药典标准起草与复核工作流程及应报资料国家药典委员会Word下载.docx

药典标准起草与复核工作流程及应报资料国家药典委员会Word下载.docx

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11、复核单位根据试验对起草标准做出的修改应有说明，对方法的修订要提供修订依据、方法来源、方法学验证数据（包含图谱）以及用修订方法检验药用辅料（多家企业）的数据，还应与国外药典本项目比较。

12、复核结果应列出标准中各项指标的检验数据、图谱，对实验中出现的现象应进行真实、详细的描述，如发现起草标准有异议处，亦应指出。

13、上报的送审稿必须同时上报标准起草说明，由负责品种标准起草的单位汇总复核意见后一并上报药典会（要求书面文稿和电子文本同时报送）。

具体详见资料要求。

二、起草与复核工作流程及上报资料要求

（一）起草工作要求

1、起草单位应严格按照相关的技术要求（参照《国家药品标准工作手册），对标准中的项目逐一进行研究，完成起草工作。

2、形成供复核用资料，将资料及其电子文本转交复核单位，同时抄送国家药典委员会（仅请复核公文），供复核用资料由下述内容组成。

（1）请复核公文。

（2）标准初稿。

（3）起草说明（项目和方法确定依据及相应的验证试验结果、相应的图谱或彩色照片）。

（4）复核用供试品的检验数据。

（5）复核用供试品（对于生产企业较多的样品，起草单位应向复核单位提供部分起草用样品及未经试验的样品）。

（6）涉及新增标准物质时，由起草单位同时落实标准物质原料的候选物，进行初步标化，并暂时使用初步标化的量值。

初步标化完成后，标化报告等相应资料及标准物质原料的候选物送中检所，由中检所最终完成标准物质的建立，相应费用由中检所承担。

（7）复核用对照品（如是中检所能提供的对照品，由复核所自行购买，如是新增对照品，已在中检所备案而中检所未能提供的，由起草单位提供给复核所）。

（二）复核工作要求

3、复核单位首先应审核起草单位提供的资料是否符合要求，确认资料完整后安排复核工作，否则应向起草单位提出补充资料的要求。

4、复核工作重点关注：

①项目设置的完整性；

②项目增、修订的必要性；

③限度的合理性；

④方法的可操作性，并根据复核结果对初稿中各项内容提出同意或修订的意见。

5、形成复核资料，将资料及其电子文本转交起草单位，同时抄送国家药典委员会（仅复核结果回复公文），复核资料由下述内容组成。

（1）复核结果回复公文。

（2）标准（或项目）修订稿。

（3）修订说明，复核单位对标准初稿做出的修订应有详尽的说明，并提供依据、相关数据、实验验证方法和结果、色谱图或光谱图或其它图谱或彩色照片。

（4）复核供试品的检验数据。

（三）汇总及上报工作要求

6、起草单位应认真研究复核单位的意见，逐条提出回复意见或进行补充研究，无论结论是否采纳复核单位意见，均要求正式行文答复复核单位，并报药典会（仅答复公文），必要时再次进行复核。

有较大分歧的由药典会安排第三方药检所进行再复核，复核单位的再审或再复核要求同上。

7、起草单位汇总资料，形成药典标准起草资料，要求规范齐全，一式两份（文本形式），并同时以光盘或电子邮件形式报送电子版的申报资料（包括色谱图、光谱图和彩色照片等）。

起草资料由下述内容组成：

（1）起草单位完成起草工作报送药典会的公文。

（2）综述[包括国内外标准对比表、任务情况、生产企业情况及样品情况（列表说明）、有关文献资料及起草复核过程]。

（3）标准草案（包括电子文本的标准草案）。

（4）标准草案的英文稿。

（5）标准草案的起草说明（附后）。

（6）光盘或发送电子邮件。

8、结合起草工作，同步进行标准草案的注释工作。

9.标准草案的电子版格式（word文档）要求

（1）标题为四号黑体；

（2）英文名和汉语拼音名为小四号TimesNewRoman；

（3）正文文字为五号宋体，数字和英文为五号TimesNewRoman；

（4）段落的行间距为1.2倍行距；

（5）标准项目使用【】，字体为黑体。

三、药用辅料标准编写细则

1.名称（包括中文名、汉语拼音与英文名）：

辅料的名称应采用INN名或中国药品通用名称。

英文名采用国际非专利名或其他国家药典的通用名。

2.结构式：

有结构式者必须列出明确的结构式，有些高分子物质如聚合物如无明确的结构式，则应列出单体的排列顺序及比例。

3.分子式/经验式：

对于有明确分子式的，应列出其分子式，若不能描述者，应列出其经验式。

4.分子量：

应根据2011年IUPAC制定的原子量计算分子量，当该物质为大分子化合物或聚合物式，应给出分子量范围。

5.CAS号：

即美国化学文摘（CA）索引号，可从CA上检索相关化合物的合成路线、制备方法、毒理、药理、药效等相关的文献及数据，以便确认某化合物的理化性质及相关的功效。

6.来源与制法：

辅料的质量标准与其来源和制法息息相关，在国家局未对辅料实行审批管理时，其来源和制法是保证质量标准适用性的重要项目，建议明确辅料的来源和制法，特别是动物源性的辅料。

7.性状：

性状项下记述辅料的外观、臭、味和一般稳定情况，溶解度，以及物理常数（相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度或旋光度、粘度、吸光系数、酸值、皂化值、羟值及碘值）等。

8.鉴别：

鉴别试验是指用理化方法或生物学方法来证明已知药品的真实性。

常用的方法有：

测定生成物的熔点，呈色、沉淀或其他化学反应，色谱法，紫外吸收光谱特性，红外光谱特性，以及常见盐基或酸根的一般鉴别试验等。

9．检查：

检查项下规定的各种杂质检查项目，系指该辅料在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质。

主要包括理化性质的检查、生物安全性的检查及功能性检查。

检查内容归纳为：

有效性试验、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、无机阴离子、有关物质、干燥失重或水份、炽灼残渣、金属离子或重金属、硒或砷盐、安全性检查及功能性试验等十一大类。

9.1有效性检查

9.1.1粒径不同粒径的辅料适宜的工艺是不同的，对按粒径进行分级的辅料进行粒径检查。

9.1.2结晶性用以检查是否为晶体

9.1.3晶型度辅料中存在同质异晶现象，可用X-射线衍射仪、红外或熔点等检测手段。

9.1.4锥入度如用作软膏基质的黄凡士林项下规定的物理性能要求。

9.1.5特性黏数或平均分子量均为反映高分子聚合物物理性能的主要指标。

9.1.6含氟量和氟用于控制有机氟化物中的含氟量，也可作为杂质检查。

9.1.7含氯量测定含氯化合物中的含氯量为内容。

9.1.8含氮量用于含氮有机辅料或蛋白质类生化辅料，作为含量测定的补充。

9.1.9吸光度或杂质吸光度用指定浓度的供试品溶液在最大吸收波长处的吸光度，作类似于含量测定的质量控制。

9.2酸度、碱度或酸碱度纯净的辅料，在加水溶解或制成过饱和的混悬液后，其水溶液的pH值应较为恒定；

如pH的测定值有较大的偏离时，即显示其受有酸、碱物质的污染，或有水解现象产生；

尤其是盐类物质，如在成盐工艺中的酸碱配比不当，将严重影响其成品的酸碱度，并进而影响其制剂的质量。

因此，对于辅料，重点是盐类、酯类、酰胺类，或在最后生产工艺中经酸或碱处理的辅料，对其进行酸碱度检查，是保证该类辅料质量的一项措施。

9.3溶液的澄清度与颜色利用物质在特定溶剂中的溶解性能，及其溶液对可见光波的吸收情况，可作为辅料的纯度检查之一，以控制微量不溶性杂质和呈色的物质。

9.4无机阴离子辅料中其他无机阴离子的混入，大多来自原材料和生产工艺，少数为其降解产物。

除氯化物和硫酸盐作为信号杂质存在而进行一般检查外，对其他无机阴离子的检查，要根据各自的情况，有选择地加以制订；

操作方法要简易，结果判断要明确，如能采用与对照比较并有数量要求则更好。

9.5有机杂质与有关物质主要根据每一辅料的各自来源、生产工艺（如生产用的中间体、工艺中的副产物和残留有机溶剂等）和贮藏过程（如降解产物）中可能引入的杂质，而加制订。

其中有些是严重影响用药安全的杂质，应严格控制其杂质限量。

9.6干燥失重和水分“干燥失重”系指按照附录方法，在规定的条件下，测定辅料中所含能被驱去的挥发性物质，既包括水，也包括其他挥发性物质。

“水分”，则系指用附录方法（主要是第一法）测得辅料中的吸附水和结晶水的总和，但不包括其他挥发性物质。

对于某些无机辅料，往往采用“炽灼失重”。

9.7炽灼残渣根据附录方法，药典中的炽灼残渣系指硫酸化灰分，以转化成硫酸盐的重量计算，用以考查有机辅料中混入的各种无机杂质，一般规定的限量为0.1%；

这样小量的杂质，一般不易用色谱法检测、或从含量测定的结果中反映出来，因而用炽灼残渣来控制各种无机杂质，是一种简便的方法，属于纯度检查。

9.8金属离子与重金属辅料中对某单一金属离子的检查，不同于重金属检查，是有其针对性的；

除碱金属和碱土金属的检查主要用于无机辅料外，铜、锌、镍、铅或铁盐的检查用于有机辅料，大多系因原料中混入，或生产工艺中曾接触过而可能残留的品种；

其中钡盐的存在，曾导致严重的医疗事故；

而铁盐的存在，则可能加速辅料的氧化、降解；

因此，必须根据所用原材料和生产工艺，制订检查的内容和要求。

9.9硒或砷盐硒和砷均为毒性杂质。

辅料中混入的微量硒，主要来自生产工艺，在生产过程中曾用二氧化硒脱氢，因而成品中有可能混入，而需进行控制。

砷盐的检测灵敏度高，限度要求严格，对于一些外用给药或用量较小的口服给药的辅料，可少用此项检查。

9.10安全性检查辅料中存在的某些杂质，有可能对人体产生特殊的生理作用，影响患者用药安全。

在辅料的质量标准制定时，应根据其来源、性质、用途、用法用量，并配合理化分析方法，按照辅料通则中普遍性要求与具体辅料品种特殊性要求相结合的原则，设立必要的安全性检查项目。

如“微生物限度”及“无菌”、“异常毒性”、“热原”（或“细菌内毒素”）、“过敏反应物质”、“降压/升压物质”、“溶血和凝集”、“刺激性物质”、“细胞毒性”检查等。

9.10.1辅料应根据性质、工艺、用途及相应制剂的生产工艺，必要时设“微生物限度”或“无菌”检查项；

直接用于无菌分装的制剂应设“无菌”检查项。

9.10.2来源和工艺中可能引入毒性杂质，可能影响制剂安全性的辅料，必要时应根据辅料的正常急性毒性数据（LD50或LD0）或临床最大用量设“异常毒性”检查项。

9.10.3用于注射剂的辅料除油剂，强酸碱、有机溶媒外，必要时应根据临床用量设“细菌内毒素或热原”检查项，根据在注射剂中的使用浓度和辅料的最高无溶血、凝集反应浓度设“溶血和凝集”检查项。

9.10.4来源于动植物、微生物发酵提取的辅料，组分结构不清晰或有可能混入异源蛋白或其他未知致敏物质且缺乏相关理化分析方法，当其用于注射剂时，必要时应设“过敏反应物质”检查项。

9.10.5来源于动植物、微生物发酵提取的辅料，组分结构不清晰或有可能混入组胺、类组胺样降血压物质或其他影响血压物质，用于注射剂时，必要时应设“降压物质/升压物质”检查项。

9.10.6用于注射剂、眼用制剂，呼吸道吸入制剂及埋植制剂的辅料，必要时应根据其最大使用浓度设“刺激性物质”检查项。

9.10.7成分复杂、用量大、长期使用的大分子辅料可考虑设“细胞毒性”检查项（如埋植用辅料）。

9.11功能性试验

应对辅料在特定制剂和制剂工艺中的相关功能的直接检验。

辅料的功能不仅取决于辅料的物理、化学性质，同时也取决于辅料所应用的制剂、辅料的用量及制剂生产工艺。

对影响制剂性能的辅料性质，应建立其相应的检测方法及指标。

具体可参考《药用辅料性能指标研究指导原则（讨论稿）》（见附）。

10．含量测定：

方法有滴定、色谱等方法具体可参照《中国药典》2010年版附录。

11．类别：

主要说明辅料在制剂中的用途，以“药用辅料，×

×

剂等”方式表述。

12．规格：

应根据质量标准项目的实际情况，决定辅料分规格或分品种进行起草。

很多辅料会因为物理性质的不同而表现不同的功能，如不同分子量的PEG可用于不同的制剂及给药途径，不同黏度的羟丙甲纤维素所应用的制剂也不相同，为了方便辅料的使用应规定辅料的规格。

在标准起草过程中可按不同规格分别起草，最后再视起草情况决定是否合并收载。

（待定）

13．贮藏：

鉴于有些辅料与作为药品的原料同名，故在包装上应标明其作为辅料使用。

14.标示：

描述有关用法、用量、安全性等方面的内容。

四、辅料标准草案的起草说明要求

（一）新增辅料标准起草说明

1.概况：

说明本品的临床用途；

我国投产历史，有关工艺改革及重大科研成就；

国外药典收载情况；

目前国内生产情况和质量水平。

2.生产工艺：

用化学反应式表明合成的路线，或用简明的工艺流程表示；

要说明成品的精制方法及可能引入成品中的杂质。

如国内生产采用有不同的工艺路线或精制方法时，应分别列出，并尽可能注明生产厂。

3.标准制订的意见或理由：

按标准内容对增修订项目逐项说明。

须有全部试验和验证数据及相应的图谱（包括产品质量的具体数据或生产厂检验结果的统计）。

对鉴别、检查和含量测定方法，除已载入药典附录的以外，要根据现有资料（引用文献）说明其原理，特别是操作中的注意事项应加以说明。

对个别进行过方法学研究的项目，应另附专题研究报告。

要积极考虑应用国内外主要文献刊载的研究成果。

附有关的必要图谱（紫外、红外、滴定曲线和液相色谱图等）。

HPLC、TLC等图谱要求：

HPLC、TLC方法检查有关物质应提供空白图谱（辅料干扰图谱）、系统适用性试验图谱（分离度、拖尾因子）、供试品及对照品图谱（jpg格式）、测定波长选择依据、已知杂质响应校正因子等。

HPLC方法进行含量测定应进行方法学验证，包括系统适用性试验（分离度、拖尾因子）、测定波长选择图（UV最大吸收扫描图，一般提供对照品的即可）、空白图谱（辅料干扰图谱），系统适用性试验图谱、供试品及对照品图谱（jpg格式）。

色谱图要求采用工作站记录色谱图，并存储为bmp格式或jpg格式的文件。

除特殊情况外，一般在色谱图上标明各色谱峰对应的已知组分或代号及相应的保留时间，清楚标注色谱图坐标。

编辑文本时在图像外空白处标记各已知成分的保留时间、分离度和理论板数、供试品来源及批号。

TLC图谱（彩色照片）要求：

TLC图谱应按中国药典2005年版附录要求提供系统适用性试验图谱（包括检测灵敏度和分离效能）、供试品及对照品图谱。

色谱成像和记录应采用数码相机或数码摄像设备记录色谱图像，并存储为bmp格式或jpg格式的文件。

安全性试验剂量设定依据、给药途径、时间及实验方法如与药典附录或注射剂安全性检查法应用指导原则规定的要求不同，应进行实验和说明。

4.与国外药典或有关标准的比较：

可参照药典委编制的“四国药典原料药品质量标准对比”一书的格式，采用列表方式与四国现行版药典和原部颁标准或地方标准进行对比，最后要有对本标准水平的估价。

5．起草单位和复核单位对本标准的意见（包括本标准中尚存在的问题，以及今后的改进意见）。

6.主要参考文献。

（二）上版药典已收载品种的修订说明

1.对修订部分，根据下列情况，分别说明。

（1）对附录方法有实质性修改的项目（如崩解时限检查法、栓剂、气雾剂等？

），应说明照新附录对产品进行考核的结果，并列出具体数据。

（2）对原标准的检验方法进行过修改的项目，或新增的检测项目，要说明增修订的理由，方法的来源，并写出产品的检验数据。

含量测定方法的修改要附有专题研究材料。

（3）对原标准的限度的修改，要说明理由并列表说明当前产品的检验数据，

以及与国外药典本项目的比较。

（4）起草单位或复核单位对修订项目的意见。

（5）主要参考文献。

（6）对不修订的项目综合说明不修订的理由。

2.对不修订的品种，要写出综合材料说明不修订的理由。

？

3.与国外药典或有关标准的比较同新增品种。

修订和不修订的品种都要附比较表。

（三）对已收入上版药典增补本的新增品种和修订项目，同样按上述要求编写和修订起草说明书。

（四）起草说明和修订说明的最后部分，应写明负责起草单位和撰写人职称、姓名和日期。

附：

药用辅料性能指标研究指导原则（讨论稿）

药用辅料是药物制剂的赋形剂，对于药品的安全性、有效性、稳定性、可控性和依从性具有一定的影响。

药用辅料按用途可以分为多个类别（见“药用辅料”），为保证药用辅料在制剂中发挥其赋形作用，在药用辅料的正文中设置适宜的性能指标（Functionality-relatedcharacteristics,FRCs）十分必要。

性能指标的设置是针对特定用途的，同一辅料按性能指标不同可以分级，药用辅料使用者可根据用途选择适宜性能的药用辅料以保证制剂的质量。

本指导原则将按药用辅料的用途介绍常用的性能指标研究和建立方法。

药用辅料性能指标主要针对一般的化学手段难以评价性能的药用辅料，对于纯化合物或性能可以通过相应的化学手段衡量的辅料，如pH调节剂、渗透压调节剂、防腐剂、螯合剂、络合剂、矫味剂、香精、色素、增塑剂、抗氧剂、抛射剂等，不在本指导原则中列举其性能评价方法。

（一）稀释剂

稀释剂也称填充剂，指制剂中用来增加体积或重量的成分。

常用的稀释剂包括淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐类和糖醇类等。

在药物剂型中稀释剂通常占有很大比例，其作用不仅保证一定的体积大小，而且减少主药成分的剂量偏差，改善药物的压缩成形性。

稀释剂类型和用量的选择通常取决于它的物理化学性质，特别是性能指标。

稀释剂可以影响制剂的成型性和制剂性能（如粉末流动性、湿法颗粒或干法颗粒成形性、含量均一性、崩解性、溶出度、片剂外观、片剂硬度和脆碎度、物理和化学稳定性等）。

一些稀释剂（如微晶纤维素）常被用作干黏合剂，因为它们在最终压片的时候能赋予片剂很高的强度。

稀释剂性能指标包括：

（1）粒径和粒径分布（附录ⅨE）；

（2）粒子形态（附录ⅨE）；

（3）松密度/振实密度/真密度；

（4）比表面积；

（5）结晶性（附录ⅨD，F）；

（6）水分（附录ⅧL，M）；

（7）流动性；

（8）溶解度以及（9）压缩性。

（二）黏合剂

黏合剂为处方中加入的、在与制粒液体（如水，含水酒精或者其他溶剂）混合过程中产生粘性，促进粉末聚集成颗粒的物质。

黏合剂在制粒溶液中或溶解或分散，有些黏合剂为干粉。

随着制粒溶液的挥发，黏合剂使颗粒的各项性质（如粒度大小及其分布、形态、含量等）符合要求。

湿法制粒通过改善颗粒一种或多种性质，如流动性、操作性、强度、抗分离性、含尘量、外观、溶解度、压缩性或者药物释放，使得颗粒的进一步加工更为容易。

黏合剂可以被分为：

（1）天然高分子材料；

（2）合成聚合物；

或者（3）糖类。

聚合物的化学属性，包括结构、单体性质和聚合顺序、功能基团、取代度和交联度将会影响制粒过程中的相互作用。

天然聚合物由于它们来源和合成的不同，它们的性质尤其可能显示出较大的变化。

常用黏合剂包括淀粉浆、纤维素衍生物、聚维酮、明胶和其它一些黏合剂。

黏合剂通过改变微粒内部的粘附力生成了湿颗粒（聚集物）。

它们可能还会改变界面性质、粘度或其它性质。

在干燥过程中，它们可能产生固体桥，赋予干颗粒机械强度。

黏合剂的性能指标包括：

（1）表面张力；

（2）粒径、粒径分布（检查法见附录ⅨE）；

（3）溶解度；

（4）粘度（检查法见附录ⅥG）；

（5）堆密度和振实密度。

（三）崩解剂

崩解剂是加入到处方中促使制剂迅速崩解成小单元并使药物更快溶解的成分。

当崩解剂接触水分、胃液或肠液时，它们通过吸收液体膨胀溶解或形成凝胶，引起制剂结构的破坏和崩解，促进药物的溶出。

不同崩解剂发挥作用的机制主要有四种：

膨胀、变形、毛细管作用和排斥作用。

在片剂处方中，崩解剂的功能最好能具两种以上。

崩解剂的性能取决于多个因素，如它的化学特性、粒径及分布以及粒子形态，此外还受一些重要的片剂因素的影响，如硬度和孔隙率。

崩解剂包括天然的、合成的或化学改造的天然聚合物。

常用崩解剂包括：

干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、泡腾崩解剂等。

崩解剂可为非解离型或为阴离子型加上反离子，如钠、钙或钾。

非解离态聚合物主要是多糖，如淀粉、纤维素、支链淀粉或交联聚维酮。

阴离子聚合物阴离子聚合物主要是化学改性纤维素的产物或者低交联的聚丙烯酸酯。

离子聚合物应该考虑其化学性质。

胃肠道pH的改变或者与离子型原料药（APIs）形成复合物都将会影响崩解性能。

与崩解剂性能相关的性质包括：

（1）粒径及其分布（检查法见附录ⅨE）;

（2）水吸收速率;

（3）膨胀率或膨胀指数；

（4）粉体流动性。

（四）润滑剂

润滑剂的作用为减小颗粒间、颗粒和固体制剂制造设备如片剂冲头和冲模的金属接触面之间的摩擦力。

润滑剂可以分为界面润滑剂、流体薄膜润滑剂和液体润滑剂。

界面润滑剂为两亲性的长链脂肪酸盐（如硬脂酸镁）或脂肪酸酯（如硬脂酰醇富马酸钠），可附着于固体表面（颗粒和机器零件），减小颗粒间或颗粒、金属间摩擦力而产生作用。

表面附着受底物表面的性质影响，为了最佳附着效果，界面润滑剂颗粒往往为小的片状晶体；

流体薄膜润滑剂是固体脂肪（如氢化植物油，1型），甘油酯（甘油二十二烷酸酯和二硬脂酸甘油酯），或者脂肪酸（如硬脂酸），在压力作用下会熔化并在