新型介离子类杀虫剂研究进展.docx

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新型介离子类杀虫剂研究进展

新型介离子类杀虫剂研究进展

沈阳中化农药化工研发有限公司新农药创制与开发国家重点实验室、杭州中美华东制药有限公司、河南大学化学化工学院

据联合国2020年世界粮食安全和营养状况报告称，当今世界上仍有近6.9亿人处于饥饿状态[1]，世界粮食产量仍不能满足人类的需求。

有预测显示，到2050年全球粮食产量需提高60%才能够养活不断增长的世界人口[2]，如何提升粮食的产量与质量成为日益突显的关键问题。

众所周知，在粮食生产中合理使用农药，可以有效地防治病虫草害，从而大幅减少粮食的损失。

目前世界常用农药有600多种，然而，这些已有的品种并不代表可以一直使用下去。

随着对食品安全和环境安全的要求不断提高，农药研发也始终在向着高效、绿色、环保的方向不断提升。

同时，病虫草害对农药所产生的抗药性也是出现了逐年递增的趋势，因此不断研发具有新颖结构以及全新作用机理的绿色农药品种成为目前的迫切需求。

从杀虫剂的诞生就始终伴随着毒性问题，新烟碱类等老牌杀虫剂的长期、大量使用，导致其对非靶标生物的毒性蓄积和生态环境问题越来越突出，尤其是部分重要害虫对常用杀虫剂的抗性明显增强[3]。

如对噻虫嗪（thiamethoxam）和烯啶虫胺（nitenpyram）敏感的褐飞虱，田间种群在经过连续30代室内抗性筛选后，抗性上升几十倍（烯啶虫胺）甚至数百倍（噻虫嗪）[4]。

据报道，2019年全球杀虫剂市场规模约为151.46亿美元[5]，因新品种销售市场增长乏力，导致规模和增速均不及除草剂和杀菌剂，增长动力明显不足[6]，市场规模已被杀菌剂超越。

市场亟需要补充全新结构、全新机理的绿色安全杀虫剂，以满足不断增长的实际需求和应对越发严峻的抗性挑战。

介离子类化合物是一类特殊又重要的分子，Mackney和Earl于1935年合成了第一个介离子化合物悉尼酮（sydnone）[7]（见图1）。

1949年，Baker和Ollis首次提出了介离子化合物的概念[8-9]，即一类五元或六元偶极杂环化合物，其环内π电子处于离域状态，环上带有部分正电荷，与环共价连接的原子或取代基团带有与其相平衡的负电荷，这类化合物不能用任何一种共价结构或极性结构准确地表示，故将其称为介离子化合物[10]。

该类化合物在抗炎[11]、抗抑郁[12]、抗肿瘤[13]等领域有着非常广泛的应用。

同时，介离子类化合物近十几年来在杀虫剂领域也成为了新的研究热点，杜邦公司在2008年首次披露了具有杀虫活性的介离子化合物，此后国内外植保公司纷纷开始加入到了介离子杀虫剂的研发行列[14]。

图1Sydnone的6种共振结构杂化体

01介离子杀虫剂的创制经纬与合成

1.1三氟苯嘧啶和二氯噻吡嘧啶

三氟苯嘧啶（triflumezopyrim）是杜邦公司（现科迪华）专为亚太地区开发的具有全新化学结构和作用机理的介离子类杀虫剂，可用于水稻、棉花、玉米和大豆等作物，对鳞翅目、同翅目等多种害虫均具有很好的防效。

科迪华首先将该产品开发用于水稻，防治水稻飞虱、叶蝉等，特别是防治褐飞虱。

国际杀虫剂抗性行动委员会（IRAC）将三氟苯嘧啶归为烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）竞争性调节剂类，目前是唯一一个乙酰胆碱受体抑制剂，与新烟碱类乙酰胆碱受体激活剂靶点相同，但作用相反。

2017年，三氟苯嘧啶相关产品在我国获准正式登记[15]，主要用于防治稻飞虱和叶蝉，且在韩国、菲律宾、马来西亚、印度尼西亚、印度、日本、越南、泰国等国也获得登记许可。

但三氟苯嘧啶尚未获得美国、欧盟、澳大利亚、新西兰等国登记，在这些国家或地区仍处于商业化开发阶段[16]。

该杀虫剂的发现起源于杀菌化合物合成过程中的一个副产，20世纪90年代，杜邦公司在研发防治白粉病杀菌剂时，使用原料1合成了其较为感兴趣的化合物2，并分离出了N-烷基化副产物3。

在随后的温室生物活性测试过程中发现，1和2均未表现出预期的杀菌杀虫活性。

然而，2005年，杜邦公司在增加了新的杀虫靶标后，对其原有化合物进行新一轮的筛选中发现，化合物3对玉米花翅飞虱（Peregrinusmaidis）和小菜蛾（Pluellaxylostella）表现出一定的杀虫活性。

这引起了杜邦对这类结构新颖的化合物的关注，接下来的几年对3的A、B、C三部分展开优化，首先替换A部分的不同烷基取代，发现正丙基取代具有最优的活性，大于（如正丁基）或小于（如甲基）正丙基的烷基链都会导致活性下降。

除此之外，当A部分为正丙基时，介离子稠环的C部分进行优化时未表现出更好的杀虫活性。

在此基础上进一步研究了非烷基的脂肪链，包括酯、酰胺、醚等结构，发现了2,2,2-三氟乙基取代的类似物4，其对玉米花翅飞虱、马铃薯小绿叶蝉（Empoascafabae）、褐飞虱（Nilaparvatalugens）、水稻绿叶蝉（Empoascaflaoescens）具有良好的活性，对玉米花翅飞虱的活性提高了120倍以上[17]。

进一步对2,2,2-三氟乙基类介离子进行了拓展研究，合成并评价了A部分六元杂环亚甲基取代的类似物，其中3-吡啶亚甲基取代的化合物没有杀虫活性，而6-氯-3-吡啶亚甲基取代的化合物5表现出了与4相当水平的活性，并且对小菜蛾和黏虫（Spodopteraeridania）也具有优秀的杀虫活性，扩大了杀虫谱。

在随后的作用机理研究中发现，此类介离杀虫剂的作用靶标为烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）。

因此，杜邦公司参考了新烟碱类杀虫剂的创制思路，用4-氯苄基、6-三氟甲基-3-吡啶亚甲基、5-卤代-3-吡啶亚甲基等进行替换，这些基团在新烟碱类杀虫剂构效关系中都是6-氯-3-吡啶亚甲基的优秀替代结构。

然而，生测结果却显示出很差的杀虫活性，这表明介离子杀虫剂和传统新烟碱类杀虫剂具有不完全相同的构效关系规则。

接下来杜邦公司参考噻虫嗪和噻虫胺（clothianidin）的结构，选用2-氯噻唑-5-亚甲基替换6-氯吡啶-3-亚甲基合成了化合物6，生测显示其对玉米灰飞虱、马铃薯绿叶蝉、褐飞虱、水稻绿叶蝉、小菜蛾、草地贪夜蛾（Spodopterafrugiperda）均具有良好的活性，其中对玉米灰飞虱、马铃薯绿叶蝉、小菜蛾的LC50值低于2mg/L[18]。

在化合物6成功的田间试验数据支持下，对A、B部分的结构和取代基团进行了广泛的研究，最终选取了7和8作为商品化候选结构。

其中8在毒理学实验中在500、2000mg/kg的剂量下分别对雌性和雄性大鼠有眼刺激性，因此停止了其进一步开发，最终确定了商品化品种三氟苯嘧啶（dicloromezotiaz），见图2。

另一方面，由于化合物6和8对小菜蛾、黏虫这2类有代表性的鳞翅目害虫表现出优异的活性，因此杜邦公司希望以此为基础开发出针对鳞翅目昆虫的具有商业价值的杀虫剂。

根据之前的研究，确定A部分为2-氯-5-噻唑亚甲基时对鳞翅目昆虫活性最优，进而合成并评价了B、C部分为不同取代基的类似物。

其构效关系表明：

C部分的6、7、8位存在取代基时会降低活性，而在9位取代基仅为甲基时能很好的提高生物活性，当9位取代基为甲基以外的其他基团时均会降低生物活性。

进一步的优化表明，这种“魔力甲基效应”仅对2-氯-5-噻唑甲基类介离子化合物适用。

最后，在A、C部分结构确定的基础上优选出B部分为3,5-二氯取代的结构9作为商品化候选品种[17]，即二氯噻吡嘧啶，见图2。

三氟苯嘧啶是以丙二酸二乙酯和间碘三氟甲苯为起始原料，合成2-[3-（三氟甲基）苯基]丙二酸及其酰氯，与中间体N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺反应合成[19-20]，具体合成路线见图3。

二氯噻吡嘧啶的合成与三氟苯嘧啶类似，具体合成路线见图4[21]。

图2三氟苯嘧啶和二氯噻吡嘧啶的创制经纬

图3三氟苯嘧啶的合成路线

图4二氯噻吡嘧啶的合成路线

1.2FenmezoditiazFenmezoditiaz

是由巴斯夫研发的介离子类杀虫剂，是继杜邦（现科迪华）三氟苯嘧啶和二氯噻吡嘧啶之后成功研发的第3个介离子类杀虫剂，创制经纬见图5。

杜邦公司2011年公开了具有嘧啶并噻唑烷的化合物10[22]，巴斯夫公司可能是在该化合物专利上进行了研究优化，合成了一系列嘧啶并杂环烷的化合物，并且将烟碱中间体从嘧啶环上转移到杂环烷上，得到了全新的结构[23]，该专利列表化合物中虽有fenmezoditiaz外消旋混合物，但没有结构和生物活性数据支持。

巴斯夫进一步研究，2016年公开了化合物11[24]，在噻唑烷的5位引入了噻唑基团，其对绿桃蚜（Myzuspersicae）、兰花蓟马（Dichromothripscorbetti）、二点黑尾叶蝉（Nephotettixvirescens）和棉蚜（Aphisgossypii）具有一定的活性。

2018年巴斯夫公开了噻唑基团取代的4位噻唑烷结构的用途和合成方法，其中公布了fenmezoditiaz的杀虫活性数据，R型对映体在1mg/L的质量浓度下对豇豆蚜、黑尾叶蝉、稻褐飞虱的致死率分别为90%、100%、90%，10mg/L对蓟马的致死率为100%；其外消旋混合物在相同的质量浓度下对豇豆蚜、黑尾叶蝉、稻褐飞虱、蓟马的致死率也分别有80%、50%、54%、73%，而其S型对映体则无杀虫活性[25]。

据报道，fenmezoditiaz能有效防治刺吸式口器害虫，如缨翅目、双翅目和半翅目，特别适用于防治缨翅目和半翅目害虫。

而且，该类化合物可以防治动物体内和体外寄生虫，用量低，持效期长，对动物安全，化合物及其组合物适用于禾谷类、根系作物、油料作物、蔬菜、香料、观赏植物等[26]。

图5Fenmezoditiaz的创制经纬

Fenmezoditiaz主要有以下2种合成方法，2种方法部分合成步骤是相同的，主要的不同是在R型异构体合成前的中间体，2种方法分别以氯代磺酰胺和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺分别进行保护，而R型异构体的合成都是采用特制的铑催化剂和甲酸三乙胺在氮气保护条件下反应而得[27-28]。

具体合成路线见图6。

图6Fenmezoditiaz的合成路线

02嘧啶酮类介离子杀虫剂

2.1吡啶并嘧啶酮类

介离子在2008年杜邦公司首次公开了介离子杀虫剂的专利之后，各大植保公司纷纷投入到了介离子杀虫剂的探索开发中。

其中报道最多的就是嘧啶酮类介离子化合物。

巴斯夫公司在2012年报道了2类化合物I和II，在300mg/L质量浓度下，化合物I-1、I-2、II-1、II-2、II-3对豇豆蚜虫的致死率在75%以上，I-1对兰花蓟马的致死率在75%以上；在500mg/L下，I-1、II-1、II-2、II-3对桃蚜的致死率在75%以上，I-1、II-1、II-2对水稻绿叶蝉的致死率在75%以上。

相同质量浓度下，I-1、I-3、II-1、II-2对水稻褐飞虱的致死率均在75%以上[29]。

随后在2014年，进一步公开了一类衍生化合物III，在300mg/L下化合物III-1、III-2、III-3、III-4对桃蚜混合种群的致死率在75%以上；III-3、III-4在300mg/L下对黏虫的致死率也在75%以上；III-2在500mg/L下对褐飞虱、小菜蛾、水稻绿叶蝉的致死率均在75%以上[30]。

从结构活性中可以看出：

在嘧啶酮-3位所接的苯环上引入肟、肟醚、脒结构可以显著提升对蚜虫的活性，Ⅰ~Ⅲ结构通式见图7。

图7结构通式I~III

2016年，日本化药株式会社（NipponKayakuCo.,Ltd.）报道了同类介离子化合物IV的杀虫活性（结构通式见图8），用氰基乙基替代三氟苯嘧啶中的嘧啶亚甲基，获得了活性更优的杀虫化合物。

在棉蚜的防除试验中，化合物IV-1在0.1mg/L的质量浓度下对棉蚜的致死率能达到100%，而三氟苯嘧啶在0.2mg/L下致死率为0[31]；在褐飞虱的防除试验中，化合物IV-1、IV-2、IV-3、IV-4在0.05mg/L下对褐飞虱的致死率均在70%以上，而三氟苯嘧啶在0.1mg/L的质量浓度下致