原料药安全防护及特定操作培训教材剖析.docx

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原料药安全防护及特定操作培训教材剖析

原料药安全防护及特定操作培训教材

原料指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学反应单元及其操作制成的，用于制造药物的活性成分，简称API。

原料药合成中的安全生产涉及面很广，各种各样的安全事故都有可能发生。

要想杜绝安全事故，特别是重大的安全事故，是原料药合成安全生产的首要课题。

因此，必须了解所使用的设备的特定操作方法，了解原料药生产特定操作的原理，避免操作失误造成的安全隐患。

另外还要对有关化学药品安全使用及出现事故的处理方法有所了解。

1生产设备的特定操作

1.1搪玻璃反应罐

原料车间的搪玻璃反应罐都是K型搪玻璃反应罐，其容积有100L、300L和500L，搅拌桨也有锚式（转速63转/min或80转/min）和叶轮式（转速≤125转/min）两种。

搪玻璃反应釜是由高含硅量的玻璃质釉喷涂于金属胎表面，经920～960℃多次高温搪烧，使玻璃质釉密着于金属胎表面制成，其钢制罐体确保了承压能力，罐内涂搪的玻璃衬里使其具有可靠的耐腐蚀性，广泛应用于化工、石油化工、农药、医药、冶金、食品等各部门。

1.1.1操作方法

1.1.1.1开机之前应进行电气检查、润滑系统检查、管线系统检查、仪表系统检查。

电气检查内容：

目视检查并确认搅拌电机外观完整、接地线接好、电源线完整、搅拌器开关完好、釜盖与釜体间及减速机、搅拌电机间的静电接线完好，试验并确认视孔灯完好。

使用易燃易爆物料时，应确认搅拌电机为防爆电机，并已按防爆要求进行接线和配置防爆开关，否则严禁使用。

润滑系统检查内容：

目视检查填料密封处填料压盖是否已到底、单端面机密封的油杯内是否有油、双端面机械密封的润滑系统中油量是否充足、减速机内油量是否到达油视窗1/3处、各润滑系统有无漏油处。

管线系统检查内容：

检查各联接管线上的阀门、管线、管件和保温层是否完好、有无泄漏处，手动阀门的操作手柄或手轮是否完好，阀门是否处于关闭状态、阀门的开启和闭合是否顺利，安全阀是否处于关闭状态，所需用的公用工程是否已准备好。

仪表系统检查内容：

检查并确认温度、液位、压力及其他仪表的显示处于正常状态，相关指示正确。

1.1.1.2试启动：

点动搅拌器开关，检查并确认搅拌器运转方向正确。

1.1.1.3按工艺要求将物料投入釜内（物料在搅拌状态下的液面不宜高于反应釜体与釜盖的法兰面），启动搅拌电机，按工艺要求通入加热或冷却介质，控制温度、压力和反应时间，同时进行其他相关操作。

反应完毕后，按工艺要求向夹套内进冷却水或冷冻冰盐水，将物料的温度降到工艺要求后，打开出料阀，放出或移走物料。

1.1.2注意事项

1.1.2.1搪玻璃反应釜使用过程中严禁温度骤冷、骤热，以免损坏搪玻璃表面。

搪玻璃反应釜耐温急变（即反应釜温与加热或冷却介质温度之间差）为：

热冲击≤100℃，冷冲击≤90℃。

开启冷却水或蒸汽进口阀时，不可一次性全开，以防止冷热冲击损坏设备。

1.1.2.2严禁敲击搪玻璃面或其外壳，操作时应防止硬物掉入釜内损坏搪玻璃面。

1.1.2.3操作中尽量避免釜体外壳与酸、碱等腐蚀性液体接触，一旦有物料接触应及时用抹布擦洗干净。

1.1.2.4禁止用水冲洗设备，避免保温层损坏。

1.1.2.5在开启人孔或手孔时，人孔或手孔盖的搪玻璃面应面向下放在由软木做成的支架上，不可使搪玻璃面直接放在硬地面或钢平台上，或是将搪玻璃面向上放置。

拆下的卡子应就近整齐放好，不可妨碍操作或行走。

1.1.2.6应严防加入设备内的物料夹带块状金属或杂物，对于大块硬质物料应粉碎后加入，防止损坏搅拌、底阀或堵塞管线.

1.1.2.7操作过程中应经常观察温度计套管是否与物料接触。

由于搪玻璃管的热阻较大，一般罐内的温度显示与实际温度有一定程度的滞后，升温、降温操作时应考虑到热惯性和显示滞后因素的影响。

1.1.2.8最低气温≤0℃时，应在使用完毕后放尽夹套内的存水，避免设备因冰冻而损坏。

1.1.2.9出料时如遇釜底堵塞，不应用金属器具打，可用塑料棒或木棒轻轻捅开。

出料时如发现有搪玻璃碎屑，应立即开罐检查，修补后再用。

1.1.2.10搪玻璃设备不适用于下列介质或物料的反应、聚合、贮存、换热等化工过程：

a、任何浓度和温度的氢氟酸及含有氟离子的介质或物料；

b、浓度大于30％、温度大于180℃的磷酸介质或物料；

c、pH大于12且温度高于80℃的碱性介质或物料；

d、酸碱物料交替进行的反应过程。

1.2三足式离心机

三足式离心机是过滤离心机中应用最广泛、适应性最强的设备，可用于分离固体10μm至数毫米粒径的颗粒，以及纤维状或块状的物料，悬浮液的含固量在5～60%的范围内都能很好的工作。

原料车间的离心机是SS800型三足式离心机，其最大装料量是135kg，额定转速20r/s。

转鼓内，悬浮液中的固体颗粒在离心力的作用下向鼓壁运动，受过滤介质的拦截在转鼓内壁堆积形成滤饼，而液体在离心力的作用下，通过滤饼，经转鼓的小孔离开转鼓，实现了液-固两相的分离。

当滤饼达到一定厚度时停止加料，脱水，必要时可加入洗涤液对滤饼进行洗涤。

然后甩干，停机。

由人工从上部将滤饼卸出。

1.2.1操作方法

使用前先用75%乙醇擦拭内表面，接着将洁净的滤布贴合在离心机的机壁上，启动离心机，看看空转是否正常。

接着在机子启动后，正常运行之前的速度范围内进行进料。

视物料的分离快慢控制离心时间。

离心结束时，关闭离心机电源，待转鼓停止转动时再开始卸料。

1.2.2注意事项

1.2.2.1离心机的装料应控制在1/3～1/2之间，严禁随意增加。

分离时加料超重会发出异常响声或强烈震动，故严禁超负荷运行。

1.2.2.2母液、水溅在三角皮带上或三角皮带传动部件松动、发出异常响声，故必须加强对设备的日常维护保养，使设备各定位.防护零件齐全、紧固并防止跑、冒、滴、漏，做好安全生产。

1.2.2.3当离心机发生异常情况，比如异常的声音，异常的晃动，应立即切断离心机电源，检查出异常原因后再进行作业。

1.2.2.4加料不均匀也会引起离心机晃动，所以要保持转鼓内物料分布均匀。

1.2.2.5尽量不要为了赶时间而对离心机刹闸时一刹到停，这样操作比较危险，并且对设备及其部件也有较大的危害。

1.2.2.6离心机全速转动时，尽量不要靠近离心机。

1.2.2.7为了防止皮带在高速运转中发生碰撞而产生静电，在使用时把原先的三条皮带中间的一条卸下，只使用两条，虽然影响了转鼓的转速，但在不影响使用上安全性增加了。

1.2.2.8离心机的连接电机与转鼓的三角皮带长时间使用拉长，而导致转鼓速度降低（丢转），结果大大的降低了分离效果，对产品质量及离心效率有较大的影响。

为此，规定操作人员必须对三角皮带经常检查，调整位置及更新，以保证不丢转，达到分离效果。

1.2.2.9出料时必须先切断电源，待设备完全停止后进行操作。

1.3真空干燥器、双锥干燥器及其附属设备

1.3.1真空干燥器

真空干燥器适用于医药、化工、食品、电子、中药等行业的物料干燥。

它有以下几个特点：

a、真空下物料溶液的沸点降低，使蒸发器的传热推动力增大，因此对一定的传热量，可以节省蒸发器的传热面积。

b、适用于在高温下易分解、聚合和变质的热敏物料的干燥。

c、在干燥过程中任何不纯物均无混入，物料和形体不会损坏。

1.3.2双锥回转真空干燥器

双锥回转真空干燥器适用于化工、制药、食品等行业的粉状，料颗及纤维的浓缩，混合，干燥及需低温干燥的物资（如含糖量较高、粘度大的厚料），更适用于易氧化，易挥发、有热敏性的物料干燥和中成药的颗料干燥。

它的基本原理及特点如下：

a、在密封的夹层中通过热源（热水、蒸汽或热油）热量经内壳传给物料。

b、在动力驱动下，罐体作缓慢的旋转，罐内物料不断的混合，从而达到更新表面，强化干燥的目的。

c、物料在罐内处于真空状态，气压下降物料表面的水分（溶剂）达到饱和状态而蒸发，并及时通过真空泵排出罐体，物料内部的水分（溶剂）不断向表面渗透、蒸发、排出三个过程不断进行，物料在短时间内就达到干燥的目的。

d、密封性良好，可避免跑、冒、漏、滴及经常更换、维修填料之苦，使之符合GMP对设备要求条件。

内外材料系1Cr18Ni9Ti不锈钢制造，制作简便，易清洗等优点。

1.3.3真空泵

1.4冷却塔

冷却塔为一利用水作为循环冷却剂，从一系统中吸收热量排放至大气中，以降低水温的装置；其冷却系借着水的蒸发过程来完成，并使冷却水可以继续的循环使用，从经济效益看，无形中减少了成本的浪费。

冷却塔冷却方法，系将热水喷洒至散热材表面与通过之移动空气相接触，此时，热水与冷空气之间即产生显热之热交换作用，同时部份的热水被蒸发，亦即蒸发水汽中其蒸发潜热被排放至空气中，最后经冷却后的水落入水槽内，利用帮浦将其传送至热交换热器中，再予吸收热量。

2原料药特定操作

2.1萃取与洗涤

萃取是利用物质在两种不互溶（或微溶）溶剂中溶解度或分配比的不同来达到分离。

提取或纯化目的的一种操作。

萃取是有机化学实验中用来提取或纯化有机化合物的常用方法之一。

应用萃取可以从固体或液体混合物中提取出所需物质，也可以用来洗去混合物中少量杂杂质。

通常称前者为“抽取”或萃取，后者为“洗涤”。

2.2重结晶

重结晶方法是利用固体混合物中各组分在某种溶剂中的溶解度不同而使其相互分离。

进行重结晶的简单程序是先将不纯固体物质溶解于适当的热的溶剂中制成接近饱和的溶液，趁热过滤除去不溶性杂质，冷却滤液，使晶体自过饱和溶液中析出，而易溶性杂质仍留于母液中，抽气过滤，将晶体从母液中分出，干燥后测定熔点，如纯度仍不符合要求，可再次进行重结晶，直至符合要求为止。

2.2.1关于溶剂的选择

选择适当的溶剂对于重结晶操作的成功具有重大的意义，一个良好的溶剂必须符合下面几个条件：

2.2.1.1不与被提纯物质起化学反应。

2.2.1.2在较高温度时能溶解多量的被提纯物质而在室温或更低温度时只能溶解很少量.

2.2.1.3对杂质的溶解度非常大或非常小，前一种情况杂质留于母液内，后一种情况趁热过滤时杂质被滤除。

2.2.1.4溶剂的沸点不宜太低，也不宜过高。

溶剂沸点过低时制成溶液和冷却结晶两步操作温差小，团体物溶解度改变不大，影响收率，而且低沸点溶剂操作也不方便。

溶剂沸点过高，附着于晶体表面的溶剂不易除去。

2.2.1.5能给出较好的结晶在几种溶剂都适用时，则应根据结晶的回收率、操作的难易、溶剂的毒性大小及是否易燃、价格高低等择优选用。

2.2.2关于晶体的析出

过滤得到的滤液冷却后，晶体就会析出。

用冷水或冰水迅速冷却并剧烈搅动溶液时，可得到颗粒很小的晶体，将热溶液在空温条件下静置使之缓缓冷却，则可得到均匀而较大的晶体。

2.2.2.1如果溶液冷却后晶体仍不析出，可用玻璃棒摩擦液面下的容器壁，也可加入晶种，或进一步降低溶液温度（用冰水或其它冷冻溶液冷却）。

2.2.2.2如果溶液冷却后不析出晶体而得到油状物时，可重新加热，至形成澄清的热溶液后，任其自行冷却，并不断用玻璃棒搅拌溶液，摩擦器壁或投人晶种，以加速晶体的析出。

若仍有油状物开始析出，应立即剧烈搅拌使油滴分散。

2.3减压蒸馏

液体的沸点是指它的蒸气压等于外界压力时的温度，因此液体的沸点是随外界压力的变化而变化的，如果借助于真空泵降低系统内压力，就可以降低液体的沸点，这便是减压蒸馏操作的理论依据。

减压蒸馏是分离可提纯有机化合物的常用方法之一。

它特别适用于那些在常压蒸馏时未达沸点即已受热分解、氧化或聚合的物质。

2.4磺化反应

磺化是一类重要的有机合成反应，分直接磺化和间接磺化。

以磺酰基（-SO3H）取代化合物中的氢原子，称为直接磺化，几乎所有芳环和杂环化合物，都可以进行直接磺化，少数脂肪族和脂环族化合物，也可以进