雾抗氧化反应的不足，可能是由于Nrf2的水平降低或激活缺陷所致［9］。

上述结果提示氧化剂及抗氧化失衡在细胞衰老中发挥重要作用。

2.端粒缩短：

端粒是位于染色体末端的重复核苷酸序列（TTAGGG），是防止细胞分裂过程中关键DNA丢失和染色体融合的保护帽。

随着细胞不断分裂，端粒逐渐缩短，导致细胞衰老或者细胞凋亡，但端粒缩短可以被端粒酶部分抵消，以维持细胞有限次数的分裂。

与有正常肺功能的吸烟者相比，慢阻肺患者的循环白细胞中发现端粒缩短的程度更大，在肺气肿患者的肺泡上皮和内皮细胞中也发现端粒较短［10］。

小鼠端粒酶逆转录酶（telomerasereversetranscriptase，TERT）和端粒酶RNA成分（telomeraseRNAcomponent，TERC）的敲除导致肺泡细胞复制性衰老和低度肺部炎症，伴有IL-1、IL-6、鼠类C-X-C模块趋化因子配体8（C-X-Cmotifchemokineligand8，CXCL8，也称为IL-8）和C-C模块趋化因子配体2（C-Cmotifchemokineligand2，CCL2）的升高，表明端粒缩短是如何导致类似慢阻肺的肺部疾病［11］，TERC基因敲除小鼠接触烟草烟雾后，肺气肿表现增加。

氧化应激反应可以损害端粒酶活性，从而可能直接导致端粒缩短。

端粒缩短反过来引起p21激活，导致细胞衰老并释放IL-6和CXCL8等促炎性介质。

与年龄相匹配的非吸烟对照者相比，体外培养慢阻肺患者肺内皮细胞端粒酶活性减少，与端粒较短有关，进而增加细胞衰老和SASP反应［4］。

3.线粒体功能障碍：

慢阻肺与线粒体活性氧产生增加、细胞内抗氧化剂减少和线粒体数量减少有关。

长期吸烟会引起线粒体破碎，导致气道上皮细胞中特定线粒体裂变/融合标记物、复合物Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ等氧化磷酸化蛋白和氧化应激表达增加，在慢阻肺患者的上皮细胞中发现了类似的变化，但程度相对正常吸烟者更甚。

抑制素（prohibitins）位于线粒体内膜，在其生长发育过程及维持正常功能中发挥作用，吸烟者的上皮细胞上，抑制素1表达减少，慢阻肺患者更甚，提示慢阻肺患者线粒体功能障碍。

在伴有肌肉乏力的慢阻肺患者的骨骼肌中也发现了线粒体功能障碍，线粒体ROS产生增加和数量减少［4］。

衰老过程中端粒缩短与线粒体功能障碍是相互影响和促进的［12］。

4.激活mTOR信号传导：

磷酸肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）-丝氨酸-苏氨酸激酶（serine-threoninekinase，AKT）-哺乳动物雷帕霉素靶标（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）途径的信号通路对于细胞衰老和衰老至关重要，动物实验证实雷帕霉素对该途径的抑制可以延长许多物种的寿命。

通过下游激酶AKT的磷酸化测量，慢阻肺患者的肺、上皮细胞和外周血单核细胞中，PI3K激活增加［5］。

mTOR（mammaliantargetofrapamycincomplex，mTORC）有两个复合体，即mTORC1和mTORC2，其中前者在生长中发挥最重要的作用，mTORC1复合体在慢阻肺中是被激活的，磷酸化的S6激酶增加可作为证明，并且被雷帕霉素非常有效地抑制［13］。

由ROS驱动的PI3K-AKT-mTOR途径激活具有多种下游效应，包括抑制与寿命有关的FOXO转录因子，失活并降低sirtuin-1活性，进而加速衰老进程［14］。

5.抗衰老分子减少：

抗衰老分子沉默调节蛋白（sirtuins）是高度保守的NAD+依赖性酶，在抵抗应激、基因组稳定性和能量代谢中起一定作用。

目前哺乳动物中已发现的7个沉默调节蛋白，多集中在沉默交配型信息调控2同源物1（silentmatingtypeinformationregulation2homolog1，SIRT1）和SIRT6上，均与延长哺乳动物寿命有关。

SIRT1可使相关转录因子和调节蛋白脱乙酰化，与炎症、抗氧化剂表达、DNA修复、线粒体功能、蛋白稳态及自噬有关［5］。

文献报道吸烟者和慢阻肺患者的巨噬细胞和肺中的SIRT1水平降低，并且SIRT1在调节吸烟者和慢阻肺患者肺部核因子-kappaB依赖的促炎介质中起关键作用。

烟草烟雾暴露的慢阻肺患者气道上皮细胞中也发现SIRT6降低，进而导致细胞衰老和自噬受损。

其他抗衰老分子，如Klotho和衰老标记蛋白30（senescencemarkerprotein30，SMP30），也在慢阻肺细胞衰老上有一定的意义［4］。

6.干细胞衰竭：

干细胞衰竭是衰老的特征，是肺气肿和肺损伤修复障碍的机制。

Ⅱ型肺泡细胞是Ⅰ型肺泡细胞的祖细胞，慢阻肺患者中也发现了其衰老的证据［4］。

通过研究40例肺癌患者的肿瘤和正常肺组织中分离出的成纤维细胞的增殖能力，发现合并有慢阻肺的患者的成纤维细胞增殖能力显著降低［15］。

这些都提示慢阻肺患者干细胞的衰竭以及组织再生能力的丧失。

慢阻肺中干细胞的耗竭，可能是因为持续的氧化应激通过激活PI3K/AKT信号通路，并进一步促进ROS的产生，从而抑制FOXO（forkheadtranscriptionfactor）介导的应激反应和自噬，迫使细胞脱离静止并进入更增殖的状态［4］。

7.DNA损伤修复缺陷：

在慢阻肺患者的肺部有氧化应激增加的记录，吸烟诱导的氧化应激不仅影响肺损伤的起始过程，还会诱导上皮细胞和干细胞的细胞衰老［16］。

连接氧化应激和细胞衰老的重要机制是DNA的氧化损伤。

与不吸烟者相比，吸烟者和慢阻肺患者的肺外周和2型肺泡细胞中的8-OH-2dG（8-hydroxy-2′-deoxyguanosine）有所增加，表明了DNA的氧化损伤［4］。

在正常吸烟者中，表示碱基切除和修复位点的apurinic/apyrimidinic（AP）位点增加提示DNA链断裂损伤得到有效修复。

但AP在慢阻肺的组织中没有增加表明双链DNA断裂修复失败，其机制与DNA修复蛋白Ku86的缺乏有关［4］。

慢阻肺患者DNA修复机制的缺陷可能导致基因组不稳定和细胞衰老。

8.表观遗传变化：

最近针对慢阻肺细胞衰老的研究主要聚焦在表观遗传改变方面，它不涉及DNA结构的改变，但会导致基因表达的长期变化。

DNA甲基化在衰老表观遗传改变中扮演着重要的角色［17］，针对慢阻肺患者肺组织全基因组DNA甲基化的分析，提示DNA甲基化可能与个体对慢阻肺的易感性有关［18］，而吸烟可以导致DNA甲基化，这与遗传变异所影响的位点不同，而且在戒烟后可能不会消失［19］。

研究发现年龄对肺组织的基因表达有很大的影响，其中3509个基因在老化的肺组织中有差异表达，对慢阻肺患者和非慢阻肺对照组的最终分析显示，参与细胞外基质、mTOR信号、内含子和外显子剪接以及核糖体复合物的基因在慢阻肺异常肺老化中可能发挥作用［20］。

Lamin是一种中间纤维蛋白网络的核膜，其功能包括控制细胞核结构、染色质组织、基因定位、DNA复制和修复、细胞周期进程、应激反应、增殖和分化。

lamin的变化与衰老有很强的联系，例如：

lamin的突变导致了过早衰老疾病（Hutchinson-Gilfordprogeria）综合征和非典型Werner综合征。

暴露于烟草烟雾的小鼠肺和慢阻肺患者肺组织的laminB1水平减少，并通过异常的mTOR信号通路参与了慢阻肺发病过程中细胞衰老的进程［21］。

9.免疫衰老：

呼吸道感染是慢阻肺发病和加剧的另一重要因素，黏膜纤毛清除受损以及衰老相关的先天和适应性免疫力降低，包括肺泡巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞的功能降低，可能导致肺部感染的易感性增加［22］。

同时在慢阻肺中，免疫力降低也可导致低水平的慢性炎症反应，来自慢阻肺患者的CD8+CD28null细胞的