世界卫生组织流行病周报Word文件下载.docx
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在兴旺国家2岁以下儿童和老年人是这类疾病负担的主要对象。
HIV感染以及与免疫缺陷相关的其他疾病大大增加了感染肺炎球菌疾病的可能性。
日益增加的肺炎球菌耐药性问题也使开发疫苗以控制肺炎球菌性疾病变得更为迫切。
针对肺炎球菌荚膜多糖抗原的抗体能够对肺炎球菌感染提供血清型特异性保护，肺炎球菌疫苗的设计涵盖了导致肺炎球菌性疾病的最常见血清型。
目前，国际市场上有两种疫苗，一种是7价多糖蛋白结合疫苗〔PCV-7〕，另一种是涵盖23种血清型的非结合疫苗。
23价疫苗主要用于有肺炎球菌性疾病高风险的大龄儿童和成年人。
该疫苗不能用于2岁以下的儿童，而这些儿童正是本意见书所要讨论的目标群体，因此，本意见书将不再继续讨论23价疫苗。
PCV-7中所包括的血清型涵盖了65－80%与西方工业化国家儿童肺炎球菌侵袭性疾病相关的血清型。
但是，这个覆盖率在不同的人群中可能有差异，在开展中国家可能较低。
血清型覆盖率更广泛的其他肺炎球菌疫苗，包括10价疫苗和13价疫苗，目前在临床研发阶段末期。
PCV-7疫苗的耐受性和平安性都很好。
该疫苗诱导T细胞依赖性免疫反响，其特点是形成免疫记忆，当受到与疫苗中相同的肺炎球菌多糖再次刺激时可以产生增强的抗体反响。
该疫苗还可激发黏膜免疫反响，减少鼻咽部带菌。
用这种疫苗后所观察到的群体免疫效应，很可能是由于鼻咽部带菌下降而减少人群中肺炎球菌的传播。
PCV-7疫苗在各年龄组的免疫原性都很强，但目前只批准用于5岁以下儿童，包括小于12个月的婴儿。
在幼儿中，对疫苗血清型引起的肺炎球菌侵袭性疾病的保护可达90％以上；
然而，对应的中耳炎保护却低得多。
在婴儿期接受根底免疫接种后，目前为止显示对侵袭性疾病的保护持续时间至少是2－3年，但估计可能更长。
截止至2022年1月，PCV-7疫苗已经在70多个国家注册，并被纳入了十几个国家性方案免疫中。
在大多数但并非所有国家，一般在出生的第一年接种3剂疫苗次。
根据现行的扩大方案免疫所采用3次接种方案，预期能够对侵袭性肺炎球菌病产生更高的保护。
在有些国家中，婴儿阶段接种2剂PCV-7，在第二年初期接种第三针。
认识到小儿中肺炎球菌病的严重疾病负担和PCV-7疫苗在这些儿童中的平安性和有效性，WHO认为，应当优先将PCV-7疫苗纳入国家方案免疫中，尤其是在那些5岁以下儿童死亡率大于50/1,000活产儿，或年儿童死亡人数超过50,000的国家。
在HIV感染人群中，肺炎球菌病的疾病负担显著增加。
由于已经说明，肺炎球菌结合疫苗用于HIV感染儿童平安有效，WHO建议HIV高流行国家应优先引进PCV-7疫苗。
另外，对导致肺炎球菌病危险性升高的其他根底病高流行人群，如镰刀红细胞疾病人群，也应当是PCV-7的目标免疫人群。
在多个开展中国家进行的试验说明，婴儿3剂接种方案没有后续加强接种，就能产生充分免疫保护。
该方案可以容入很多开展中国家的国家方案免疫程序。
在这种情况下，第二年加强免疫的受益还需要进一步研究。
另外，考虑改变PCV-7接种程序，包括将第三针推迟到与麻疹疫苗同时接种，或推迟到第二年接种等，都需要经过未来研究结果的指导。
当PCV-7疫苗首次纳入儿童的常规免疫方案时，对于既往未接种PCV-7疫苗的12－24个月儿童以及2－5岁有高危因素的儿童，应当进行一次补种。
鼓励各国开展适当的肺炎球菌疾病监测工程，以确定根底疾病负担，监测接种疫苗的效果。
在首批引进该疫苗的开展中国家、HIV感染高度流行的国家，以及有明显增加肺炎球菌疾病危险的其他疾病高度流行的国家，进行这样的监测尤为重要。
需要密切观察结合疫苗可能导致的引起严重肺炎球菌疾病的主要血清型发生明显转换。
但是，迄今为止，就侵袭性肺炎球菌疾病而言，尚未发现疫苗导致的肺炎球菌主要血清型转换成为一个严重问题。
当有了血清型覆盖更广的肺炎球菌疫苗后，使用PCV-7疫苗的国家应当谨慎评估转用这类疫苗是否有帮助。
这种评估应当基于受影响人群中引起侵袭性肺炎球菌疾病的主要血清型，以及扩大疫苗血清型覆盖范围后所可能获得的额外受益。
如果已经使用了PCV-7疫苗，那么引进保护范围更广的肺炎球菌结合疫苗会更容易。
背景
公共卫生影响
在世界各地，肺炎球菌感染都是一个严重的病死和致病原因。
WHO在2022年估计，每年有160万人死于肺炎球菌感染，这包括70－100万5岁以下儿童死亡3，这些儿童大多数生活在贫穷国家，2岁以下儿童的死亡率尤其高。
在欧洲和美国，肺炎球菌是最常见的成人社区获得性细菌性肺炎的病原体。
在这些地区，肺炎球菌侵袭性疾病的年发病率为10－100/10万人口。
肺炎球菌侵袭性疾病的主要表现有肺炎并脓胸和/或菌血症、发热性菌血症和脑膜炎。
肺炎球菌也是非菌血症性肺炎的常见病因。
在开展中国家，非菌血症性肺炎是儿童肺炎球菌所致死亡的主要原因。
中耳炎、鼻窦炎和支气管炎是肺炎球菌感染的非侵袭性形式，病情较轻但却非常常见。
肺炎球菌性疾病的总体疾病负担很难直接测算，但有方法相对准确地测量出侵袭性肺炎球菌疾病的疾病负担。
数据显示，开展中国家5岁以下儿童侵袭性肺炎球菌性疾病的发病率比工业化国家高好几倍。
具备足够能力和设施的实验室有限，但却容易得到抗生素治疗，使得很多开展中国家的侵袭性肺炎球菌性疾病的发病率都有所低估。
肺炎病人难以确定致病菌，这也是难以准确确定肺炎球菌性肺炎疾病负担的一个原因。
在工业化国家，肺炎球菌性疾病死亡主要见于老年人，其中菌血症性肺炎的病例死亡率〔CFRs〕大约是10-20％，肺炎球菌菌血症性肺炎的CFR却最高可达60％。
在易感人群中，如免疫缺陷者、脾脏功能低下者、慢性器官功能衰竭者，CFR可能超过50％。
还没有开展中国家成年人和老年人的肺炎球菌疾病负担数据。
但在HIV感染率高的国家，各年龄组的肺炎球菌感染率可能都显著升高。
在估计的200万儿童肺炎死亡病例中，尽管肺炎球菌感染占绝大多数，接种肺炎球菌疫苗还是应该作为其他肺炎控制措施的补充，这些措施包括适当的病例管理和减少暴露于危险因素，如室内污染、吸烟、过早断奶和营养不良等。
病原体
肺炎球菌是一种革兰氏阳性有荚膜的双球菌。
其多糖荚膜是侵袭性肺炎球菌疾病的必要毒力因素。
根据这种荚膜成分的不同，肺炎球菌可以分成大约90个不同的血清型。
可用分子生物学技术进一步进行克隆分型。
尽管世界各地能鉴定出一致的常见血清型，主要荚膜血清型谱因年龄、时间和地区而有所不同。
在全球范围内，20种血清型与各年龄组80％以上的侵袭性肺炎球菌感染有关；
13种最常见的血清型至少与70－75％的儿童侵袭性肺炎球菌病有关。
在非菌血症性肺炎中难以确定病原体，所以很难评估这类疾病中肺炎球菌血清型分布；
但是，相关的重要血清型谱很可能与其他侵袭性肺炎球菌疾病相同。
有数据显示，将7价疫苗换成10价疫苗，可使美国的血清型覆盖率从86％上升到88％，欧洲从74％上升到84％；
在非洲的开展中国家，覆盖率可从67％上升到81％；
在亚洲的局部国家，覆盖率可从43％上升到66％。
从10价疫苗换成13价疫苗，那么可使全球的血清型覆盖率再升高4－7％。
肺炎球菌由直接接触病人和健康携带者的呼吸道分泌物传播。
暴露于肺炎球菌后，常常出现暂时性鼻咽部细菌定植但并不发病，这是正常现象。
导致发病的途径有细菌继续传播到鼻窦或中耳，吸入下呼吸道导致肺炎，或侵入血液循环并伴或不伴有在其他部位的播散繁殖。
肺炎球菌对抗生素的耐药性，如对青霉素、头孢菌素、SMZ、大环内脂类和氟奎诺酮类的耐药性，在世界各地都是一个严重而且开展迅速的问题。
这进一步强调了通过免疫接种预防肺炎球菌性疾病的重要性。
大多数临床微生物学实验室都能做到通过细菌培养来鉴别肺炎球菌感染。
但是，事先使用了抗生素治疗，标本采集运输不当，使用不当的培养基等因素，往往导致不能别离出病原体。
更新的快速诊断方法有可能克服这些障碍，提高检测效率。
通常只在参比实验室才进行血清分型和分子分型。
7价肺炎球菌结合疫苗
PCV-7诱导T细胞依赖性免疫反响，其特点是即使是在婴儿中也能产生保护性免疫，并诱导免疫记忆。
即使是在某些免疫缺陷的人中也可以产生保护性的抗体反响。
另外，该疫苗对全身性感染和黏膜感染都有保护作用，能够预防细菌在鼻咽部定植，从而降低在人群中的传播。
PCV-7是目前唯一投放到市场的肺炎球菌结合疫苗，已经在70多个国家获得批准。
在美国，该疫苗于2000年进入婴儿的常规方案免疫，后来十几个工业化国家也陆续引进了这种疫苗。
每支0.5ml的PCV-7疫苗含有血清型4、9V、14、19F和23F的荚膜多糖各2µ
g、2µ
g血清型18C低聚糖和4µ
g血清型6B的荚膜多糖。
每种荚膜多糖与无毒性白喉CRM197蛋白结合，吸附于磷酸铝以增强抗体反响。
未使用硫柳汞防腐剂。
在有疫苗之前，这些血清型所导致的肺炎球菌感染大约占美国侵袭性肺炎球菌疾病的86％。
PCV-7疫苗中并未涵盖的血清型6A与疫苗中的血清型6B相当近似，后者对6A感染能产生局部保护作用，因此，扩大了该疫苗的抗原覆盖范围。
PCV-7疫苗不能与其他疫苗混合在同一注射器中。
该疫苗不能耐受冷冻，只能在2－8°
C冷藏。
目前PCV-7疫苗的剂型是每个包装内有1个或10个单剂量预充性注射器。
这种剂型可能需要大大增加冷链的容量。
例如，在已经使用联合白百破〔DTP〕疫苗、乙型肝炎疫苗和流感嗜血杆菌b疫苗〔五联疫苗〕的免疫规划中参加PCV-7疫苗，将要求冷链容量增加300％。
预计在不久的将来会出现其他剂型的PCV-7疫苗。
PCV-7疫苗的根底免疫包括对婴儿肌肉注射3针，每次注射至少间隔4周，从6周龄开始。
在扩大方案免疫中，该疫苗可以与其他疫苗同时注射，但要用不同的注射器和不同的注射部位。
开展中国家的接种方案是在婴儿6、10、14周龄注射3次，工业化国家是在2、4、6月龄注射3次，两者的免疫原性相同。
在12个月后进行1次加强免疫有可能提高免疫应答，尤其是影响肺炎球菌在鼻咽部的定植。
有些工业化国家采用的接种方案是在婴儿期接种2次〔如在2、4月龄时接种〕，在12－13月龄时接种第三针。
当该疫苗首次纳入儿童方案免疫时，应当对12－24月龄的儿童和有高危因素的2－5岁儿童进行PCV-7疫苗补种。
目前还不知道以后是否有必要再次接种。
在美国进行的大规模现场研究显示，按方案至少接种3剂疫苗的儿童，对疫苗血清型导致侵袭性肺炎球菌病所产生的保护性免疫可达97.4％〔95％可信区间82.7－99.9％〕；
对于至少接种1次疫苗的儿童，为93.9％〔95％可信区间79.6－98.5％〕〔意向性治疗分析〕。
而且，在至少1次接种疫苗后，侵袭性肺炎球菌病的总体发生率下降89.1％〔95％可信区间73.7－95.8％〕。
美国把PCV-7疫苗纳入国家方案免疫1年后，在1岁以下接种了该疫苗的儿童中，疫苗血清型肺炎球菌所导致的侵袭性肺炎球菌病的发病率下降了100％〔95％可信区间87.3－100％〕。
3年后，全部侵袭性肺炎球菌疾病在所有1岁以下儿童中下降了84.1％，在20－39岁成人中下降了52％，在60岁以上老人中下降了27％。
在引进疫苗后2年进行的监测分析显示，5岁以下儿童侵袭性肺炎球菌病下降了75％。
在5岁以上未接种疫苗的人中肺炎球菌性疾病也有所下降，这可能是由于年龄小、已经免疫接种的儿童的传播减少的缘故，这种现象称为“间接免疫〞或“人群免疫〞。
在美国，估计68％预防的侵袭性肺炎球菌性疾病得益于这种间接免疫。
至于开展中国家儿童接种PCV-7疫苗后的情况如何，目前所知相对较少。
但是，在工业化国家中使PCV-7，和开展中国家使用包括PCV-7相应抗原的PCV-9疫苗〔PCV-7加血清型1和5，同一生产商〕，所得到的免疫原性和有效性数据相似，示将PCV-9的结果推论到PCV-7是合理的。
冈比亚进行的随机对照试验说明，接种PCV-9疫苗3次后，对疫苗血清型侵袭性肺炎球菌疾病的保护率是77％〔95％可信区间51－90％〕，对所有类型侵袭性肺炎球菌性疾病的保护率是50％〔95％可信区间21－69％〕。
在南非进行的类似研究说明，疫苗对HIV阴性儿童疫苗血清型侵袭性肺炎球菌性疾病的保护率是83％〔95％可信区间39－97％〕，对HIV阳性儿童的保护率是65％〔95％可信区间24－86％〕。
疫苗对确诊肺炎球菌性肺炎有效性评价受到限制，，主要是缺乏敏感特异的方法来确定非菌血症肺炎的病原体。
因此，研究重点放在检测疫苗对经放射学确诊的肺炎的总体保护效果，而不区分病原。
在美国，婴儿期接种过根底免疫3针PCV-7疫苗、12-15月龄强化接种1次的儿童，其放射学确诊的肺炎下降了30.3％〔符合方案分析，95％可信区间10.7－45.7％〕，按意向性治疗人群分析那么下降了25.5％〔95％可信区间6.5－40.7％〕。
结合型肺炎球菌疫苗对肺炎的预防效果在开展中国家也得到了确认。
在上述PCV-9的研究中，根据WHO的放射学确诊标准4，疫苗在冈比亚的有效性是35％〔95％可信区间26－43％〕，在南非的有效性是20％〔95％可信区间2－35％〕。
这些研究说明，如果采用特异性不强的临床肺炎作为终点指标，那么疫苗的保护作用很小或没有保护作用；
但冈比亚研究报告，接种PCV-9疫苗后，所有原因导致的儿童总死亡率下降了16％〔95％可信区间3－28％〕。
在菲律宾进行的现场研究中，11价肺炎球菌候选疫苗对放射学确诊肺炎的有效性分别是：
24月龄下儿童为22.9％〔95％可信区间1.1－41.2％〕，12月龄下儿童为34％〔95％可信区间4.8－54.3％〕；
但如果按照WHO的临床肺炎诊断标准〔咳嗽和呼吸急促〕，那么疫苗无效。
PCV-7疫苗对急性中耳炎的保护效果相对较小。
在芬兰进行的研究显示，该疫苗对细菌培养证实的肺炎球菌性中耳炎的有效性是34％，对疫苗血清型肺炎球菌性中耳炎的有效性是57％。
但是，如果不考虑病原体，那么疫苗对所有中耳炎的总体有效性只有6－7％。
在美国进行的一项随访期为3.5年的研究中，完成接种程序者频发性中耳炎的危险性下降了10－26％。
由于中耳炎在小儿的患病率相当高，因此，即便是这种中度效果也能产生相当大的总体受益。
总体来看，PCV-7中的5种血清型细菌是导致绝大多数抗生素耐药性肺炎球菌感染。
鉴于越来越多的耐药性肺炎球菌导致侵袭性肺炎球菌疾病，既能减少侵袭性肺炎球菌病又能减少潜在耐药性血清型传播的疫苗，对公共卫生健康尤其意义重大。
美国在使用了PCV-7疫苗后，小儿中青霉素耐药性菌株引起的侵袭性肺炎球菌病下降了80％。
在南非，接种了试验性9价结合疫苗后，青霉素耐药性菌株导致侵袭性肺炎球菌病下降了67％，SMZ耐药性菌株引起的侵袭性肺炎球菌疾病下降了56％。
婴儿完成PCV-7根底免疫接种后，对疫苗血清型导致侵袭性肺炎球菌病的保护时间至少是2－3年。
但是，PCV-7的免疫原性数据以及使用其他结合型疫苗的经验提示，免疫保护作用可能会持续更长时间。
尽管接种PCV-7能预防疫苗血清型肺炎球菌在鼻咽部定植，但由于非疫苗血清型肺炎球菌还可以在鼻咽部定植，因此肺炎球菌的人群总携带率可能并不下降。
有几项对照研究都显示了这种现象。
芬兰用PCV-7预防急性中耳炎的临床试验显示，接种疫苗后导致疫苗血清型的肺炎球菌病下降，但非疫苗血清型肺炎球菌和流感嗜血杆菌的发病率却升高了，这就局部抵消了疫苗的预防受益。
在美国，在以侵袭性肺炎球菌病作为研究终点的临床试验结果，并未发现疾病替代现象。
在广泛使用疫苗后的监测研究发现，非血清型侵袭性肺炎球菌病的发病率持续升高，但是，与疫苗血清型肺炎球菌病的发病率大幅度降低相比，这种增加仍然很小。
出现细菌替代的因素很多，也很复杂，这种现象在免疫抑制病人中可能更成问题，包括HIV/AIDS病人。
预计疾病替代并不会导致肺炎球菌病的总体发病负担升高，但有可能削弱肺炎球菌结合疫苗的总体接种受益。
目前还不清楚在肺炎球菌性肺炎中的疾病替代程度，目前的诊断学方法也很难准确测量。
故应当仔细研究在接种疫苗后非疫苗血清型肺炎球菌病发病率变化的问题，以明确这是由于接种疫苗所致，还是由于致病菌血清型的自然时间选择。
在鼻咽部携带率高、疾病负担重的开展中国家，尤其应当密切监测疾病替代问题。
按照目前的价格计算，在工业化国家接种PCV-7疫苗相当于每挽救一个个生命-年的花费大约为32,000－166,000美元，这只是基于疫苗的直接效应。
如果算上疫苗的间接效应〔如延伸到非接种人群中的受益等〕，那么疫苗的本钱效率明显提高。
2022年2月进行的一项分析说明，如果肺炎球菌疫苗的接种率到达DTP疫苗的水平，那么符合GAVI联盟（GlobalAllianceforVaccinesandImmunisation）工程条件的72个开展中国家3－29月龄儿童的年死亡人数就会减少262,000，这相当于相关国家该年龄组儿童的死亡率下降7％，并且每年减少834万病残调整生命年〔DALY,disability-adjustedlifeyear〕。
如果每个儿童都会按照方案接种，每年将防止407,000儿童死亡。
如果按照每剂花费5国际美元〔internationaldollars〕计算，净接种费用将到达亿美元，或相当于每减少一个DALY的费用是100美元。
如果按照各国每减少一个DALY所消耗的人均国民生产总值计算，在上述72个开展中国家中的68个接种PCV-7疫苗，其本钱效率都将很高。
随着儿童的死亡率降低，减少每个DALY的本钱就会增加，因此,儿童死亡率最高的国家减少每个DALY的本钱最低。
PCV-7疫苗已在世界各地进行过不同试验，结果证明具有良好的平安性和耐受性，即便是在HIV感染儿童中也是如此。
美国已经有200多万儿童接种过这种疫苗，上市后监测也未发现明显的不良事件。
但是，注射部位可能出现轻度肿胀和压痛，高达4.7％的儿童可出现体温≥39°
C的暂时性发热。
后续接种中不良事件的发生率和严重程度都不会增加。
PCV-7疫苗的唯一禁忌症是对前一次接种过敏。
2022年WHO的疫苗平安全球参谋委员会评估了PCV-7疫苗的平安性5。
该委员会的结论是，PCV-7和其他肺炎球菌结合疫苗的平安性值得信赖。
与引入其他任何新疫苗一样，重要的是还应当继续监测可能出现的意外情况。
正在开发中的肺炎球菌疫苗
预计在2021年一种10价肺炎球菌疫苗将会获得批准，该疫苗是PCV-7加血清型1、5、7F，用流感嗜血杆菌蛋白质D作为载体。
另一种13价疫苗是在上述10价疫苗的根底上参加了血清型3、6A和19A，使用与PCV-7相同的蛋白载体，预计将在2021年上市。
另外，还有20多种其他结合疫苗以及通用蛋白质疫苗处于早期研发阶段。
世界卫生组织对新疫苗的总体意见：
大规模用于公共健康干预的疫苗应当：
－符合WHO当前的质量要求6,7；
－应当平安，并对所有目标人群的实际发病情况有明显影响；
－如果用于婴儿和幼儿，那么应当容易纳入国家儿童方案免疫的程序和时间中；
－对同时接种的其他疫苗的免疫反响无明显影响；
－剂型应当配合通常的技术限制，如冷藏保存条件和储存容量等；
－对不同的市场应当都有适当的价格。
WHO对肺炎球菌结合疫苗的意见
肺炎球菌病是婴儿和小儿的主要病死和病残原因，尤其是贫穷国家卫生条件差的人群。
不管是工业化国家还是开展中国家，PCV-7疫苗和其他结合型肺炎球菌疫苗的平安性和预防效果都得到了充分验证，即使是在HIV感染的儿童中也平安有效。
尽管PCV-7疫苗缺少开展中国家几个引发肺炎球菌疾病的重要血清型，但这种疫苗确实能显著降低死亡率和发病率。
如果出现了保护效果类似或保护效果更好的肺炎球菌疫苗，这些国家能够考虑是否转向其他疫苗。
WHO认为应当优先将肺炎球菌结合疫苗纳入国家儿童方案免疫工程中。
在5岁以下儿童死亡率大于50/1，000活产或年死亡人数大于50，000的国家，应当将PCV-7疫苗作为国家免疫方案中的高度优先工程。
该建议是基于流行病学数据及不同情况下疫苗所产生的影响而提出的。
鼓励各国开展适当的侵袭性肺炎球菌疾病监测工程，以确定该病的基线疾病负担，检验接种疫苗的效果。
在首批引进该疫苗的开展中国家，以及HIV感染高度流行的国家，或能增加肺炎球菌病危险的相关疾病高度流行的国家，这样做尤其重要。
应当用“可预防疾病的发病率〞〔即肺炎球菌病发病率乘以疫苗血清型肺炎球菌率的乘积〕来评价肺炎球菌结合疫苗对目标儿童人群所可能产生的效果。
在没有可预防肺炎球菌疾病发病率的国家，可用类似人群的流行病学数据进行估算。
WHO极其合作机构将为这些国家提供技术支持，来进行评估，以帮助进行决策。
HIV感染人群的肺炎球菌病负担特别高。
研究显示，肺炎球菌结合疫苗对HIV感染儿童是平安有效的，WHO建议在HIV感染是重要死亡病因的国家，将PCV-7疫苗作为优先开展工程。
鼓励研究疫苗对HIV感染人群的影响。
另外，对能导致肺炎球菌病危险升高的其他根底病高流行人群，如镰刀红细胞疾病人群，也应当是PCV-7的目标人群。
PCV-7疫苗可以很容易结合到常规疫苗接种方案中，可以和儿童方案免疫中的其他疫苗同时使用，但要在不同的部位接种，包括白百破疫苗、乙肝疫苗、流感嗜血杆菌b疫苗和脊髓灰质炎疫苗。
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