氯霉素工艺验证方案Word文档下载推荐.docx
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5.责任分工
5.1验证人员职责分工
姓名
部门
职务
职责分工
杨倬英
质量管理部
总监
组织验证，批准验证方案和验证报告
李晔
QC经理
对本品涉及的标准、方法进行确认，组织人员按方案取样检验
邢亚飞
国际注册经理
对验证方案和验证报告进行形式审核
朱世琴
QA
对验证活动进行监控、指导
朱军
原料事业部
技术总监
对验证活动进行指导，审核验证方案和验证报告
谢后奇
设备总监
组织人员对涉及的厂房、设备、公用设施进行确认和跟踪监控
仇爱友
生产总监
组织人员按验证方案进行生产
吕重阳
生产经理
按照验证方案安排生产
曹宝龙
工艺经理
起草验证方案和报告，
韩为柱
生产工序组长
验证的现场实施，并对参加验证操作人员进行培训，验证数据和报告的整理汇总
王平
5.2验证小组职责
制定验证方案，参与验证全过程，并对主要工艺、和质量控制点把关，做好数据收集，保证数据完整，验证文档管理。
把好检验关，对验证产品留样，做好稳定性实验和加速留样考察。
6.验证所用设备：
序号
设备名称
设备编号
设备数量
设备型号
1
二氯乙酰化釜
2
1500L
压滤器
3
水析釜
2000L
4
水析冷冻釜
5
回收离心机
SS-800
6
沸腾干燥机
FG-200
7
成品离心机
SB-800
9
料斗混合机
HZD-1000
11
电子台秤
JPC—75kg
24
一中釜
1000L
25
二中釜
26
亚胺釜
7.验证：
7.1验证前确认：
本验证必须在空气净化系统、纯化水制备系统、设备系统、设备清洗验证完成确认合格后进行。
7.1.1氯霉素工艺验证
氯霉素岗位标准操作规程
氯霉素生产线设备清洗验证。
所用原辅料符合内控标准。
检查确认人：
确认日期:
7.1.2检验仪器的确认
仪器名称
仪器编号
最近校正日期
结论
有效期至
熔点仪
快速水份测定仪
分析天平
气相色谱仪
酸度计
液相分析仪
生产日期
验证精品批号
验证成品批号
7.2验证批号:
7.3验证批号使用的原料:
原料名称
物料代码
检查项目
质量标准
精制左旋氨基物（STP-ZL-Y014-03）
301004901
外观
微黄色无定形结晶性粉末
熔点
≥160℃
含量
≥96％
水份
≤0.3％
比旋度
≥—28.33°
铁盐
≤20ppm
炽灼残渣
二氯乙酸甲酯
（STP-ZL-Y004-03）
301004601
无色透明液体
≤0.2％
一氯乙酸甲酯≤1％
二氯乙酸甲酯≥98％
三氯乙酸甲酯≤0.2％
活性炭（702型）
（STP-ZL-Y017-03）
301002901
黑色细微粉末
氯化物
≤250ppm
脱色力
≥12ml
氢氧化钠（片碱）
（STP-ZL-Y011-03）
301003201
白色干燥薄片
苯甲醛
（STP-ZL-Y012-03）
301004401
无色透明液体，具有杏仁香味
甲醇
（STP-ZL-Y013-03）
301007401
沸距
收集64—66℃馏份≥98.8％
澄明度
加两倍体积蒸馏水混合后应澄明
盐酸
（STP-ZL-Y006-03）
301007301
无色或微黄色发烟澄明液体
≥31％
7.3.2原料质量
验证批号
原料批号
原料熔点（℃）
含量
7.4验证内容
氯霉素增加一台二氯乙酰化釜1500L、二氯乙酰化釜700L变更为1500L、2台1000L水析釜变2000L，增加2台2000L冷冻釜，增加1台冷凝器，1台吊带式离心机换成4台SB-800离心机，增加1台200L不锈钢纯化水罐，增加1台沸腾干燥机，甲醇300L计量罐变更为750L,增加2个地缸4000L，母液回收增加1台1500L反应釜，这样每月最大产量35吨增加到60吨，回收的氨基二醇的使用不影响产品最终质量。
本次验证须增加检测项目，具体如下:
7.4.1本次验证须增加检测项目，具体如下
7.4.1.1小试研究（酰化反应温度验证范围加大）
7.4.1.2酰化反应终点判断（转化率）、杂质分布（三批附图并注明检测方式）
7.4.1.3离心机要进行效率验证
7.4.1.4干燥时间验证，分段取样检测
7.4.1.5混合均一性验证（粒度、晶形分布图表）
7.4.1.6回收精左杂质分布
7.4.2工艺简图及物料平衡
精制左旋氨基物，甲醇
二氯乙酸甲酯
活性炭
炭渣
纯化水
NaOH
苯甲醛
投料水,HCl,C
NaOH
料液
物料平衡：
二氯乙酰化反应
分子量：
氨基物：
212.21二氯乙酸甲酯：
142.98甲醇
氯霉素：
300.7
（收率93％）
总收率计算公式：
7.4.3关键工艺参数
工艺步骤
编号
关键工艺参数描述
关键参数
限度
目标控制值
控制原因
二氯乙酰化
投料配比
±
精制左旋氨基物：
二氯乙酸甲酯：
=1：
0.752：
1.3888
产品外观
反应温度
65-67（℃）
产品熔点
一次水析结晶釜内温度
52-54（℃）
产品质量
加水的流速
12-14L/M
产品的晶形
二次水析结晶釜内温度
48-50（℃）
10L/M
精品离心温度
5-8（℃）
产品收率
7.4.4验证操作
7.4.4.1本次验证工艺配方
投料量及配料比
化学名
投料量
重量比
精制左旋氨基物
DL-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇
350kg+10kg（回收）
271kg
0.752
397kg（500L）
1.09
纯化水
1440kg
5kg
0.0138
7.4.4.2工艺操作过程
将甲醇500L,二氯乙酸甲脂271kg,计量后加入干燥的反应釜中，搅拌下加精制左旋氨基物360kg，加热升温至45℃关汽阀，自然升温至65—67℃回流反应1小时。
7.4.4.2.1保温结束，压滤至预热的水析釜中，滤液确认无析出时分二次加纯化水进行一次水析（加水约570L）水析后反应釜内温度为52-54℃，二次（加水约870L）水析，水析后反应釜内温度为48-50℃。
7.4.4.2.2用水汽和循环水依次降温，降温至35℃，保温养晶15分钟，抽滤到冷冻釜，冷冻降温至5-8℃，保温半小时，甩滤（滤饼用5℃纯化水冲洗两次，每次60L左右，滤液进地缸待浓缩回收），将出机的潮品称重后倒入干燥料斗,沸腾干燥设定进风温度85℃,频率40,抖袋120秒三次,干燥时间40分钟，冷却降温到25℃，用固定提升料斗整粒机，整粒过筛，最后经总混机混合20分钟后，入桶，取样，送检，称重，包装。
7.4.4.2.3成品母液回收：
7.4.4.2.4常用薄膜浓缩器打开转子流量器的控制阀门，使母液的流量控制在400-600升/小时，用0.02—0.04MPa蒸汽加热。
7.4.4.2.5浓缩后的母液，用真空泵抽至亚胺反应釜，加碱调pH=10-12，冷冻降温，降温至5-10℃加苯甲醛8kg，搅拌10-14小时后离心过滤，得亚胺物。
7.4.4.2.6将亚胺物投入到一中釜，加饮用水量约为投料量干重的4倍，升温加盐酸调pH=1，减压蒸馏至釜内无苯甲醛为止。
降温至65℃加活性炭10kg，保温30分钟，加液碱中和调pH=7.5-8.5，复测后离心过滤。
7.4.4.2.7料液抽入二中釜在45℃时加碱，使酚酞指示剂成粉红色，复测后降温至35℃离心过滤，干燥，取样，化验，装袋，得回收精制左旋氨基物。
8.取样计划及可接受标准
8.1取样计划:
详细记录验证品种，所涉及的原辅料、包材、中间体、成品及验证内容所列的验证项目取样情况。
除常规取样外增加加速试验、高温试验的取样，按药典规定留样数量取样，
8.1.1取样计划表格
名称
取样批号
取样量
取样人
岗位
检测项目
8.1.2取样规定:
按成品批号每桶取样，回收到的氨基二醇每桶取样，其它也应每桶（或袋）取样达到内控原料标准。
8.2内控标准
原料
回收精制左旋氨基物
黄色无定性结晶性粉末
≥155℃
≤0.5%
≤150ppm
≥—27.14°
不溶物（新增）
成品质量标准:
检验项目
法定标准
内控标准
性状
本品为白色至灰白色或黄白色细微结晶性粉末或细小针状或长片状结晶粉末；
在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。
149～153℃
+18.5°
～+21.5°
～+20.0°
鉴别
①、②、③、④均呈正反应
检查
酸碱度
pH：
4.5～7.5
5.0～7.5
干燥失重
≤0.4%
≤0.1%
含量测定
98.0～102.0%
98.5～102.0%
检验标准
微生物限度
应符合规定
8.2.3氯霉素成品检验标准:
中国药典2005
9.1小试研究（酰化反应温度验证范围加大）
投料量（克）
得量
熔点
200
63-65
185
65-67
187
67-69
结论
检验人：
日期：
复核人：
9.2酰化反应终点判断:
9.2.1转化率
转化率
9.2.2杂质分布（三批附图并注明检测方式）附录①
9.3离心机要进行效率验证
批号
离心机次
残留溶剂
有机物
无机物
水份
9.4干燥时间分段取样检测
温度℃
时间
水份%
85
20
40
50
55
30
9.5混合均一性验证
混合时间
外观
溶解比色
10
15
18
22
9.6过筛后晶形、粒度分布
9.6.1粒度分布
（1）、本公司氯霉素产品有普粉，一次微粉，二次微粉三种。
现将粒度分布情况介绍如下：
普粉粒度分布：
在841μm~420μm约占20%
在420μm~150μm约占50%
在150μm~58μm约占30%
（2）、本公司生产的氯霉素连续三批产品粒度分布表及粒度分布图
筛号
目数
筛孔内径
μm
通过百分比（%）
841
590
420
355
60
300
80
180
100
150
8
120
125
140
160
12
75
13
250
58
注：
检测方法为筛分法，检测仪器为中国药典标准筛。
补充分布图，附录②
一次微粉（批号）加工后粒度分布图补充分布图附录③
二次微粉（批号）加工后粒度分布补充分布图附录④
9.6.2晶形分布（电子显微扫描附图三批）附录⑤
9.7回收精左杂质分布图（三批）附录⑥
9.8氯霉素收率
预定收率（%）
重量（kg）
实际收率（%）
≥93%
9.9氯霉素检验结果
检验项目（内控标准）
熔点（℃）
水份（％）
9.10原料药氯霉素成品质量标准及检验结果（中国药典2005）
化验项目
检验结果
第一批
第二批
第三批
～+21.5
10.1观察稳定性试验研究
验证结果评价及结论
经过生产试验验证，
符合生产、质量检验要求，同意精制车间变更氯霉素工艺。
评价人：
日期：
年月日
批准人：
年月日
12.再验证：
以下情况需进行再验证
1.1关键工艺过程或工艺参数发生变化。
1.2产品质量标准改变。
1.3主要原辅料变更（包括产地变更）。
1.4主要生产设施、设备改变。
周期性的再验证，一般不超过3年
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