药物化学复习题库Word下载.docx

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指将两个相同或不同的先导化合物或药物经失价键连接缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。

添加氢:

新药：

第一次用作药物的化学实体。

脂水分配系数：

化合物在有机相和水相中分配达到平衡时的比值，通常用lg 

P表示，用于表示药物脂溶性和水溶性的相对大小。

药物在正辛醇中和水中分配达到平衡时的浓度比值。

P=Co/Cw。

亲水：

扩散至血液体液

亲脂：

通过生物膜

metoo药物：

“Me-too”药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和结构与同类的已有的专利药物相似。

质子泵抑制剂：

指H+／K+-ATP酶催化下，ATP水解并使离子输出受阻产生胃酸分泌抑制作用的药物。

二.构效关系

1、简述二氢吡啶类钙通道拮抗剂的构效关系。

2、合成M受体拮抗剂的构效关系。

R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。

当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。

R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。

但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。

格隆溴铵奥芬溴铵

R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。

由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。

盐酸苯海索丙环定

X是酯键-COO-，氨基醇酯类

X是-O-，氨基醚类

将X去掉且R3为OH，氨基醇类

将X去掉且R3为H，R1为酚苯基氨基酚类

X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类

氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。

R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。

N上取代基也可形成杂环。

环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。

3、苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系。

4、简述青霉素的构效关系。

5、组胺H2受体拮抗剂的构效关系。

H2受体拮抗剂都具有两个药效部位：

具碱性的芳环结构和平面的极性基团。

受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。

两个药效基团按其连接方式的不同，主要可分成二大类，不管是4原子柔性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于以怎样的药效基团模型与受体相互作用。

活性与整个分子的几何形状和药效基团的立体定向密切相关。

而药物的脂溶性与其药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。

1.氢键键合的极性基团

常见有效的氢键键合的极性基团（polarhydrogen-bondinggroup）如下：

这些有效基团都有相似几何形状的平面π电子系统，与药效学密切相关。

它们的特点有：

①不易旋转，成平面状排列；

②弱二性结构，在生理pH（7.4）时处于非离子化状态；

③具偶极和亲水性质。

2.药效基团的连接

含连接链的H2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。

在西咪替丁分子中，氰胍NH可与咪唑环Nπ原子通过分子内氢键成十元环形式，使两个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H2受体。

西咪替丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性，化合物活性降低。

如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环，使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。

对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物A和B；

当换以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活性则又恢复；

而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮抗活性。

说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。

6、局部麻醉药的构效关系。

亲脂性部分中间部分亲水部分

亲脂性部分——决定药物活性

可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。

苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；

而吸电基会使活性下降。

中间部分——决定药物稳定性

作用时间：

-CH2CO-＞-CONH-＞-COS-＞-COO-

作用强度：

-COS-＞-COO->

-CH2CO->

-CONH-

通常以n=2-3碳原子为最好

在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了共轭体系，活性下降；

插入-CH=CH-，则保持活性。

亲水性部分

可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。

不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。

三.合成题

1.写出利多卡因的合成路线。

2.写出盐酸普萘洛尔的合成路线。

3.写出盐酸普鲁卡因的合成路线。

4.写出肾上腺素的生物合成方法。

四.问答题

1.简述药物化学的研究内容。

药物化学的研究内容包括研究化学药物的化学结构特征、与此相联系的理化性质、稳定性状况，药物的构效关系、药物分子在生物体中作用的靶点及药物与靶点结合的方式，化学药物的合成原理、路线及产业化和设计新的活性化合物分子。

2.为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有疗效？

3.在碱性条件下，毛果芸香碱将发生哪些化学变化？

写出其反应式。

五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型，当加热或在碱性条件下，C3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果云香碱。

分子结构中的内酯环在碱性条件下，可被水解开环生成毛果云香酸钠盐失去活性。

4.先导化合物发现的途径和方法有哪些，举例说明。

一从天然产物得到先导化合物

青蒿素（artemisinin）是从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分，为新型结构的倍半萜过氧化物。

实验证明其对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。

后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚（artemether）和青蒿素琥珀酯（artesunat），疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。

1.由药物副作用发现先导物：

例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发展而来的。

2．通过药物的代谢研究发现先导化合物

药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。

药物通过代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化为有毒的化合物。

可选择其活性形式，或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构来作为药物研究的先导物。

地西泮奥沙西泮

保泰松羟布宗

以现有突破性药物作为先导化合物

原型药物（Prototypedrug）“me-too”药物

避开“专利”药物的产权保护，以现有的药物为先导物进行研究，其药效和同类的突破性的药物相当，具有自己的知识产权。

西咪替丁雷尼替丁

奥美拉唑兰索拉唑

用活性内源性物质作先导化合物

例如，避孕药炔诺孕酮（norgesterone）和17α-炔雌醇（ethynylestradiol）的先导化合物是甾体激素黄体酮（progesterone）和17β-雌二醇（estradiol）。

以炎症介质5-羟色胺（serotonin，5-hydroxytryptamine）为先导化合物研发了抗炎药吲哚美辛（indomethacin）

利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物

1.组合化学的化合物库：

将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，

　–如氨基酸、核苷酸、单糖等。

得到大量具有结构多样性的特征分子。

2.高通量筛选：

酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定。

作为药物作用的靶标。

五、利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物

以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段。

5.贝诺酯是由哪两个药物合并组成的，写出其化学结构并说明该药的设计思路。

贝诺酯：

阿司匹林和对乙酰氨基酚（协同前药）

6.奥格门汀由哪两种药物组成？

说明两者合用起增效作用的原理。

由阿莫西林和克拉维酸组成。

阿莫西林为广谱β-内酰胺类抗生素，对多种细菌感染有效，但有些细菌能产生一种叫β-内酰胺酶的物质，使得阿莫西林的结构被破坏导致失效，而克拉维酸正好可抑制此酶的产生，使得阿莫西林不受此酶的影响而发挥更好的作用。

7.巴比妥类药物具有哪些共同的化学性质？

（1）酸性溶液pKa＝7.9，溶于NaOH或Na2CO3

（2）水解性，酰脲结构易水解，其钠盐水溶液放置易水解（3）鉴别反应，与金属离子（Cu2+、Hg2+、Ag+）的反应

a、与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络合物（铜吡啶试液）；

b、与硝酸汞试液作用：

白色胶状沉淀，能溶于氨试液中。

c、与硝酸银试液作用：

银盐沉淀。

8.简述抗高血压药卡托普利的发现过程。

（1）1971年从巴西毒蛇的蛇毒，分离纯化出九肽替普罗肽，（Teprotide，SQ20881），谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯，可抑制ACE，替普罗肽口服无效。

（2）受羧肽酶抑制剂研究启发，1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：

活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，合成双电荷酶抑制剂。

合成琥珀酰脯氨酸，对ACE有特异性抑制作用，

作用很弱。

（3）研究琥珀酰脯氨酸构效关系，合成其系列衍生物，高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构，D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-20倍。

（4）进一步结构改造--巯基的引入，推断该酶有Zn2+，用对Zn2+亲和力更大的-SH取代-COOH，巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大1000倍

9.简述抗溃疡药西咪替丁的发现过程，对新药研发有哪些启示？

1964年，研发项目启动，四年间没有发现能抑制胃酸分泌的化合物。

但是发现了4（5）-甲基组胺作为激动剂。

后又成功发现了部分激动剂N-胍基组胺。

将其作为先导化合物。

合成了SK&

F91851，发现它消除了激动作用，具有微弱的拮抗作用。

通过延长碳链，合成了SK&

F91863，它的拮抗活性显著增加。

然后又在其基础上增加了一个甲基得到了活性较强的丁咪胺。

丁咪胺经人体静脉注射，确实能降低胃酸浓度，但是效果还不够强。

而且布立马胺口服不吸收。

合成了甲硫米特，其活性很高。

可以看出，虽然其碱性较硫丁咪胺增加了，这样就增加了C的比例，但是A的比例提升的很高，故活性总体是增加的。

临床测试表明，甲硫米特确实具有很强的抑制胃酸分泌的作用，但是在病例中出现了可逆的粒细胞减少症。

用电子等排体氧或亚胺替代硫，活性均大幅度下降，用吸电子基氨甲酰基取代氢，活性增强，硝基或氰基取代氢后，化合物的活性又获得了很大的提高，均与甲硫米特的活性相当，其中氰基取代物的活性更高。

将这个化合物命名为西咪替丁。

西咪替丁的疗效好而且副作用小，并且口服吸收良好。

于1976年首先在英国上市。

1977年在美国上市。

10.描述质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的作用机制。

胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细胞H+/K+-ATP酶的作用，是一类新型的抗消化道溃疡药物。

H+/K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的作用。

表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。

这种作用是不断循环进行的，因此抑制H+/K+-ATP酶药物又称为质子泵抑制剂，直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。

11.描述吗啡与合成镇痛药的结构特征，以及三点结合的受体模型。

结构特征

（1）分子中具有一个平坦的芳香结构；

（2）有一个碱性中心，碱性中心和平坦结构几乎在同一平面上；

（3）有哌啶类的空间结构，烃基突出于平面的前方。

三点结合的受体模型：

1有一个碱性中心，此中心在生理pH下部分解离,带正电荷，与受体表面负离子部分缔和；

②具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用；

③碱性中心与芳环共平面，而烃基链部分（吗啡结构中C15-C16）凸出于平面前方，正好与受体的凹槽相适应。

12.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的代表药物有哪些，其在体内通过何种途径发挥降血脂作用。

当HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成。

细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低。

由于肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少。

五.判断题

1.新药上市前需要经过四期临床试验。

（×

）

2.青霉素G化学结构类型中有3个手性碳，其绝对构型为2S,5R,6S。

（×

）

3.吗啡与盐酸加热反应，经分子重排后生成双吗啡。

4.硝酸甘油在一定条件下释放得到外源性NO分子。

（√）

5.去甲肾上腺素重摄取抑制剂也常被称为三环类抗抑郁药。

6.地西泮4,5位开环为可逆性水解，故口服后对其生物利用度无影响。

（√）

7.山莨菪碱因6-位羟基的存在增加分子的亲脂性，使中枢作用减弱。

8.将阿司匹林制成钙盐，可以真正解决胃肠道的副作用。

9.西咪替丁是组胺H1受体的拮抗剂。

10.Losartain不属于AngII受体拮抗剂。

11.在构效关系研究中，常选用正辛醇为有机相测定脂水分配系数。

12.地西泮属于二苯并氮卓类药物。

13.天然存在的吗啡为右旋体。

14.硝苯地平在光照和氧化剂存在条件下分别生成两种降解产物。

15.S（-）型盐酸维拉帕米是室上性心动过速的首选药。

16.卡托普利能够促进分泌醛固酮的作用。

17.强心苷可抑制心肌细胞膜上Na+/K+-ATP酶活性。

18.对乙酰氨基酚不是非那西汀的体内活性代谢物。

19.6-APA是半合成头孢菌素的主要中间体。

20.阿奇霉素是环内含氮的十四元环的红霉素衍生物。

六.选择题

1.下列哪个属于VaughanWilliams抗心律失常药分类中第Ⅲ类的药物：

（A）

A、盐酸胺碘酮B、盐酸美西律

C、盐酸地尔硫卓D、硫酸奎尼丁

E、洛伐他汀

2.苯并二氮杂卓类化学结构中1，2位并入三唑环，活性增加的原因是：

（E）

A、药物对代谢的稳定性增加

B、药物对受体的亲和力增加

C、药物的极性增加

D、药物的亲水性增加

E、药物对代谢的稳定性及对受体的亲和力均增加

3.可损害骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血的药物是：

（D）

A、磺胺甲噁唑B、利多卡因

C、氨苄西林D、氯霉素

E、布洛芬

4.属于去极化型肌肉松弛药的是：

（E）

A、氢溴酸加兰他敏B、泮库溴铵

C、苯磺酸阿曲库铵D、丁溴东莨菪碱

E、氯化琥珀胆碱

5.异丙肾上腺素易氧化变色是因其分子中含有：

（D）

A、仲醇羟基B、仲胺基

C、酚羟基D、儿茶酚结构

E、苯乙醇胺结构

6.氯贝丁酯在贮存中：

A、可发生氧化反应B、可发生水解反应

C、可发生重排反应D、遇光可缓慢分解生成对氯苯酚

E、遇潮湿空气可缓慢分解成对氯苯酚

7.地西泮与奥沙西泮的鉴别方法是：

（C）

A、酸性下加热水解后，再进行重氮化并能与β-萘酚偶合生成橙色的是地西泮

B、碱性下加热水解后，遇吡啶硫酸铜产生沉淀的是地西泮

C、在酸性下加热水解后，再进行重氮化并能与β-萘酚偶合生成橙色的是奥沙西泮

D、空气中光照2h发生颜色改变的是地西泮

E、空气中光照2h发生颜色改变的是奥沙西泮

8.下列药物中哪个具有酸性，但化学结构中不含羧基：

（A）

A、吡罗昔康B、吲哚美辛

C、阿司匹林D、布洛芬

E、双氯芬酸钠

9.下列药物中哪个不溶于NaHCO3溶液：

A、对乙酰氨基酚B、布洛芬

C、酮洛芬D、萘普生

E、双氯芬酸

10.氯霉素化学结构中有2个手性碳原子，它们的绝对构型是：

（B）

A、1S，2SB、1R，2R

C、1S，2RD、1R，2S

E、1R，3R

11.艾司唑仑比地西泮活性强的原因是：

（C）

A、亚胺基水解后可重新关环B、亚胺基相对稳定

C、因三唑环的存在D、吸收的完全

E、不被代谢

12.吗啡在酸性溶液中加热，经脱水和分子重排生成：

（D）

A、伪吗啡B、双吗啡

C、N-氧化吗啡D、阿朴吗啡

E、乙酰吗啡

13.阿托品在碱性下水解生成：

A、莨菪醇和R-莨菪酸B、莨菪醇和莨菪酸

C、莨菪醇和消旋莨菪酸D、莨菪碱和消旋莨菪酸

E、莨菪醇和S-莨菪酸

14.苯乙胺类拟肾上腺素药，侧链氨基上被非极性较大烷基（如异丙基或叔丁基）取代：

A、对α1受体亲和力增大

B、对α2受体亲和力增大

C、对β受体亲和力增大

D、对β受体亲和力减小

E、对α和β受体亲和力均增大

15.雷尼替丁具有如下结构母核：

（B）

A、咪唑环B、呋喃环

C、噻嗪环D、噻唑环

E、嘧啶环

16.在药物分子中含有手性中心且S-构型的右旋体产生药理作用的是：

（Ｃ）

A、吡罗昔康B、丙璜舒

C、布洛芬D、对乙酰氨基酚

E、萘丁美酮

七、案例分析题

一位60多岁的老年人常年患有胃溃疡，到医院经医生诊断后推荐服用下列几种药物。

同时，该老人每天需服用降血压药物，该降血压药主要由肝药酶代谢。

1.这3个药物的名字是什么，各自有哪些结构特征，其发挥抗溃疡的共同作用机制是什么？

2.3个药物中，哪一个不适合该老人使用，说明理由。

某患者不小心误食了有机磷农药而中毒，送至医院采取相关抢救措施后医生建议需使用生物碱类药物对症治疗，现有如下4个药物。

1.这4个药物的名字是什么，为何能对抗有机磷中毒？

2.考虑到药物对中枢系统可能存在的副作用，请对4个药物对中枢系统的作用强弱进行排序，并说明理由。