内科学第七版造血系统疾病第九章白血病Word格式文档下载.docx

内科学第七版造血系统疾病第九章白血病Word格式文档下载.docx

《内科学第七版造血系统疾病第九章白血病Word格式文档下载.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《内科学第七版造血系统疾病第九章白血病Word格式文档下载.docx（18页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

部分免疫功能异常者，如某些自身免疫性疾病患者白血病危险度会增加。

（二）物理因素

包括X射线、γ射线等电离辐射。

早在1911年首次报道了放射工作者发生白血病的病例。

据国外调查的资料证实，1929—1942年放射科医师白血病的发病率为非放射科医师的10倍，而后随着对防护的重视和防护措施的不断完善，发病率渐减少。

日本广岛及长崎受原子弹袭击后，幸存者中自血病发病率比未受照射的人群高30倍和17倍，患者多为AL和CML。

此外，过去对强直性脊柱炎用放射治疗，真性红细胞增多症用32P治疗，其白血病发病率也较对照组高。

研究表明，大面积和大剂量照射可使骨髓抑制和机体免疫力下降，DNA突变、断裂和重组，导致白血病的发生。

（三）化学因素

多年接触苯以及含有苯的有机溶剂与白血病发生有关。

早年制鞋工人（接触含苯胶水）的发病率高于正常人群的3～20倍。

有些药物可损伤造血细胞引起白血病，如氯霉素、保泰松所致造血功能损伤者发生白血病的危险性显著增高；

乙双吗啉是乙亚胺的衍生物，具有极强的致染色体畸变和致白血病作用，与白血病发生有明显关系。

抗肿瘤药物中烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂被公认为有致白血病的作用。

化学物质所致的白血病以AML为多。

（四）遗传因素

家族性白血病约占白血病的千分之七。

单卵孪生子，如果一个人发生白血病，另一个人的发病率为1／5，比双卵孪生者高12倍。

Downs综合征（唐氏综合征）有21号染色体三体改变，其白血病发病率达50／10万，比正常人群高20倍。

先天性再生障碍性贫血（Fanconi贫血）、Bloom综合征（侏儒面部毛细血管扩张）、共济失调一毛细血管扩张症及先天性免疫球蛋白缺乏症等白血病发病率均较高，表明白血病与遗传因素有关。

（五）其他血液病

某些血液病最终可能发展为白血病，如骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等。

一般说来，白血病发生至少有两个阶段：

①各种原因所致的单个细胞原癌基因决定性的突变，导致克隆性的异常造血细胞生成；

②进一步的遗传学改变可能涉及一个或多个癌基因的激活和抑癌基因的失活，从而导致白血病。

通常理化因素先引起单个细胞突变，尔后因机体遗传易感性和免疫力低下，病毒感染、染色体畸变等激活了癌基因（如ras家族），并使部分抑癌基因失活（如p53突变或失活）及凋亡抑制基因（如bcl-2）过度表达，导致突变细胞凋亡受阻，恶性增殖。

第二节急性白血病

AL是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并抑制正常造血，广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器。

表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。

【分类】

国际上常用的法美英FAB分类法将AL分为ALL及AML两大类。

AML共分8型。

M0（急性髓细胞白血病微分化型，minimallydifferentiatedAML）骨髓原始细胞>

30％，无嗜天青颗粒及AHer。

小体，核仁明显，光镜下髓过氧化物酶（MPO）及苏丹黑B阳性细胞<

3％；

在电镜下，MPO阳性；

CD33或CDl3等髓系标志可呈阳性，淋系抗原通常为阴性。

血小板抗原阴性。

M1（急性粒细胞白血病未分化型，AMLwithoutmatur8tion）原粒细胞（I型+Ⅱ型，原粒细胞浆中无颗粒为I型，出现少数颗粒为Ⅱ型）占骨髓非红系有核细胞（NEC，指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数）的90％以上，其中至少3％以上细胞为MPP阳性。

M2（急性粒细胞白血病部分分化型，AMLwithmaturation）原粒细胞占骨髓NEC的30％～89％，其他粒细胞>

10％，单核细胞<

20％。

M3（急性早幼粒细胞白血病aeutepromyelocy畦cleukemia，APL）骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，此类细胞在NEC中>

30％。

M4（急性粒一单核细胞白血病，acutemyelomonocyticleukemia，AMML）骨髓中原始细胞占NEC的30％以上，各阶段粒细胞占30％～80％，各阶段单核细胞>

M4E0（AMLwitheosinophilia）除上述M4型各特点外，嗜酸性粒细胞在NEC中≥5％。

M5（急性单核细胞白血病acutemonocyticleukemia，AmoL）骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞≥80％。

如果原单核细胞≥80％为：

M5a、＜80％为M5b。

M6（红白血病，erythroletlkemia，EL）骨髓中幼红细胞≥50％，NEC中原始细胞（I型+Ⅱ型）≥30％。

M7（急性巨核细胞白血病，acutemegakaryoblasticleukemia，AmeL）骨髓中原始巨核细胞≥30％。

血小板抗原阳性，血小板过氧化酶阳性。

ALL共分3型。

L1：

原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径≤12μm）为主。

L2：

原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径>

12μm）为主。

L3（Burkitt型）：

原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。

WHO髓系和淋巴肿瘤分类法（2001）将患者I临床特点与形态学（motphology）和细胞化学、免疫学（immunology）、细胞遗传学（cytogenetics）和分子生物学（molectalarbiology）结合起来，形成MICM分型。

如APL的诊断，更强调染色体核型和分子学结果。

在FAB分类基础上增设了有特定细胞遗传学和基因异常的AML、伴多系增生异常的AML和治疗相关的AML等三组白血病亚型。

【临床表现】

AL起病急缓不一。

急者可以是突然高热，类似“感冒”，也可以是严重的出血。

缓慢者常为脸色苍白、皮肤紫癜，月经过多或拔牙后出血难止而就医时被发现。

（一）正常骨髓造血功能受抑制表现

1．贫血部分患者因病程短，可无贫血。

半数患者就诊时已有重度贫血，尤其是继发于MDS者。

2．发热半数患者以发热为早期表现。

可低热，亦可高达39～40℃以上，伴有畏寒、出汗等。

虽然白血病本身可以发热，但高热往往提示有继发感染。

感染可发生在各个部位，以口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见，可发生溃疡或坏死；

肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见，严重时可致败血症。

最常见的致病菌为革兰阴性杆菌，如肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、产气杆菌等；

革兰阳性球菌的发病率有所上升，如金黄包葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪链球菌、肠球菌等。

长期应用抗生素者，可出现真菌感染，如念珠菌、曲霉菌、隐球菌等。

因患者伴有免疫功能缺陷，可发生病毒感染，如单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒感染等。

偶见卡氏肺孢子虫病。

3．出血以出血为早期表现者近40％。

出血可发生在全身各部位，以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见。

眼底出血可致视力障碍。

APL易并发凝血异常而出现全身广泛性出血。

颅内出血时会发生头痛、呕吐、瞳孔大小不对称，甚至昏迷而死亡。

有资料表明AL死于出血者占62．24％，其中87％为颅内出血。

大量白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血小板减少、凝血异常以及感染是出血的主要原因。

（二）白血病细胞增殖浸润的表现

1．淋巴结和肝脾肿大淋巴结肿大以ALL较多见。

纵隔淋巴结肿大常见于T细胞ALL。

白血病患者可有轻至中度肝脾大，除CML急性变外，巨脾罕见。

2．骨骼和关节常有胸骨下段局部压痛。

可出现关节、骨骼疼痛，尤以儿童多见。

发生骨髓坏死时，可引起骨骼剧痛。

3．眼部粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤（granulocyticsarcoma）或绿色瘤（chloroma）常累及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。

4．口腔和皮肤AL尤其是M4和M5，由于白血病细胞浸润可使牙龈增生、肿胀；

皮肤可出现蓝灰色斑丘疹，局部皮肤隆起、变硬，呈紫蓝色结节。

5．中枢神经系统白血病（（2NSL）

CNSL可发生在疾病各个时期，但常发生在治疗后缓解期，这是由于化疗药物难以通过血脑屏障，隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能被有效杀灭，因而引起CNSL。

以ALL最常见，儿童尤甚，其次为M4、M5和M2。

临床上轻者表现头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷。

6．睾丸睾丸出现无痛性肿大，多为一侧性，另一侧虽无肿大，但在活检时往往也发现有白血病细胞浸润。

睾丸白血病多见于ALL化疗缓解后的幼儿和青年，是仅次于CNSL的白血病髓外复发的根源。

此外，白血病可浸润其他组织器官。

肺、心、消化道、泌尿生殖系统等均可受累。

【实验室检查】

（一）血象

大多数患者白细胞增多，超过10×

109／L以上者，称为白细胞增多性白血病。

也有白细胞计数正常或减少，低者可<

1．0×

109／L，称为白细胞不增多性白血病。

血涂片分类检查可见数量不等的原始和幼稚细胞，但白细胞不增多型病例血片上很难找到原始细胞。

患者常有不同程度的正常细胞性贫血，少数患者血片上红细胞大小不等，可找到幼红细胞。

约50％的患者血小板低于60×

109／L，晚期血小板往往极度减少。

（二）骨髓象

是诊断AL的主要依据和必做检查。

FAB协作组提出原始细胞≥骨髓有核细胞（ANC）的30％为AL的诊断标准，WHO分类将骨髓原始细胞≥20％定为AL的诊断标准。

多数病例骨髓象有核细胞显著增生，以原始细胞为主，而较成熟中间阶段细胞缺如，并残留少量成熟粒细胞，形成所谓“裂孔”现象。

呱以多颗粒的异常早幼粒细胞为主，此类患者的原始细胞也可能<

30％，正常的巨核细胞和幼红细胞减少。

在原始和幼稚红细胞≥50％时，若非红系有核细胞（NEC）中原始细胞≥30％，即可诊断为EL，不管这些原始细胞在ANC中是否大于30％。

少数骨髓增生低下但原始细胞仍占30％以上者称为低增生性AL。

Auer小体仅见于AMI。

，有独立诊断意义。

（三）细胞化学

主要用于协助形态鉴别各类白血病。

常见白血病的细胞化学反应见表6—9—1。

（四）免疫学检查

根据白血病细胞表达的系列相关抗原，确定其系列来源。

造血干／祖细胞表达CD34．抗原，其他常用的免疫分型标志见表6—9—2。

．APL除CD13和CD33阳性外，还表达CD9和CD68，而HLA-DR阴性。

急性淋巴细胞白血病的免疫分型见表6—9—3。

急性混合细胞白血病包括急性双表型（白血病细胞同时表达髓系和淋系抗原）、双克隆（两群来源各自干细胞的白血病细胞分别表达髓系和淋系抗原）或双系列（除白血病细胞来自同一干细胞外余同双克隆型）白血病，其髓系和一个淋系积分均>

2（表6—9—2）。

（五）染色体和基因改变

白血病常伴有特异的染色体和基因改变。

例如90％的M3有t（15；

17）（q22；

q21），该易位使15号染色体上的PML（早幼粒白血病基因）与17号染色体上RARa（维A酸受体基因）形成PML-RARa融合基因。

这是M3发病及用全反式维A酸治疗有效的分子基础。

常见AML的染色体异常见表6—9—4。

（六）血液生化改变

血清尿酸浓度增高，特别在化疗期间。

尿酸排泄量增加，甚至出现尿酸结晶。

患者发生DIC时可出现凝血象异常。

M5和M4血清和尿溶菌酶活性增高，其他类型AL不增高。

出现CNSL时，脑脊液压力升高，白细胞数增加，蛋白质增多，而糖定量减少。

涂片中可找到白血病细胞。

【诊断和鉴别诊断】

根据临床表现、血象和骨髓象特点，诊断白血病一般不难。

但因白血病细胞类型、染色体改变、免疫表型和融合基因的不同，治疗方案及预后亦随之改变，故初诊患者应尽力获得全面MICM资料，以便评价预后，指导治疗，并应注意排除下述疾病。

（一）骨髓增生异常综合征

该病的RAEB及RAEB—t型除病态造血外，外周血中有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常，易与白血病相混淆。

但骨髓中原始细胞小于20％。

WHO分类法已将RAEB—t（原始细胞20％～30％）划为AL。

（二）某些感染引起的白细胞异常

如传染性单核细胞增多症，血象中出现异形淋巴细胞，但形态与原始细胞不同，血清中嗜异性抗体效价逐步上升，病程短，可自愈。

百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时，血象中淋巴细胞增多，但淋巴细胞形态正常，病程良性。

骨髓原幼细胞不增多。

（三）巨幼细胞贫血

巨幼细胞贫血有时可与红白血病混淆。

但前者骨髓中原始细胞不增多，幼红细胞PAS反应常为阴性，予以叶酸、VitBl2治疗有效。

（四）急性粒细胞缺乏症恢复期

在药物或某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期，骨髓中原、幼粒细胞增多。

但该症多有明确病因，血小板正常，原、幼粒细胞中无Auer小体及染色体异常。

短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常。

【治疗】

白血病确诊后，医生应权衡患者知情权和保护性医疗制度，以适当的方式告知患者和家属。

根据患者的MIC：

M结果及临床特点，进行预后危险分层，按照患方意愿、经济能力，选择并设计最佳完整、系统的方案治疗。

考虑治疗需要及减少患者反复穿刺的痛苦，建议留置深静脉导管。

适合行异基因造血干细胞移植（HSCT）者应抽血做HLA配型。

（一）一般治疗

1．紧急处理高白细胞血症当循环血液中白细胞数>

200×

109／L，患者可产生白细胞淤滞（LeLlkostasis），表现为呼吸困难，低氧血症，呼吸窘迫，反应迟钝、言语不清、颅内出血等。

病理学显示白血病血栓栓塞与出血并存，高白细胞不仅会增加患者早期死亡率，也增加髓外白血病的发病率和复发率。

因此当血中白细胞>

100×

109／L时，就应紧急使用血细胞分离机，单采清除过高的白细胞（M3型不首选），同时给以化疗和水化。

可按白血病分类诊断实施相应化疗方案，也可先用所谓化疗前短期预处理：

ALL用地塞米松10mg／m2，静脉注射；

AML用羟基脲1．5～2．5g／6h（总量6～10g／d）约36小时，然后进行联合化疗。

需预防白血病细胞溶解诱发的高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝血异常等并发症。

2.防治感染白血病患者常伴有粒细胞减少，特别在化疗、放疗后粒缺将持续相当长时间。

粒缺期间，患者宜住层流病房或消毒隔离病房。

GCSF可缩短粒缺期，用于ALL，老年、强化疗或伴感染的AML。

发热应做细菌培养和药敏试验，并迅速进行经验性抗生素治疗。

详见本篇第七章。

3.成分输血支持严重贫血可吸氧、输浓缩红细胞维持Hb>

80g／L，白细胞淤滞时，不宜马上输红细胞以免进一步增加血黏度。

如果因血小板计数过低而引起出血，最好输注单采血小板悬液。

在输血时为防止异体免疫反应所致无效输注和发热反应，可以采用白细胞滤器去除成分血中的白细胞。

拟行异基因HSCT者及为预防输血相关移植物抗宿主病（TA-GVHD），输注前应将含细胞成分血液辐照25～30Gy，以灭活其中的淋巴细胞。

4.防治高尿酸血症肾病由于自血病细胞大量破坏，特别在化疗时更甚，血清和尿中尿酸浓度增高，积聚在肾小管，引起阻塞而发生高尿酸血症肾病。

因此应鼓励患者多饮水。

最好24小时持续静脉补液。

使每小时尿量>

150ml／m2并保持碱性尿。

在化疗同时给予别嘌醇每次100mg，每日3次，以抑制尿酸合成。

少数患者对别嘌醇会出现严重皮肤过敏，应予注意。

当患者出现少尿和无尿时，应按急性肾衰竭处理。

5.维持营养白血病系严重消耗性疾病，特别是化疗、放疗的副作用引起患者消化道黏膜炎及功能紊乱。

应注意补充营养，维持水、电解质平衡，给患者高蛋白、高热量、易消化食物，必要时经静脉补充营养。

（二）抗白血病治疗

抗白血病治疗的第一阶段是诱导缓解治疗，化学治疗是此阶段白血病治疗的主要方法。

目标是使患者迅速获得完全缓解（completeremission，CR），所谓CR，即白血病的症状和体征消失，外周血中性粒细胞绝对值≥1．5×

109／L，血小板≥100×

109／L，白细胞分类中无白血病细胞；

骨髓中原始粒I型+Ⅱ型（原单+幼单或原淋+幼淋）≤5％，M3型原粒+早幼粒≤5％，无Auer小体，红细胞及巨核细胞系列正常，无髓外白血病。

理想的CR为初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志消失。

达到CR后进入抗白血病治疗的第二阶段，即缓解后治疗，主要方法为化疗和造血干细胞移植（HSCT）。

诱导缓解获CR后，体内仍有残留的白血病细胞，称之为微小残留病灶（MRD）。

此时，AL体内白血病细胞的数量大约由发病时的1010～1012降至108～109；

同时中枢神经系统、眼眶、睾丸及卵巢等髓外组织器官中，由于常规化疗药物不易渗透，也仍可有白血病细胞浸润。

为争取患者长期无病生存（DFS）和痊愈，必须对MRI）进行CR后治疗，以清除这些复发和难治的根源。

1．ALL治疗随着支持治疗的加强、多药联合方案的应用、大剂量化疗和IISCT的推广，成人ALL的预后已有很大改善，CR率可达到80％～90％。

ALL治疗方案选择需要考虑年龄、ALL亚型、治疗后的MRI）和耐药性、是否有干细胞供体及靶向治疗的药物等。

（1）诱导缓解治疗：

长春新碱（VCR）和泼尼松（P）组成的VP方案是急淋诱导缓解的基本方案。

VP方案能使50％的成人ALL获CR，CR期3～8个月。

VCR主要毒副作用为末梢神经炎和便秘。

VP加蒽环类药物（如柔红霉素，DNR）组成DVP方案，CR率可提高至70％以上，但蒽环类药物有心脏毒性作用，对儿童尤甚。

DNR、阿霉素、去甲氧柔红霉素（IDA）、表柔比星的累积量分别达1000mg／m2、500mg／m2、300mg／m2和900mg／m2时，心脏毒性风险为1％～10％。

DVP再加左旋门冬酰胺酶（L-ASP）即为DVLP方案，L-ASP提高患者DFS，是大多数ALL采用的诱导方案。

L-ASP的主要副作用为肝功能损害、胰腺炎、凝血因子及白蛋白合成减少和过敏反应。

在DVLP基础上加用其他药物，包括环磷酰胺（CTX）或阿糖胞苷（Ara-C），可提高T-ALL的CR率和DFS。

成熟BALL和ALL-L3型采用含大剂量（HD）CTX和HDMTX（甲氨蝶呤）方案反复短程强化治疗，总生存率已由不足10％达50％以上。

伴有t（9；

22）的ALL可以合用伊马替尼进行靶向治疗。

（2）缓解后治疗：

缓解后强化巩固、维持治疗和中枢神经系统白血病（CNSL）防治十分必要。

如未行异基因HSCT，ALL巩固维持治疗一般需3年。

定期检测MRD并根据亚型决定巩固和维持治疗强度和时间。

LASP和HDMTX已广为应用并明显改善了治疗结果。

HDMTX的主要副作用为黏膜炎，肝肾功能损害，故在治疗时需要充分水化、碱化和及时甲酰四氢叶酸钙解救。

大剂量蒽环类、依托泊苷和Ara-C在巩固治疗中作用，尤其是远期疗效仍待观察。

对于ALI。

，即使经过强烈诱导和巩固治疗，仍需维持治疗。

巯嘌呤（6MP）和MTX联合是普遍采用的有效维持治疗方案。

一般控制白细胞在3×

109／L以下，以控制MRD。

为预防CNSL，鞘内注射MTXl0mg，每周一次，至少六次。

复发指CR后在身体任何部位出现可检出的白血病细胞，多在CR后两年内发生，以骨髓复发最常见。

此时可选择原诱导化疗方案再诱导，如DVP方案，CR率可达29％～69％。

若选用HDAra—C联合米托蒽醌（NVT）或其他药物如氟达拉滨，效果更好。

如复发在首次CR期18个月后，再次诱导化疗缓解几率相对高。

但ALL一旦复发，不管采用何种化疗方案和再缓解率多高，总的二次缓解期通常短暂（中位2～3个月），长期生存率<

5％。

髓外白血病中以CNSI。

最常见。

单纯髓外复发者多能同时检出骨髓MRD，血液学复发会随之出现。

因此在进行髓外局部治疗的同时，需行全身化疗。

对CNSL预防有颅脊椎照射和腰穿鞘注两种方法。

颅脊椎照射疗效确切，但其不良反应：

继发肿瘤、内分泌受损、认知障碍和神经毒性限制了应用。

现在多采用早期强化全身治疗和鞘注预防CNSL发生，以省略颅脊椎照射，将其作为CNSL。

发生时的挽救治疗。

一旦发生CNSL，未接受过照射者采用HDMTX（或HDAra-C）联合CNS照射，至少半数病例有效；

否则可联合鞘内给药。

不过，有照射史的CNSL，鞘内给药的有效率仅30％。

要注意此类治疗的中枢神经毒性（如白质脑病）作用。

对于睾丸白血病患者，即使仅有单侧睾丸白血病也要进行双侧照射和全身化疗。

HSCT对治愈成人ALL至关重要。

异基因HSCT可使40％～65％的患者长期存活。

主要适应证为：

①复发难治ALL；

②CR2期ALL；

③CRl期高危ALL：

如染色体为t（9；

22）、t（4；

11）、+8者；

WBC>

30×

109／L的前B-ALL和100×

109／L的T-ALL；

获CR时间>

4～6周，CR后MRD偏高，在巩固维持期持续存在或仍不断增加。

详见本篇第二十章。

2．AML治疗近年来，由于强烈化疗、HSCT及有力的支持治疗，60岁以下AMI。

患者的预后有很大改善，约30％～50％的患者可望长期生存。

①DA（3+7）方案：

DNR45mg／（m2·

d）静脉注射，第1～3天；

Ara—C100mg／（m2·

d），持续静脉滴注，第1～7天。

60岁以下患者，总CR率为63％（50％～80％）。

用NVT8～12mg／（m2·

d）替代I）NR，效果相等，但心脏毒性低。

用IDA12mg／（m2·

d）代替DNR，年轻患者中CR率增加。

IDA+Ara—C+vPl6联合应用可使年轻AML。

患者获得80％CR率。

HDAra-C方案不增加CR率，但对延长缓解期有利。

剂量增加的诱导化疗能提高一