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3、热疗抗肿瘤五大作用

1、高热对肿瘤细胞的直接作用

研究表明高热可以直接杀死肿瘤细胞，可以抑制脱氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）及蛋白质的合成；

高热可以损害细胞膜的正常功能，使细胞膜的通透性发生改变，引起蛋白外溢，核染色质结构发生改变，导致癌细胞的死亡。

因为肿瘤组织内部结构不健全，高热时抑制了肿瘤细胞的呼吸，无氧酵解增强使pH下降，又使溶酶体的活性加强，致肿瘤细胞溶解死亡；

由于抑制了蛋白质合成也就抑制了肿瘤细胞的增殖，使肿瘤细胞死亡。

所有这些均对细胞增殖的S期最敏感，与其他期比较可相差数十至数百倍。

因为放射治疗和很多药物都对S期以外的细胞增殖周期效果明显。

这样一个互补、协同的关系在临床上有着重要的治疗价值。

2、热疗增加化疗效果

研究表明，在体外42℃，持续120分钟可以使一些化疗药物的灭癌效果增强10～100倍。

在临床实际应用上，热疗与化疗联合应用，其疗效远远大于两种疗效的相加。

在达到同一疗效指标的情况下，化疗药物用量可以减少，从而降低了对人体的危害。

3、热疗增加放疗效果

热疗和放疗在细胞增殖周期的作用位点不同，即热疗敏感的细胞周期放疗治疗不敏感，这样便形成了一种互补的关系，热疗的同时又改变了肿瘤的组织学、生理学特性，这些又能增强放射治疗的效果。

4、热疗影响机体免疫

在肿瘤组织的特殊生物学特性中有着不同于正常组织反应，结果是加速肿瘤组织的死亡。

5、热疗排除体内的毒素

人体皮肤为整个躯体提供保护，它既是一个吸收器官也是一个排泄器官。

在全身热疗时，人体排出大量汗液，平时不能开放的孔道会得到最大限度的开放，在大量汗液排出的同时会将体内及皮肤吸收的有毒物质排出，这使机体免遭有毒物质刺激而达到预防疾病的目的。

4、肿瘤热疗的分类

1、全身热疗

是指将身体各部都进行加热，使体温均匀升高而达到治疗温度的方法。

加热方法有三种，即经体表加热法、体外循环法、生物法（已不用）。

体表加热可分为红外线辐射加热、微波加热等，而上世纪80年代所用的热水浴、热蜡浴、电热毯等因有诸多缺陷已经不再应用。

目前因红外线辐射加热效果确实、副作用小、易于监测、成本较低而在临床上较多应用。

体外循环力加热是指用特殊的设备将体内部分血液泵出体外进行加热到预定温度，而后再灌入体内达到治疗温度的方法，但因设备和成本昂贵不易普及。

生物法是指用生物制剂使人体发热的方法，因温度时间不易控制，目前已不被应用。

2、区域性热疗

是比局部加热范围更大，对身体一部分区域加热的方法。

加热方法有微波、射频、区域性热灌注等。

由于区域性加热也可以使全身温度升高，目前也有学者用区域性加热进行全身热疗。

区域性加热可使机体某一区域温度达到40℃～44℃，多与放疗化疗合并应用以增加热疗效果，治疗范围包括除头颈部肿瘤外的躯干各种早、中、晚期恶性肿瘤。

3、局部热疗

加热范围局限于病变和周围小部分正常组织而全身温度无明显升高的加热方法。

热源有微波、射频、超声波等，早期局部热疗应用微波较多。

局部热疗适应于多种浅表肿瘤，如浅表淋巴结转移癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤及其他在机体浅表部位的肿瘤。

5常见恶性肿瘤的临床热疗应用

1、浅表肿瘤

由于浅表肿瘤容易加热，便于观察，测温或温控也相对容易，所以早期以热疗治疗的肿瘤多为浅表肿瘤。

浅表肿瘤可分为原发性和转移性，皮肤癌、乳腺癌、黑色素瘤、软组织肉瘤等都属于原发性肿瘤；

浅表淋巴结的癌性转移及浅表的其他转移性肿瘤都属于转移性肿瘤。

1．1、皮肤癌

皮肤癌是较为常见的恶性肿瘤，好发于头颈、上肢的裸露部位及口腔内、外阴等部位。

鳞状细胞癌年轻者好发，基底细胞癌年老者好发。

前者临床症状多为局部红硬之肿块，并迅速出现溃疡，多有局部淋巴结转移，常伴感染及疼痛；

后者临床症状多为斑块状丘疹或疣状隆起，基底较硬，出现溃疡较晚、生长较为缓慢，少有转移。

疗效分析：

在非手术治疗方法中，热疗可增强放射治疗的敏感性，热增强比可达1：

1．4，在头颈部热疗中可以减少放疗剂量及保持美容效果；

对于面积较大而不能手术和放疗的病人可进行全身热化疗以提高疗效。

1．2、乳腺癌

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，病理分型复杂。

由于是一种全身性疾病，在细胞分化程度较低时，可较早出现全身性的转移。

主要用于II期以上病人，结合化疗及放疗可增强治疗的敏感性，提高肿瘤的控制率；

对复发的乳腺癌进行放化疗增敏有更强的优势。

在乳腺癌患者出现皮肤损伤，如橘皮样外观或破溃时或出现上肢淋巴性水肿时，化疗结合热疗则明显提高疗效，在晚期出现肺、肝、骨等处广泛转移及出现疼痛时，行全身热疗可明显改善症状、减轻疼痛、提高生活质量。

1．3、黑色素瘤、软组织肉瘤

黑色素瘤是恶性度极高的一种皮肤恶性肿瘤，它生长极为迅速，生物学行为极为恶劣，和软组织肉瘤一样容易出现血行转移。

其特点是手术后极易复发，对放化疗等不敏感。

对于局部的恶性黑色素瘤尤其是发生在肢体部位者，行局部区域性热灌注化疗较为有效，总有效率可达80％～90％，完全缓解率可达55％～65％；

对于全身转移的恶性黑色素瘤病人只要全身状况允许，实行全身热疗也有一定疗效；

软组织肉瘤的热疗方式与黑色素瘤相近。

在两种肿瘤的应用上都获得了较好的疗效。

1．4、转移性肿瘤

对于一些表浅转移性肿瘤进行放射治疗时配合热疗可以明显提高肿瘤的控制率．浅表性转移肿瘤最常见的是乳腺癌术后胸壁复发、鼻咽癌颈部淋巴结转移。

在复发的乳腺癌患者中，有3／5的患者出现胸壁及局部复发，常出现疼痛、溃疡、出血等症状，尤其是大多数患者已经进行过局部的放射治疗，再行控制极为困难。

，

用综合治疗后控制率大为提高，可提高转移性肿瘤患者生存率和生存质量。

2、头颈部恶性肿瘤

早期的头颈部肿瘤多以手术治疗为主；

而对于不能手术的早期及中晚期患者多以放射治疗为主；

对于III、IV期及复发转移者，在局部治疗的基础上加用热化疗以提高控制率减少复发率。

在放射治疗时加用热疗可增加放射治疗的敏感性，减少放射治疗的剂量，提高控瘤率；

对于头颈部恶性肿瘤病变范围大、不能手术者可行全身热化疗；

在脑瘤、鼻咽癌、甲状腺癌、腮腺癌、喉癌、口咽癌和唇癌等治疗中都取得显著疗效。

3、肺癌

多种热疗方式都可应用于肺癌，但无论是间质凝固热疗还是体外加热，单独应用都难以在肿瘤中形成有效的治疗温度，一般均联合放疗、化疗及中医药等综合治疗。

胸腔内的热灌注治疗对于肺癌癌性胸腔积液及胸膜播散者疗效显著。

用DDP或VitB17结合43℃热盐水体外循环胸腔热灌注治疗癌性胸水，有效率在80％以上。

对无法切除的转移性肺癌行胸内热灌注化疗也收到了较好的疗效。

4、食管癌

食管癌是我国常见的恶性肿瘤，主要症状是进行性吞咽困难、胸骨后疼痛等，病理类型以鳞癌为主，手术后的五年生存率不超过30％，而且仅有约l／3的患者可进行手术治疗。

20世纪70年代末期首先开始行腔内微波热疗结合放射治疗，其疗效结果在国际上引起轰动，随后热放化三结合治疗、手术前热放疗、热化疗也都收到了良好的疗效；

对于复发的食管癌患者应用有热疗参与的综合治疗同样收到良好疗效。

5、胃癌

胃癌在消化道恶性肿瘤发病中占第二位。

胃癌的病理类型以腺癌为主，早期症状不明显，中晚期常出现上腹包块、纳差、消瘦、贫血、出血、左锁骨上淋巴结转移等症状，死亡率占所有恶性肿瘤的20％左右。

热疗主要应用在手术发现肿瘤侵犯至浆膜层以外而不能行根治性切除者，此时可行术中热灌注治疗；

术前热灌注化疗能提高手术切除率；

对于术后复发的胃癌患者及肝脏或腹腔淋巴结转移的患者行腹腔热灌注治疗，疗效更好。

6、肝癌

肝癌特点是起病隐匿、进展快、病程短、短期复发，目前治疗较为常用和有效的方法是手术和介入治疗，而放疗效果差，很少使用。

手术、介入结合各种热疗形式的综合治疗能提高患者生存率。

7、大肠癌

大肠癌包括结肠癌和直肠癌。

大肠癌的病理类型以腺癌为主，治疗方法主要以手术为主，辅以放疗、化疗等。

术中热灌注化疗可预防种植性转移，治疗手术未切除的病灶；

对梗阻的病人进行局部热疗，有助于缓解梗阻；

预防性全身化疗加用全身热疗有助于提高控制率。

有报道用热放化三联治疗晚期复发性直、结肠癌，有效率为54％。

其中94％的病人疼痛减轻，33％的病人创造了再次手术的机会，治疗后的1年生存率80％，3年生存率34％。

8、胰腺癌

胰腺癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，发病隐匿，预后差，治疗成功率小，只有少数病例（15％～20％）能有手术机会，对放化疗敏感性差，治疗棘手。

胰腺癌的病理类型以导管腺癌和腺泡细胞癌为主。

术中热灌注治疗有助于提高控制率；

晚期胰腺癌腹腔热灌注化疗药物或VitB17等可缓解疼痛及延缓病情进展。

9、膀胱癌

膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，最早出现的临床症状多为无痛性血尿，一旦出现尿频、尿急或排尿困难，则可提示肿瘤恶性程度高或进入晚期状态，复发率极高。

病理类型多为乳头状癌、移行上皮癌，但鳞癌腺癌少见。

细胞分化好者3年生存率100％，3级者3年生存率40％左右。

对术后进行膀胱灌注化疗者，若结合热疗可明显降低转移复发的风险；

在中晚期患者综合治疗中，结合热疗可明显提高药物及放射治疗的疗效。

10、前列腺癌

前列腺癌为老年男性常见的恶性肿瘤，对于早期病例多采用根治性手术和根治性放疗，对较晚期和不能耐受手术者多采用内分泌疗法和放化疗以延长生存期。

超声聚焦（HIFU）治疗前列腺癌有优势；

微波等局部超高温热疗疗效明显；

各种局部热疗或透热治疗配合放射治疗优于单项治疗。

对复发的前列腺同时进行局部热疗和放疗，可提高控制率和生存质量。

11、宫颈癌

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤，发病率仅次于乳腺癌。

病理类型以鳞状细胞癌为主，常侵犯盆腔器官及阴道膀胱三角区，易发生区域性的转移。

宫颈癌的治疗主要是手术和放射治疗，有全身转移或晚期病人则行全身或区域性化疗。

疗效分析：

放疗加用腔内微波热疗可以减少放疗剂量，或避免腔内放疗，减少相应副反应的发生；

加用热疗可明显提高复发病人的治疗效果。

对中晚期宫颈癌盆腹腔转移患者行人工腹水射频区域性体外加热热灌注化疗后，总缓解率为83％，且无明显毒副作用。

12、子宫内膜癌

子宫内膜癌也是常见的女性恶性肿瘤，属激素依赖性肿瘤。

主要治疗手段是手术、放疗、内分泌治疗和化疗。

手术前应用热灌注化疗可以提高手术切除率；

术中应用可减少复发率及清除盆腹腔可能播散的癌细胞；

晚期肿瘤侵犯外膜或腹腔内播散及腹腔内淋巴结转移者，行腹腔热灌注化疗有其他疗法不可替代的优势。

．

13、卵巢癌

卵巢癌发病仅次于乳腺癌和宫颈癌，其特点是病理类型复杂、症状多样化，以下腹不适、腹胀为早期症状，晚期常出现大量腹水、疼痛、出血、贫血、恶病质等症状。

手术、放疗、化疗都是常用手段，热疗可以配合前三种治疗以提高临床治愈率。

腹腔热灌注化疗应用于术前，可以增加手术切除的机会；

应用于术中，可以明显降低腹腔肿瘤播散的机会；

应用于晚期伴腹水者可提高疗效；

全身热化疗可以明显增加化疗药物的有效率。

6、热疗与其他疗法的综合应用

1、热疗与手术结合

热疗与手术结合治疗恶性肿瘤有着广阔的领域和重要的治疗价值。

手术在肿瘤治疗中起着非常重要的作用，但肿瘤是一种全身性疾病，不是单纯靠手术切除就能解决问题的，在整个肿瘤人群当中能进行手术治疗的患者总数不超过30％，但作为综合治疗最重要的手段之一是必不可少的，如果手术能和热疗进行配合将会达到事半功倍的效果：

1．1术前热疗

1．1．1术前热化疗

现在很多肿瘤患者都在术前的新辅助化疗中受益，如果术前将化疗与热疗结合，不但可以提高疗效，而且还可以减少化疗药物的用量和毒副作用，对于远期疗效、和生存质量都有着重要的价值。

1．1．2术前热灌注

很多腹腔、盆腔内的各系统恶性肿瘤在诊断时已属较晚期，直接手术切除率低，出现淋巴结转移或粟粒样转移也不易被发现，如果手术前进行腹腔热灌注化疗就会提高手术切除率和根治率，也会减少手术的风险。

临床上经常会碰到开腹或开胸后因肿瘤不能切除而使精心准备的手术变成了“开关术”，这种方式虽然不可避免，但可以利用术前热灌注来减少发生的概率，也为再次手术创造条件。

1．1．3术前热放疗

在食管癌、直肠癌治疗中，手术前进行热疗加放疗后，无论其远期生存率、切除率还是放疗的有效率都能明显提高。

1．1．4术前热、放、化疗相结合

在盆腔恶性肿瘤中，手术前采取热、放、化疗相结合治疗，可以明显地改善肿瘤的分期，提高手术切除率，降低晚期肿瘤的局部复发率，延长生存期。

1．2术后热疗

腹腔热灌注化疗治疗腹腔未能切除的及残余的恶性肿瘤；

术后热化疗、热放疗或术后热、化、放疗三结合可以防治肿瘤的复发和转移。

2、热疗与放疗结合

2．1作用机制

临床上，热疗经常与放疗合用，热疗可以增敏放疗，它的作用机制可能有以下几个方面：

热疗提高肿瘤周边细胞的氧含量，防止缺氧减弱放疗效果，因为放疗对有氧的肿瘤细胞敏感；

肿瘤中心的乏氧区对热疗敏感而对放疗不敏感。

细胞增殖期（S期）对放疗抗拒，对热疗敏感；

有丝分裂期（M期）对射线敏感，对热疗不敏感，这样就形成一个互补关系。

热疗抑制放疗后肿瘤组织内细胞DNA的修复，而放疗可以减少肿瘤细胞的热耐受性，这样也形成了一个互补的关系。

热疗与放疗结合治疗肿瘤的研究已经有几十年的历史，临床应用取得了令人鼓舞的效果，近期最新研究成果如下：

2．2协同作用

根据可随访的临床试验资料回顾讨论热疗、顺铂、放疗三结合治疗有着潜在的治疗机制。

I／II期临床试验表明，三结合治疗在多种类型和部位的肿瘤治疗中是有效和可行的，其毒副作用也是可以耐受的。

以这些结果为基础，III期临床实验已经开始进行，目的是观察三结合治疗与标准治疗间是否存在着不同的治疗结果。

在几个前期临床研究中已经发现重要的临床价值，虽然在这些模式的治疗中可随访的资料较少，但联合治疗的结果是它们之间有协同作用。

无论是体内还是体外试验，在前期临床研究的结果是支持三结合治疗用于癌症病人的。

动物研究表明，三结合治疗比单一或双向治疗的结果有明显改善。

在人类不同的肿瘤细胞系列研究中，表明三结合可获得相互协同作用，这种相互协同作用更可能发生在对顺铂相对敏感的细胞系列之中：

2．3增敏作用

已经证明热疗能增强很多化疗药物的疗效。

顺铂是一种常与热疗联合并被广泛应用的药剂，通过与热疗联合应用可以增强它的疗效。

在临床上，顺铂联合热疗治疗多种恶性肿瘤已经获得了成功，病人对热疗和顺铂联合应用有良好的耐受性。

顺铂联台放疗治疗宫颈癌也获得了显著疗效。

在体外试验中，已证明顺铂能增加肿瘤细胞对电子射线的敏感性。

因此，将热疗、顺铂和放疗结合在一起，通过三种模式约相互作用可能会出现更好的疗效。

同时，治疗的顺序是决定互相增敏程度的重要因素。

在体外实验动物模型中证明，最佳的治疗顺序会产生互相增敏作用。

此外，Hermall等人用顺铂、局部热疗及放疗联合应用在乳腺腺癌、头颈部鳞癌、非何杰金氏淋巴瘤、软组织肉瘤、结肠癌及肺癌治疗中，其完全缓解率（CR）为53％，未发现有严重的并发症。

已经通过随机的临床试验证明，热疗结合放疗有很好的治疗效果，发生副作用较少，被认为是安全的。

2．4获得了最大的细胞毒效应

体外试验表明，放疗前或热疗后应用顺铂可获得最大的细胞毒效应。

在对顺铂耐药的细胞株中，通过对比发现在放疗后同时应用热疗和顺铂则会获得最大的治疗效应；

在4l℃的热疗下加用顺铂和放疗只会增加对顺铂敏感细胞的放射敏感性，无论肿瘤细胞是否对顺铂敏感，在43℃的热疗下放射敏感性都会增加。

Raaporst等证实，加热到40℃结合放疗可以发生亚致死量损伤的修复，这种治疗的附加效应是无论卵巢的肿瘤细胞克隆是否对顺铂敏感都会被杀灭，加热时间越来越长已经成为可能，并成为最佳的治疗方式。

已经证实，通过增加DNA的修复及肿瘤的再氧化过程，热疗可以提高放射治疗的效果。

增加肿瘤的供氧可以增强放疗的敏感性。

另外，热疗通过明显减少肿瘤灌注可以直接诱导细胞死亡。

热疗可以增加药物的摄人、加强DNA及蛋白质损伤的机制，并在增加摄入的基础上发挥更多的药理学效应。

热疗损伤细胞膜可以增加药物的摄人。

顺铂进入细胞核后与DNA形成加合物导致DNA链裂解，从而妨碍DNA的复制。

顺铂可以引起DNA的损伤从而阻碍DNA对蛋白质的修复，通过热疗可以加强这个机制。

热疗联合放疗还可以减少细胞自由基清除的数量，其结果是顺铂通过自由基的产生可以导致更多的DNA损伤。

有一些机制是通过药理学的变化形成的，其原因可能是热疗增加了顺铂与蛋白质的结合，从而导致以细胞毒活性形式存在的药物数量增加；

另一个原因可能是热疗改变了血流的灌注，使肿瘤接受顺铂的剂量增加。

热疗还可以通过抑制DNA的修复过程和肿瘤的再氧合作用来增加放射敏感度。

热疗所导致的再氧合是通过增加肿瘤的血流量而实现的，这同时使顺铂到肿瘤细胞的传递增加。

2．5获得了最大的治疗效果

Ressel等人进行的实验是在放疗后立刻进行热疗，联合顺铂进行治疗。

他们通过移植让裸鼠携带源自人类头颈部的鳞状细胞癌（SCCHN）。

这项研究是通过三联治疗来完成的，用顺铂联合环磷酰胺作为化疗方案。

热疗选择两种模式，一种是使目标组织温度升高到41℃，另一种是使目标组织温度升高到41．8℃。

温度选择因临床选择的热疗方式不同而有所异，4l℃常用在局部或区域性热疗中，41．8℃常用在全身热疗中。

在动物实验中，用局部热疗的温度为41．8℃，使含有顺铂的三联结合治疗获得了最大的治疗效果，CR率达到了80％，。

研究结果表明，三联结合治疗效果比单一的或双向的治疗模式更有优势。

3、热疗与化疗结合

热疗与化疗药物的作用关系可分为协同作用、相加作用和相减作用。

临床上尽量使热疗与药物的关系符合前两种，而协同作用更是学者们努力追求的。

高温可以改变药物在体内的代谢。

高温时，药物在体内的代谢环节发生了变化，如环磷酰胺在加热的情况下使肝、肾组织对它治疗活性的灭活作用减弱或停止，结果是使药物的治疗活性加强和治疗的持续时间相对延长。

高温时可以改变肿瘤血管的灌注，也改变代谢药物的器官血流灌注。

由于血液灌注的改变，药物在体内的分布也发生了改变，结果使药物的代谢发生改变，对肿瘤的治疗作用加强。

高温可以改变肿瘤细胞膜的通透性。

在温度升高时，肿瘤细胞膜的通透性增强，药物更容易进入肿瘤细胞内，使浓度增加，从而疗效也会加强。

高温使化疗药物对肿瘤细胞的细胞毒作用加强。

很多化疗药物在高温下，细胞毒作用加强，而在常温时细胞毒作用明显减弱，疗效也受到限制。

由于肿瘤内部的血管特点和组织学特性，肿瘤内部对热疗敏感，肿瘤外部对化疗敏感，故同时应用会使化疗效果加强。

热疗可以防止化疗药物的耐药发生，甚至已经产生耐药的化疗药物如果加用热疗也使其敏感性显著增强；

高温还可影响肿瘤细胞的自身修复功能，主要是影响肿瘤细胞的DNA的修复和合成。

3．1与热疗有协同作用的化疗药物

协同作用的化疗药物有ADM、BLM、BCMU（卡氮芥）、DP、CTX、左旋溶肉瘤素、TSPA（噻嚯哌）、MIT（米托蒽醌）、MMC、ACTD（更生）。

近期文献报道三氧化二砷也与热疗有协同作用。

一般说来，在有协同作用的药物中，先给药后加热或给药的同时加热才能增加疗效。

3．2与热疗有相加、相减作用的化疗药物

与热疗有相加作用的化疗药物有VCR、VDS、5-Fu、MTX、VP-16、TASOL；

与热疗有相减作用的化疗药物有胺苯吖啶、阿糖胞苷。

如先加热则ADM、ACTD（更生），CPT（喜树碱）VP-16亦为相减作用，热化疗应避免相减作用的情况发生。

4、热疗与中药结合

热疗与中药结合治疗恶性肿瘤目前还在探索之中，广义地讲，化疗药物中含植物类抗肿瘤药物都属于中药的范畴，如喜树碱、长春新碱、鬼臼乙叉甙、紫杉醇。

目前有学者已经证实斑蝥素、冬凌草、冬凌草甲素、马蔺子素、蝎毒等都与热疗有协同作用。

（学习的目的是增长知识，提高能力，相信一分耕耘一分收获，努力就一定可以获得应有的回报）