紫杉醇工艺规程No21142Word格式.docx
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□总经理（）□质量总监（）□生产副总经理（）□行政副总经理（）
□质量保证部（）□质量检验部（）□生产技术部（）□生产车间（）
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原文件编码
2006.11.20
1.公司文件体系变更；
2．按照cGMP要求进行完善。
TS-P-001-02
目录
1.概述……………………………………………………………………………………3
2.产品名称、剂型、规格、批量、生产地点……………………………………………3
3.工艺规程编制依据……………………………………………………………………5
4.生产工艺流程图………………………………………………………………………6
5.各生产操作步骤的工艺参数………………………………………………………15
6.工艺质量控制要点…………………………………………………………………16
7.工艺过程……………………………………………………………………………17
8.工艺卫生和环境卫生…………………………………………………………………25
9.原辅料、包装材料、中间产品和成品的质量标准及储存注意事项………………29
10.中间产品、成品的检验方法及控制…………………………………………………39
11.技术安全与劳动保护………………………………………………………………53
12.综合利用与“三废”治理……………………………………………………………56
13.操作工时与生产周期………………………………………………………………57
14.劳动组织与岗位定员………………………………………………………………58
15.主要设备一览表及主要设备的生产能力…………………………………………59
16.原材料、动力消耗定额和技术经济指标率…………………………………………62
17.关键生产操作步骤、关键中间体及关键生产操作步骤的收率计算………………63
18.附录…………………………………………………………………………………65
1.概述
按照拟订的紫杉醇生产工艺规程（TS-P-001-02）的规定，经过对连续2年正常生产规模的生产及工艺回顾性验证考察，证明拟订的紫杉醇工艺路线是可行、合理及稳定的，拟订的各项工艺参数能有效地控制生产过程，保证生产中各中间产品的质量，能够生产出符合质量标准的紫杉醇成品。
同时技术经济指标、收率指标、质量指标均达到了预期的要求。
紫杉醇成品经过6个月加速稳定性试验和24个月长期稳定性试验考察，证明产品质量是稳定的。
通过对生产工艺路线及产品质量综合评估后，制订正式的紫杉醇工艺规程，用于指导紫杉醇的生产。
2.产品名称、剂型、规格、批量、生产地点
2.1 产品名称：
紫杉醇
汉语拼音：
Zishanchun
英文名：
Paclitaxel
2.2 化学命名：
美国药典命名：
Benzenepropanoicacid,-（benzoylamino）--hydroxy-,6,12b-bis（acetyloxy）-
12-（benzoyloxy）-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-4,11-
dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]
benz[1,2-b]oxet-9-ylester,[2aR-[2a,4,4a,6,9（R*,S*）,11,12,12a
12b]]-.
（2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS）-1,2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a,12b-
Dodecahydro-4,6,9,11,12,12b-hexahydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-7,11-
methano-5H-cyclodeca[3,4]-benz[1,2-b]oxet-5-one6,12b-diacetate,12-
benzoate,9-esterwith（2R,3S）-N-benzoyl-3-phenylisoserine
中国食品药品监督管理局紫杉醇质量标准中命名：
（2S,5R,7S,10R,13S）-10,20-双（乙酰氧基）-2-苯甲酰氧基-1,7-二羟基-9-氧代-5,20-环氧紫杉烷-11-烯-13-基（3S）-3-苯甲酰氨基-3-苯基-D-乳酸酯
2.3结构式：
2.4分子式：
C47H51NO14
2.5分子量：
853.91
2.6性状：
本品为白色或类白色粉末；
无臭，无味。
本品在甲醇、乙醇、氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶。
2.7类别：
抗肿瘤药。
2.8剂型：
原料药。
2.9成品包装规格：
500克/袋或客户要求。
2.10批量：
约1000克/批成紫杉醇品
2.11生产地点：
紫杉醇生产车间
3.工艺规程编制依据
3.1中华人民共和国食品药品监督管理局紫杉醇质量标准
3.2美国药典现行版
3.3ICHQ7A6.4
3.4《药品生产质量管理规范实施指南（2001）》第8章
3.5紫杉醇生产工艺规程（TS-P-001-02）
3.6紫杉醇稳定性试验考察报告
3.7紫杉醇质量标准（USP）TS-QA-PA-1001-01
3.8紫杉醇质量标准（国内）TS-QA-PA-1002-01
3.9紫杉醇工作对照品质量标准TS-QA-PA-1003-01
3.10紫杉醇质量标准（EP）TS-QA-PA-1004-01
3.10紫杉醇工艺再验证报告VR-3-001-2006
4.生产工艺流程图
4.1工艺流程总图
紫杉醇粗品原料或返回的粗品A
混合溶媒
柱层析
HPLC检测
含紫杉醇组分
减压浓缩
加a.溶解
粗品B
灭菌注射用水
低温结晶
母液
离心分离
粗品A
加b.溶解
滤饼
返回粗品A生产操作步骤
加c.溶解
粗品C
d.
加e.溶解
接下页
接上页
HPLC检测
粗品D
层析E液
层析E液蒸干品
减压干燥
返回粗品D生产操作步骤
粗品E
粉碎
取样检验
紫杉醇成品
内包装
外包装
合格成品入库
图例：
洁净室，洁净度级别：
10万级。
4.2各生产操作步骤工艺流程详图
4.2.1粗品A生产操作步骤
紫杉醇粗品原料：
总折纯量a.或
粗品A：
总投料量b.
c.
重新配制混合溶媒
GC检测
常压柱层析
回收混合溶媒
峰高、紫杉醇与10-脱乙酰基-7-差向-紫杉醇面积百分比
不含紫杉醇组分
作为待回收混合溶媒
层析A液
层析B液
蒸馏
减压浓缩至干
e.
含量；
紫杉醇与10-脱乙酰基-7-差向紫杉醇面积百分比
粗品B生产操作步骤
粗品A生产操作步骤
4.2.2粗品B生产操作步骤
b.粗品B
规定投料量a.粗品B
c.粗品B
溶解
E.
D.
D1.
弃去水层
萃取、分层
f.
紫杉醇悬浮液
E1.层
g.
h.
j.
i.
k.
粗品C生产操作步骤
4.2.3紫杉醇粗品C生产操作步骤
粗品C（规定投料量1批粗品C）
a.
b.
溶解
混合溶剂
l.
m.
紫杉醇与RtR1+RtR2的杂质面积百分比
粗品D生产操作步骤
紫杉醇与10-脱乙酰基-7-差向-紫杉醇面积百分比
4.2.4紫杉醇粗品D生产操作步骤
紫杉醇粗品D：
总折纯量a.
峰高；
紫杉醇、RtR1+RtR2的杂质、其它最大单个杂质面积百分比
层析D液
接下页A
接下页B
接下页2
接上页B
接上页A
回收甲醇
紫杉醇混悬液
溶解、分层
HPLC检测
外观、纯度
最大单个杂质
粗品E生产操作步骤
e
粗品E工序
紫杉与RtR1+RtR2的杂质面积百分比
粗品D1
粗品D生产操作步骤
4.2.5紫杉醇粗品E生产操作步骤（按生产1公斤紫杉醇成品计）
溶解、过滤
粉碎、混合
j.
（全检）
5.各生产操作步骤的工艺参数
各生产操作步骤
工艺参数控制点
工艺参数范围
浓缩时真空度（开始）
浓缩时真空度（最后）
浓缩时水浴温度*
冷冻结晶温度
冷冻结晶时间
粗品干燥温度
粗品干燥时间
n.
真空度（开始）
o.
真空度（最后）
p.
粗品E生产操作步骤
冷冻结晶温度*
q.
r.
成品干燥温度（开始）*
s.
成品干燥温度（最后）*
t.
成品干燥时间*
u.
真空度（开始）*
v.
真空度（最后）*
w.
成品母液处理
回收甲醇浓缩时真空度
x.
y.
z.
浓缩时水浴温度
A.
注：
带“*”的参数为关键工艺参数。
6.工艺质量控制要点
6.1生产过程中的质量监控
6.1.1紫杉醇粗品A生产操作步骤层析过程监控质量标准
层析液名称
峰高（mV）
面积百分比
10-脱乙酰基-7-差向紫杉醇
紫杉醇层析B液
紫杉醇层析A液
6.1.2紫杉醇粗品D生产操作步骤层析过程监控质量标准
RtR1+RtR2的杂质
其它所有单个杂质
紫杉醇层析E液
紫杉醇层析D液
——
6.2取样方法
直接从聚乙烯塑料桶中抽取层析工序收集的洗脱液1mL，用过滤头过滤后立即检测，取样件数根据监测结果确定。
7.工艺过程
7.1概述
最终产品紫杉醇是经过粗品A生产操作步骤、粗品B生产操作步骤、粗品C生产操作步骤、粗品D生产操作步骤、粗品E生产操作步骤（成品生产操作步骤）共5个生产操作步骤的加工而得到的成品；
其中关键生产操作步骤是粗品D生产操作步骤和粗品E生产操作步骤，关键中间产品是紫杉醇粗品D和紫杉醇粗品E。
7.2各生产操作步骤的详细操作过程
7.2.1粗品A生产操作步骤详细操作过程
7.2.1.1称取规定量的紫杉醇粗品原料（见下表，实际投料时，紫杉醇粗品原料与其他生产操作步骤返回的紫杉醇粗品A不能混合在一起配料）。
粗品名称
紫杉醇粗品原料
紫杉醇粗品A
粗品重量（g）
总折纯量（g）
7.2.1.2将紫杉醇粗品原料用配制好的混合溶媒溶解，溶解粗品原料的混合溶媒用量为d.；
将粗品原料溶液交“层析室”进行层析；
7.2.1.3在两个e.硅胶配料桶中分别加入f.混合溶媒，将g.硅胶平均分到两个桶中，用搅拌棒搅拌混匀后，迅速加入层析柱中，静置过夜；
7.2.1.4在层析柱液面上放置一张直径比层析柱内径略小的滤纸，将粗品溶液小心地加到滤纸上；
7.2.1.5打开层析柱下部的开关，同时从层析柱上方加入混合溶媒开始层析，最初收集的无色透明层析液和第一个色环到达层析柱底部时所收集的层析液均倒入待回收混合溶媒储罐；
当红色环到达层析柱底部时，改用h.层析液收集桶收集；
7.2.1.6对i.层析液收集桶中收集的层析液用HPLC检测，根据HPLC检测结果，将含有紫杉醇的层析液分成层析A液和层析B液，交“浓缩精制室”，不含紫杉醇的层析液倒入待回收混合溶媒储罐，由回收工段回收混合溶媒；
用真空抽出柱中残留混合溶媒，将层析柱中的硅胶卸出，交回收工段回收混合溶媒；
7.2.1.7将层析A液和层析B液分别抽入圆底烧瓶中，用旋转蒸发器在水浴温度j.、真空度k.的条件下浓缩至层析液收集桶中的层析液全部进入圆底烧瓶，并浓缩至粘稠；
7.2.1.8控制水浴温度在a.，将真空度升到b.以上，浓缩至干，分别得到粗品A和目标产物粗品B，称重，请检。
合格的粗品B进入粗品B生产操作步骤，粗品A返回粗品A生产操作步骤。
7.2.2粗品B生产操作步骤详细操作过程
7.2.2.1称取规定量的粗品B（粗品B生产操作步骤规定的投料量为c.粗品B，即1~2批粗品B），用d.粗品B）溶解后转入结晶锅内。
在搅拌棒搅拌下缓缓加入灭菌注射用水（e.粗品B），搅拌均匀；
7.2.2.2将结晶锅放入低温冰柜中，在温度为f.的条件下进行冷冻结晶，当出现部份结晶后，再次对结晶料液进行搅拌；
总的冷冻结晶时间控制在g.小时；
7.2.2.3将结晶料液用离心机进行分离，并用h.的冷冻甲醇i.洗涤滤饼，甩干后取出滤饼，在滤饼中加入j.，搅拌溶解后将溶液转入分液漏斗中，静置分层，将k.层分到圆底烧瓶中，弃去水层；
将l.溶液用旋转蒸发器在水浴温度m.，真空度n.浓缩至接近干燥时，将真空度升到o.以上浓缩至干，得到目标产物粗品C，称重；
粗品C直接进入粗品C生产操作步骤作进一步纯化；
7.2.2.7将结晶母液抽入旋转蒸发器中，在温度p.，真空度q.MPa回收r.后，在含紫杉醇的溶液中加入s.进行萃取，充分振摇后转入分液漏斗中，静置分层，将t.层分到圆底烧瓶中，弃去水层；
7.2.2.8将u.溶液用旋转蒸发器在温度v.，真空度w.浓缩至接近干燥时，将真空度升到x.以上浓缩至干，得到粗品A，称重，请检；
粗品A返回粗品A生产操作步骤。
7.2.3粗品C生产操作步骤详细操作过程
7.2.3.1称取规定量的粗品C（粗品C生产操作步骤规定的投料量为1批粗品C）；
7.2.3.2在粗品C中加入丙酮（y.粗品C）溶解后转入结晶锅内，在搅拌棒搅拌下缓缓加入z.粗品C），搅拌均匀后静置，当出现部份结晶后再次搅拌；
7.2.3.3将结晶锅放入低温冰柜中，在温度A.条件下冷冻结晶,总的冷冻结晶时间控制在12~24小时；
7.2.3.4将结晶料液用离心机进行分离，得到滤饼；
在滤饼中加入a.，搅拌溶解后，用旋转蒸发器在水浴温度b.，真空度c.的条件下浓缩至接近干燥时，将真空度升到d.以上浓缩至干，得目标产物粗品D，称重，请检；
合格的粗品D进入粗品D生产操作步骤；
7.2.3.5将结晶母液抽入旋转蒸发器中，在水浴温度e.，真空度f.以上浓缩至基本蒸干，加入g.，振摇溶解后，用旋转蒸发器在水浴温度h.，真空度i.的条件下浓缩至接近干燥时，将真空度升到j.以上浓缩至干，得到粗品A，称重，请检；
7.2.4粗品D生产操作步骤（层析、浓缩）详细操作过程
7.2.4.1称取规定量的粗品D（投料量为紫杉醇总折纯量k.）。
用混合溶媒l.溶解后，交“层析室”进行层析；
7.2.4.3在两个m.硅胶配料桶中分别加入n.混合溶媒，将o.硅胶平均分到两个桶中，用搅拌棒搅拌混匀后，迅速加入层析柱中，静置过夜；
7.2.4.4在层析柱液面上放置一张直径比层析柱内径略小的滤纸，将粗品溶液小心地加到滤纸上；
7.2.4.5p.；
7.2.4.6对q.层析液收集桶收集的层析液用HPLC检测，根据HPLC检测结果，将含有紫杉醇的层析液分成层析E液和层析D液，交“浓缩精制室”。
不含紫杉醇的层析液倒入待回收混合溶媒储罐，由回收工段回收混合溶媒；
用真空抽出柱中残留溶媒，将层析柱中的硅胶卸出，交回收工段回收混合溶媒；
7.2.4.7将层析E液和层析D液分别抽入圆底烧瓶中，用旋转蒸发器在水浴温度r.、真空度s.的条件下浓缩至层析液收集桶中的层析液全部进入圆底烧瓶，并浓缩至粘稠；
7.2.4.8控制水浴温度不变，将真空度升到a.以上，浓缩至干，得到层析E液蒸干品，称重，按b.中的方法进行精制；
将得到的粗品D称重，请检；
根据检验结果，将粗品D返回到相应的生产操作步骤。
7.2.5粗品D生产操作步骤（结晶、干燥及母液处理）详细操作过程
7.2.5.1在层析E液蒸干品中加入c.层析E液蒸干品），振摇溶解；
7.2.5.2将砂芯漏斗置于抽滤瓶上，在砂芯漏斗中放入二层孔径为d.微米的微孔滤膜后将料液抽滤；
7.2.5.3在搅拌下缓缓加入计算量的灭菌注射用水（e.层析E液蒸干品），搅拌均匀；
将结晶锅放入低温冰柜，在f.冷冻结晶，当出现部份结晶后，再次搅拌，总的冷冻结晶时间控制在g.小时；
7.2.5.4将结晶料液进行离心分离，并用h.的冷冻甲醇洗涤滤饼；
7.2.5.5将滤饼放入不锈钢盘中，套上绸布口袋，放入真空干燥箱中，用水环式真空泵进行真空干燥，干燥时真空度保持在i.以上干燥j.小时后，将装有k.的培养皿放入真空干燥箱底层继续干燥l.小时；
改用机械式真空泵，真空度保持在m.以上，继续干燥n.小时；
在整个干燥过程中，真空干燥箱的内温都应该保持在o.以下；
7.2.5.6将干燥好的粗品E称重，请验；
7.2.5.7粗品E的一次性收率应不小于p.；
7.2.5.8将结晶母液在水浴温度q.，真空度r.蒸去甲醇，加入s.u.，充分振摇，转入分液漏斗中，静置分层后，将t.层分到圆底烧瓶中，弃去水层；
7.2.5.9将二氯甲烷溶液用旋转蒸发器在水浴温度v.，真空度w.浓缩至接近干燥时，将真空度升到x.以上浓缩至干，得粗品D。
称重，请检。
粗品D返回粗品D生产操作步骤。
7.2.6粗品E生产操作步骤详细操作过程
7.2.6.1称取规定量的紫杉醇粗品E（规定量：
y.克紫杉醇粗品E）置于结晶锅中，加入z.（规定使用量：
A.粗品E），搅拌料液，直至溶解（成品批号在此形成）；
7.2.6.2将砂芯漏斗置于抽滤瓶上，在砂芯漏斗中放入二层孔径为a.微米的微孔滤膜，将料液抽滤后置于结晶锅中，盖上结晶锅盖子，放入低温冰柜，在温度为b.条件下冷冻结晶，当出现部份结晶后，将料液搅拌均匀后继续冷冻结晶；
总的结晶时间控制在c.小时，结晶过程中用固态数据记录仪记录结晶温度；
7.2.6.3对结晶料液进行离心分离，得到滤饼，将滤饼放在不锈钢盘中，套上绸布袋，放入真空干燥箱中，用水环式真空泵进行减压干燥，真空度保持在d.以上干燥e.小时后，改用机械真空泵，真空度保持在f.以上，并将装有g.的培养皿放入真空干燥箱底层，继续干燥h.小时；
7.2.6.4将干燥后的成品用粉碎机粉碎后，置于不锈钢盘中，继续干燥i.小时；
在整个干燥过程中，真空干燥箱内温度都应该保持在j.以下，当累计干燥时间达到k.小时后，真空干燥箱内的温度应保持在l.之间，以保证成品的干燥效果；
7.2.6.5干燥过程结束，得到紫杉醇成品；
将紫杉醇成品装袋，称重，请检，并以该时间作为产品的生产日期。
7.2.6.6紫杉醇成品的一次性收率应不小于m.，粗品E生产操作步骤的总收率应不小于n.；
7.2.6.7将结晶母液在o.，真空度p.蒸去甲醇后，加入q.，充分振摇，转入分液漏斗中，静置分层后，将r.层分到圆底烧瓶中，弃去水层；
将s.溶液用旋转蒸发器在水浴温度t.，真空度u.浓缩至接近干燥时，将真空度升到v.以上浓缩至干，得到粗品D，称重，请检，粗品D返回粗品D生产操作步骤。
7.2.7成品包装操作过程
7.2.7.1成品干燥结束后，将干燥好的成品装入药用聚乙烯袋中，称重，放在洁净室的内包装室指定待检区域，请验
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