胰岛素抵抗ppt课件.ppt

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胰岛素抵抗胰岛素抵抗INSULINRESISTANCEINSULINRESISTANCE（IRIR）1胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗是指机体中存在抵抗胰岛素作用的因素，是指机体中存在抵抗胰岛素作用的因素，此时虽然体内此时虽然体内胰岛素分泌量未减少胰岛素分泌量未减少，但其，但其作用却下作用却下降降，并由此产生诸多问题。

，并由此产生诸多问题。

2胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗者常存在者常存在高脂血症高脂血症高脂血症高脂血症、高血压高血压高血压高血压等，等，并与并与糖尿病、肥胖病、心血管疾病糖尿病、肥胖病、心血管疾病糖尿病、肥胖病、心血管疾病糖尿病、肥胖病、心血管疾病等密切相关等密切相关这些疾病的患病率很高这些疾病的患病率很高3黑色人种黑色人种和和西班牙人西班牙人是胰岛素抵抗的高危人群。

是胰岛素抵抗的高危人群。

澳大利亚人澳大利亚人胰岛素抵抗综合征的发生率为胰岛素抵抗综合征的发生率为24.024.0。

美国成人美国成人中中20022002年超过年超过20%20%存在存在胰岛素抵抗综合征。

胰岛素抵抗综合征。

又又据报道据报道20042004年有年有1/31/3美国成人为美国成人为MSMS。

估计估计中国人中国人群中群中17%17%有有胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗综合征。

在人群中胰岛素抵抗的发生率很高。

因而在人群中胰岛素抵抗的发生率很高。

因而各科医各科医生以及有关的医务人员都应对胰岛素抵抗有所熟悉。

生以及有关的医务人员都应对胰岛素抵抗有所熟悉。

4有关有关胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素的知识我们多少有所了解，但为全面理的知识我们多少有所了解，但为全面理解胰岛素抵抗解胰岛素抵抗，先对胰岛素做个复习。

先对胰岛素做个复习。

5第一节第一节胰岛素及其前体的结构和作用胰岛素及其前体的结构和作用6一、胰岛素及其前体的结构一、胰岛素及其前体的结构胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素（insulininsulin）由胰岛（由胰岛（PancreaticPancreaticisletsislets）细胞合成分泌。

细胞合成分泌。

1.1.胰岛素结构胰岛素结构由由5151个个氨基酸组成，氨基酸组成，MW5734MW5734。

AA链：

链：

2121个个氨基酸残基，氨基酸残基，NN端端GlyGly，CC端端AsnAsn。

BB链：

链：

3030个个氨基酸残基，氨基酸残基，NN端端PhePhe，CC端端AsnAsn。

两条肽链由两个二硫键连接，两条肽链由两个二硫键连接，AA链有链内二硫键。

链有链内二硫键。

年月，年月，王应睐王应睐领导中国科学家在世界上首次成功领导中国科学家在世界上首次成功合成牛胰岛素。

合成牛胰岛素。

7GlyAspPheAsn89不同种属动物胰岛素一级结构的差别不同种属动物胰岛素一级结构的差别AA链链BB链链动物动物891030891030人人苏苏丝丝异异苏苏猪、狗猪、狗苏苏丝丝异异丙丙兔兔苏苏丝丝异异丝丝马马苏苏甘甘异异丙丙牛牛丙丙丝丝缬缬丙丙10不同种属动物胰岛素的一级结构略有差别，所以不同种属动物胰岛素的一级结构略有差别，所以动物动物胰岛素对人抗原性不大胰岛素对人抗原性不大，但长期使用仍可产生抗体。

，但长期使用仍可产生抗体。

胰胰岛岛素素和和其其他他蛋蛋白白质质一一样样具具有有抗抗原原性性，不不过过因因分分子子量量较小较小，抗原性较弱。

，抗原性较弱。

对对人人来来说说，猪猪胰胰岛岛素素的的抗抗原原性性最最低低，因因其其结结构构与与人人胰胰岛素十分近似。

岛素十分近似。

112.2.前胰岛素原前胰岛素原前胰岛素原前胰岛素原（PREPROINSULINPREPROINSULIN）和和胰岛素原胰岛素原胰岛素原胰岛素原（PROINSULINPROINSULIN）的结构的结构preproinsulinpreproinsulinpreproinsulinpreproinsulin（109109个氨基酸残基）个氨基酸残基）SPSP（signalpeptide）（signalpeptide）（NN端端2323个氨基酸残基）个氨基酸残基）proinsulinproinsulinproinsulinproinsulin（8686个氨基酸残基）个氨基酸残基）CPCP（connectingpeptide）connectingpeptide）（AA、BB链中间的链中间的3131肽）肽）insulininsulininsulininsulin12OOOOOOOOOO信号肽6513CPCPCPCP无胰岛素的生理作用，但无胰岛素的生理作用，但CPCPCPCP水平能准确反水平能准确反映胰岛映胰岛细胞的功能细胞的功能，测定，测定CPCP对反映胰岛对反映胰岛细胞细胞功能很有实用价值功能很有实用价值:

（11）在使用外源性）在使用外源性INSINS时。

时。

（22）在高）在高ProINSProINS血症血症时，时，CPCPCPCP浓度不高。

浓度不高。

14二、胰岛素的作用及其机制二、胰岛素的作用及其机制

（一）作用

（一）作用1.1.总体作用总体作用作为同化激素，并使能量储存。

作为同化激素，并使能量储存。

15胰岛素的胰岛素的作用作用（11）促进糖原合成、葡萄糖氧化利用和抑制糖异生，促进糖原合成、葡萄糖氧化利用和抑制糖异生，使血糖下降使血糖下降。

（22）促进脂肪合成。

促进脂肪合成。

（33）促进蛋白合成促进蛋白合成。

（44）电解质：

促进电解质：

促进KK+进入细胞，进入细胞，NaNa+出细胞；出细胞；促进促进CaCa2+2+进入细胞，进入细胞，MgMg2+2+出细胞。

出细胞。

（55）交感神经：

促进交感神经释放去甲肾上腺素交感神经：

促进交感神经释放去甲肾上腺素肾上腺髓质释放肾上腺素肾上腺髓质释放肾上腺素162.对代谢作用的环节、过程及其靶细胞（参见讲义P.66）（11）糖代谢：

）糖代谢：

葡萄糖利用葡萄糖利用糖原合成糖原合成糖原分解糖原分解糖异生糖异生（22）脂代谢：

）脂代谢：

脂肪合成脂肪合成脂肪分解脂肪分解（33）蛋白质代谢：

）蛋白质代谢：

氨基酸进入细胞氨基酸进入细胞蛋白质合成蛋白质合成蛋白质分解蛋白质分解17二、作用机制二、作用机制INS+INSRINS+INSR（、亚基）亚基）亚基酪氨酸磷酸化亚基酪氨酸磷酸化GG蛋白（蛋白（GinsGins）磷脂酶磷脂酶CC磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇聚糖聚糖肌醇磷酸聚糖肌醇磷酸聚糖+DGDG激活激活抑制抑制CaCa2+2+激活激活cAMPcAMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶蛋白激酶蛋白激酶CC（PKCPKC）丙酮酸脱氢酶丙酮酸脱氢酶cAMPcAMP转录因子等磷酸化转录因子等磷酸化INSRINSR、EGFREGFR磷酸化磷酸化效应蛋白磷酸化效应蛋白磷酸化PKAPKA活性活性调控基因表达调控基因表达例如使磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（例如使磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCKPEPCK）基因表达基因表达（教教材材内内容容）DG-蛋蛋白白激激酶酶C途途径径18胰岛素作用机制（两条途径）胰岛素作用机制（两条途径）INSINSINSINS+INSRINSRINSRINSR（、亚基）亚基）INSRINSR亚基亚基酪氨酸自身磷酸化酪氨酸自身磷酸化酪氨酸蛋白激酶活性酪氨酸蛋白激酶活性IRS-1IRS-1IRS-1IRS-1酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4-4，5-5-二磷酸二磷酸磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3-3-3-3-激酶激酶激酶激酶生长因子受体结合蛋白生长因子受体结合蛋白22（GRB2GRB2）结合并激活结合并激活磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3-3，44，5-5-三磷酸（三磷酸（PIP3PIP3）SosSos（具鸟苷酸交换因子活性）具鸟苷酸交换因子活性）激活激活PIP3PIP3调节一系列蛋白激酶活性调节一系列蛋白激酶活性（akt/PKBakt/PKB）RasRas行使胰岛素调节代谢功能行使胰岛素调节代谢功能激活激活促进糖原合成酶、磷酸果糖激酶促进糖原合成酶、磷酸果糖激酶-2-2活性活性RafRaf激酶激酶使葡萄糖转运子转位到细胞膜等使葡萄糖转运子转位到细胞膜等丝裂原激活蛋白激酶丝裂原激活蛋白激酶（MAPKMAPK）磷酸化并激活磷酸化并激活转录因子转录因子，调节基因表达，促进细胞生长和繁殖调节基因表达，促进细胞生长和繁殖RAS/RAF/MAPK途途径径磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇途途经经结合并激活结合19磷脂磷脂磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4，5二磷酸二磷酸3位位20胰岛素信号细胞转导后的效应胰岛素信号细胞转导后的效应调节代谢葡萄糖转运糖酵解糖原合成蛋白质合成n细胞内作用基因表达细胞生长增殖及分化21胰胰岛岛素素受受体体及及其其作作用用22磷脂酰肌醇途径磷脂酰肌醇途径23PDK1：

磷酸肌醇依赖激酶：

磷酸肌醇依赖激酶1AKT：

胸腺瘤分离的癌基因所编码的：

胸腺瘤分离的癌基因所编码的Ser/Thr蛋白激酶（蛋白激酶（PKB）24RAS/RAF/MAPK途径途径25第二节第二节胰岛素抵抗的分子机制胰岛素抵抗的分子机制（INSULINRESISTENCEINSULINRESISTENCE，IRIR）胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗是指机体中存在抵抗胰岛素作用的因素，是指机体中存在抵抗胰岛素作用的因素，从胰岛素的产生、循环、到与靶细胞作用，其中任何从胰岛素的产生、循环、到与靶细胞作用，其中任何环节都可影响胰岛素的作用。

环节都可影响胰岛素的作用。

26一、一、胰岛胰岛细胞产生的胰岛素不正常细胞产生的胰岛素不正常

（一）一）胰岛素分子结构异常胰岛素分子结构异常至少已发现三种类型至少已发现三种类型

（1）

（1）BB2424TTC（Phe）TCC（Ser）,TTC（Phe）TCC（Ser）,称洛杉矶胰岛素称洛杉矶胰岛素

（2）

（2）BB2525TTC（Phe）TTG（Leu）TTC（Phe）TTG（Leu），称芝加哥胰岛素称芝加哥胰岛素（3）（3）AA33GTG（Val）TTG（Leu）GTG（Val）TTG（Leu），称哥山胰岛素称哥山胰岛素27

（二）

（二）胰岛素原转变为胰岛素不完全胰岛素原转变为胰岛素不完全NN端端6565CGTCGT（ArgArg）CTTCTT（LeuLeu），），称称ProINSKyotoProINSKyoto65CGT65CGT（ArgArg）CATCAT（HisHis），），称称ProINSTokyoProINSTokyoBB1010CACCAC（HisHis）GACGAC（AspAsp），），称称ProINSProvidenceProINSProvidenceProINSProINS活活性性很很低低，正正常常时时仅仅5%5%未未裂裂解解。

由由于于胰胰岛岛素素原原与与胰胰岛岛素素有有交交叉叉免免疫疫反反应应，故故此此时时测测定定表表现现为为高高胰胰岛岛素血症素血症。

28二、二、血循环中存在着对抗胰岛素的物质血循环中存在着对抗胰岛素的物质

（一）

（一）胰岛素抗体胰岛素抗体病病人人长长期期使使用用猪猪、牛牛来来源源的的胰胰岛岛素素可可能能产产生生胰胰岛岛素抗体，但不会产生明显的胰岛素抵抗。

素抗体，但不会产生明显的胰岛素抵抗。

29

（二）

（二）对抗性激素对抗性激素为一些对抗胰岛素、升高血糖的激素。

为一些对抗胰岛素、升高血糖的激素。

1.胰胰高血糖素高血糖素主要的升血糖激素。

异常如主要的升血糖激素。

异常如胰高血糖素瘤胰高血糖素瘤。

胰胰高高血血糖糖素素+受受体体腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶cAMPcAMPPKAPKA作用：

（：

（11）糖原分解增加、合成减少）糖原分解增加、合成减少（22）糖异生增加）糖异生增加（33）脂肪动员增加）脂肪动员增加302.肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素应应激激时时升升血血糖糖。

皮