OpdivoPD1使用说明书新版文档格式.docx

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警告和注意事项

免疫介导不良反应：

根据反应严重程度给予糖皮质激素。

（5.1，5.2，5.3，5.4，5.6） 

⑴免疫介导肺炎：

对中度不给和对严重或危及生命肺炎永久终止。

（5.1）

⑵免疫介导结肠炎：

不给对中度或严重和对危及生命结肠炎永久终止。

（5.2） 

⑶免疫介导肝炎：

监视对肝功能中变化。

对中度不给和对严重或危及生命转氨酶或总胆红素升高永久终止。

（5.3） 

⑷免疫介导肾炎和肾功能不全：

监视在肾功能中变化。

对中度不给和对严重或危及生命血清肌酐升高永久终止。

（5.4） 

⑸免疫介导甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进：

监视甲状腺功能变化。

需要时开始甲状腺激素替代。

（5.5） 

⑹胚胎胎儿毒性：

可能致胎儿危害。

忠告对胎儿潜在风险和使用有效避孕。

（5.7，8.1，8.3） 

不良反应

有黑色素瘤患者中最常见不良反应（≥20%）是皮疹。

（6.1） 

在有晚期鳞状非小细胞肺癌患者中最常见不良反应（≥20%）是疲乏，呼吸困难，肌肉骨骼痛，食欲减退，咳嗽，恶心，和便秘。

报告怀疑不良反应，联系Bristol-MyersSquibb电话1-800-721-5072或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch. 

在特殊人群中使用

⑴哺乳：

终止哺乳。

（8.2）

完整处方资料

1适应证和用途 

1.1不能切除或转移黑色素瘤

OPDIVO®

（nivolumab）是适用为有不能切除货转移黑色素瘤和易普利姆玛和，如BRAFV600突变阳性，一种BRAF抑制剂患者后疾病进展的治疗[见临床研究（14）]。

这个适应证是根据肿瘤反应率和反应的持久性在加速批准下被批准。

对这个适应证的继续可能取决于验证和在验证试验中临床获益的描述。

1.2转移鳞状非小细胞肺癌

（nivolumab）适用为有转移鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）用基于铂化疗或后有转移患者的治疗[见临床研究（14.2）]。

2剂量和给药方法 

2.1推荐剂量 

OPDIVO的推荐剂量是每2周历时60分钟静脉输注给予3mg/kg直至疾病进展或不可接受毒性。

2.2剂量调整 

对甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进无剂量调整建议。

对任何以下不给OPDIVO：

●2级肺炎[见警告和注意事项（5.1）] 

●2或3级结肠炎[见警告和注意事项（5.2）] 

●谷草转氨酶（AST）或谷丙转氨酶（ALT）大于正常上限（ULN）3和至5倍或总胆红素大于ULN1.5和直至3倍[见警告和注意事项（5.3）] 

●肌酐大于ULN1.5和至6倍或大于基线1.5倍[见警告和注意事项（5.4）] 

●任何其他严重或3级治疗t-相关不良反应[见警告和注意事项（5.6）] 

患者其不良反应恢复至0-1级恢复OPDIVO。

对以下任何永久终止OPDIVO：

●任何危及生命或4级不良反应 

●3或4级肺炎[见警告和注意事项（5.1）] 

●4级结肠炎[见警告和注意事项（5.2）] 

●AST或ALT大于ULN5倍或总胆红素大于ULN3倍[见警告和注意事项（5.3）] 

●肌酐大于ULN6倍[见警告和注意事项（5.4）] 

●任何严重或3级治疗-相关不良反应复发 

●不能减低皮质激素剂量至10mg或泼尼松[prednisone]的更低或等同物在12周内每天

●持久2或3级治疗-相关不良反应在OPDIVO末次剂量12周内不恢复至0-1级

2.3制备和给药 

给药前肉眼观察药物产品溶液对颗粒物质和变色。

OPDIVO是清晰至乳白，无色至浅黄色溶液。

如小瓶溶液除了少许半透明至白色蛋白样颗粒遗弃为雾，是变色，或含外来颗粒物质。

不要摇动小瓶。

制备 

●抽吸需要容积的OPDIVO和转移至静脉容器。

●用或0.9%氯化钠注射液，USP或或5%葡萄糖注射液，USP稀释OPDIVO以制备一个输注有最终浓度范围从1mg/mL至10mg/mL。

●轻轻倒置混合稀释溶液。

不要摇动。

●遗弃OPDIVO的部分使用小瓶或空小瓶。

输注的贮存 

产品不含防腐剂。

在配制后贮存OPDIVO输注或：

●在室温从制备后不超过4小时。

这包括室温贮存在IV容器输注和为输注给予时间或

●在冰箱在2°

C至8°

C（36°

F-46°

F）从输注制备时不超过24小时

不要冻结。

给药

通过静脉线历时60分钟给予输注含一个无菌，无防腐剂，低蛋白结合在线滤膜（孔大小0.2µ

m至1.2µ

m）。

不要在相同静脉线共同给予其他药物。

结束输注时冲洗静脉线。

3剂型和规格 

注射液：

40mg/4mL（10mg/mL）和100mg/10mL（10mg/mL）溶液在一次用小瓶中。

4禁忌证 

5警告和注意事项

5.1免疫介导肺炎 

用OPDIVO治疗发生严重肺炎或间质性肺病，包括致命病例。

跨越临床试验经验有实体肿瘤患者574例，接受OPDIVO患者发生致命性免疫介导肺炎0.9%（5/574）。

在试验1中未发生致命性肺炎病例；

所有五例致命性病例1例患者）。

在试验1中，接受OPDIVO患者发生肺炎，包括间质性肺病3.4%（9/268）和接受化疗102例患者无。

免疫介导肺炎，被定义为需要使用皮质激素和无明确另外病因，接受OPDIVO患者发生2.2%（6/268）：

1例有3级和5例有2级肺炎。

对6例至发作中位时间为2.2个月（范围：

25天-3.5个月）。

在2例患者中，在为其他理由终止OPDIVO后肺炎被诊断，而2级肺炎导致中断或在其余4例患者永久终止OPDIVO。

所有6例患者接受高剂量皮质激素（至少40mg泼尼松等同量每天）；

在所有6例患者用皮质激素免疫介导肺炎改善至0或1级。

有2例有2级肺炎患者完全解决（被定义为用皮质激素完成改善至0级）和再开始用OPDIVO无肺炎复发。

在试验3中，接受OPDIVO患者发生肺炎6%（7/117），包括5例3级和两例2级病例，所有都是免疫-介导的。

至发作中位时间为3.3个月（范围:

1.4至13.5个月）。

所有7例患者为肺炎或另外事件终止OPDIVO和所有7例患者在接受高剂量皮质激素（至少40mg泼尼松[prednisone]等价物每天）经历肺炎的完全解决。

监视患者肺炎体征和症状。

对2级或更大肺炎给予糖皮质激素在剂量1至2mg/kg/day泼尼松等同物，接着皮质激素逐渐减小。

对严重（3级）或危及生命（4级）肺炎永久终止OPDIVO和对中度（2级）肺炎不给OPDIVO直至解决[见剂量和给药方法（2.2）]。

5.2免疫介导结肠炎 

在试验1中，接受OPDIVO患者21%（57/268）发生腹泻或结肠炎和接受化疗患者为18%（18/102）。

免疫介导结肠炎，被定义为需要使用皮质激素与无明确另外病因，接受OPDIVO患者发生2.2%（6/268）：

5例患者有3级和1例患者有2级结肠炎。

免疫介导结肠炎从开始OPDIVO至发作中位时间为2.5个月（范围：

1-6个月）。

在3例患者中，在为其他理由终止OPDIVO后被诊断结肠炎，而在其余3例患者中，2或3级结肠炎导致中断或永久终止OPDIVO。

这些5/6例患者接受高剂量皮质激素（至少40mg泼尼松等同量）在皮质激素逐渐减小前共中位时间1.4个月（范围：

3天-2.4个月）。

第6例患者对另外免疫介导不良反应继续用开始的低剂量皮质激素。

在5例患者中用皮质激素免疫介导结肠炎改善至0级，包括1例有3级结肠炎患者在完全解决后再开始（被定义为皮质激素完成改善至0级）无结肠炎另外事件。

1例患者2级结肠炎正在进行。

在试验3中，在21%（24/117）患者发生腹泻。

在0.9%（1/117）患者中发生免疫介导结肠炎（3级）。

在这个患者中至开始发作时间是6.7个月。

患者接受高剂量皮质激素和是永远地终止OPDIVO。

发生完全解决。

对免疫介导结肠炎监视患者。

给予糖皮质激素剂量1至2mg/kg/day泼尼松等同量接着对严重（3级）或危及生命（4级）结肠炎逐渐减小皮质激素。

对中度（2级）结肠炎超过5天时间给予糖皮质激素在剂量0.5至1mg/kg/day泼尼松等同量接着逐渐减小皮质激素；

如尽管皮质激素开始恶化或无改善，增加剂量至1至2mg/kg/day泼尼松等同量。

对2或3级免疫介导结肠炎不给OPDIVO。

对4级结肠炎或对复发性结肠炎再开始用OPDIVO永久终止OPDIVO[见剂量和给药方法（2.2）]。

5.3免疫介导肝炎 

在试验1中，在OPDIVO-治疗组当与化疗-治疗组比较，肝测试异常发生率增加有AST增加（28%相比12%），碱性磷酸酶（22%相比13%），ALT（16%相比5%），和总胆红素（9%相比0）。

免疫介导肝炎，被定义为需要皮质激素和无明确另外病因，发生在1.1%（3/268）接受OPDIVO患者：

2例患者有3级和1例患者有2级肝炎。

至发作时间为开始OPDIVO后97，113，和86天。

在1例患者中，在为其他理由终止OPDIVO后被诊断肝炎。

在2例患者中，不给OPDIVO。

所有这些3例患者接受高剂量皮质激素（至少40mg泼尼松等同量）。

在皮质激素开始415天内肝测试改善至1级。

在2例患者中免疫介导肝炎解决和随皮质激素继续没有复发；

第三例患者死于有持久肝炎疾病进展。

2例患者有3级肝炎再开始OPDIVO解决和，在1例患者中，3级免疫介导肝炎复发导致永久终止OPDIVO。

在试验3中，肝测试值增加的发生率是AST（16%），碱性磷酸酶（14%），ALT（12%），和总胆红素（2.7%）。

在这个试验中未发生免疫介导肝炎病例。

治疗前和期间定期对异常肝测试监视患者。

对2级或更大转氨酶升高，有或无总胆红素同时升高给予糖皮质激素在剂量1至2mg/kg/day泼尼松等同量。

对中度（2级）不给OPDIVO和对严重（3级）或危及生命（4级）免疫介导肝炎永久终止OPDIVO[见剂量和给药方法（2.2）和不良反应（6.1）]。

5.4免疫介导肾炎和肾功能不全 

在试验1中，在OPDIVO-治疗组当与化疗-治疗组比较（13%相比9%）有肌酐升高发生率增加。

2或3级免疫介导肾炎或肾功能不全（被定义为肌酐增加2级，需要皮质激素，和无明确另外病因）OPDIVO开始后分别在3.5和6个月发生0.7%（2/268）患者。

在两例患者OPDIVO都永久终止；

两例都接受高剂量皮质激素（至少40mg泼尼松等同量）。

免疫介导肾炎解决和在1例中继续皮质激素没有复发。

在1例患者中正在肾功能不全。

在试验3中，升高的肌酐的发生率是22%。

在0.9%（1/117）患者中发生免疫介导肾不全（2级）。

在这个患者至发作时间是0.8个月。

患者接受高剂量皮质激素。

不给OPDIVO，而接受另外OPDIVO前由于疾病进展患者终止。

正在进行免疫介导肾功能不全。

治疗前和期间定期监视患者对升高的血清肌酐。

给予糖皮质激素剂量1至2mg/kg/day泼尼松等同量对危及生命（4级）血清肌酐升高接着皮质激素逐渐减小和永久终止OPDIVO。

对严重（3级）或中度（2级）血清肌酐升高，不给OPDIVO和给予糖皮质激素在剂量0.5至1mg/kg/day泼尼松等同量接着逐渐减小皮质激素；

如恶化或无改善发生，增加皮质激素剂量至1至2mg/kg/day泼尼松等同量和永久终止OPDIVO[见剂量和给药方法（2.2）和不良反应（6.1）]。

5.5免疫介导甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进 

在试验1中，其中患者在基线和试验期间评价甲状腺功能，接受OPDIVO患者1或2级甲状腺功能减退发生8%（21/268）和102例接受化疗患者没有。

至发作中位时间为2.5个月（范围：

24天-11.7个月）。

17/21例有甲状腺功能减退患者接受左旋甲状腺素[levothyroxine]。

15/17例患者接受随后OPDIVO给药同时继续接受左旋甲状腺素。

接受OPDIVO患者1或2级甲状腺功能亢进发生3%（8/268）和接受化疗患者为1%（1/102）。

OPDIVO-治疗患者至发作中位时间为1.6个月（范围：

0-3.3个月）。

4/5例患者有1级甲状腺功能亢进和2/3例患者有2级甲状腺功能亢进有记录的甲状腺功能亢进解决；

所有3例患者对2级甲状腺功能亢进接受医疗处理。

在试验3中，在基线时，治疗的第一天，和每6周患者被评价甲状腺功能。

在4.3%（5/117）患者发生甲状腺功能减退。

对这些5例至发作中位时间是4.1个月（范围:

1.4至4.6个月）。

所有5例有甲状腺功能减退患者接受左旋甲状腺素。

在1例患者中甲状腺功能减退发生的完全解决允许终止左旋甲状腺素。

在这些5例患者中未发生OPDIVO的中断. 

在1.7%（2/117）患者中发生甲状腺功能亢进。

一例患者在OPDIVO的首次剂量后5.2个月经受2级甲状腺功能亢进，需要用高剂量皮质激素和他巴唑[methimazole]治疗。

在4.7个月后甲状腺实验室测试恢复正常。

治疗前和治疗期间定期监视甲状腺功能。

对甲状腺功能减退给予激素替代治疗。

为控制甲状腺功能亢进开始医学处理。

对甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进没有OPDIVO剂量调整对建议。

5.6其他免疫介导不良反应 

可能发生其他临床上显著免疫介导不良反应。

OPDIVO治疗终止后可能发生免疫介导不良反应。

在试验1和3（n=385）低于2%OPDIVO-治疗患者发生以下临床上意义，免疫介导不良反应:

肾上腺皮质功能不全，葡萄膜炎，胰腺炎，面部和外展神经麻痹，脱髓鞘，自身免疫性神经病变，运动功能障碍，和血管炎。

在试验1中OPDIVO-治疗患者发生以下临床上显著免疫介导不良反应低于1%：

胰腺炎，葡萄膜炎，脱髓鞘，自身免疫神经病变，肾上腺皮质功能不全，和面部和外展神经麻痹。

跨越OPDIVO临床试验给予剂量3mg/kg和10mg/kg被鉴定以下附加临床上显著，免疫介导不良反应：

垂体炎，糖尿病酮症酸中毒，垂体机能减退，Guillain-Barré

综合症，和肌无力综合症。

对任何怀疑对免疫介导不良反应，除外其他原因。

根据不良反应的严重程度，不给OPDIVO，给予高剂量皮质激素，和如适当，开始激素替代。

改善至1级或更低，开始皮质激素逐渐减小和继续逐渐减小超过至少1个月。

在皮质激素逐渐减小完成后根据事件严重程度考虑再开始OPDIVO[见剂量和给药方法（2.2）]。

5.7胚胎胎儿毒性 

根据其作用机制和来自动物研究数据，当给予妊娠妇女OPDIVO可能致胎儿危害。

在动物生殖研究中，对食蟹猴从器官形成期开始至分娩给予nivolumab导致流产增加和婴儿早产死亡。

忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。

忠告有生殖潜能女性在用OPDIVO治疗期间和OPDIVO末次剂量后至少5个月使用有效避孕[见特殊人群中使用（8.1，8.3）]。

6不良反应 

在说明书其他节内更详细讨论以下不良反应：

●免疫介导肺炎[见警告和注意事项（5.1）]

●免疫介导结肠炎[见警告和注意事项（5.2）] 

●免疫介导肝炎[见警告和注意事项（5.3）] 

●免疫介导肾炎和肾功能不全[见警告和注意事项（5.4）]

●免疫介导甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进[见警告和注意事项（5.5）] 

●其他免疫介导不良反应[见警告和注意事项（5.6）] 

6.1临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在警告和注意事项节描述数据和在试验1中以下反映对OPDIVO暴露，一项随机化，开放试验其中370例有不能切除或转移黑色素瘤患者和在试验3中，一个在有转移鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者单-臂试验。

在试验1，3，或一项另外剂量发现研究（n=306）给予OPDIVO在剂量0.1至10mg/kg每2周纳入总共691例患者中评价临床上显著不良反应[见警告和注意事项（5.1，5.6）]。

不可切除或转移黑色素瘤 

在试验1评价OPDIVO的安全性，一项随机化，开放试验其中370例患者有不可切除或转移黑色素瘤每2周接受OPDIVO3mg/kg（n=268）或研究者选择的化疗（n=102），或氮烯咪胺[dacarbazine]1000mg/m2每3周或卡铂AUC6每3周加紫杉醇175mg/m2每3周联用[见临床研究（14）]。

在OPDIVO-治疗患者中位暴露时间是5.3个月（范围：

1天-13.8+个月）与中位8剂（范围：

1至31）和在化疗治疗患者为2个月（范围：

1天-9.6+个月）。

在这个正在进行试验中，24%患者接受OPDIVO共大于6个月和3%患者接受OPDIVO共大于1年。

在574例纳入在两项临床试验有实体肿瘤患者每2周接受OPDIVO剂量0.1至10mg/kg，还评价临床上显著不良反应。

跨越正在进行临床试验免疫介导不良反应报告被补充[见警告和注意事项（5.1，5.6）]。

在试验1中，患者用易普利姆玛治疗后和，如BRAFV600突变阳性，一个BRAF抑制剂曾记录疾病进展。

试验排除患者有自身免疫疾病，以前易普利姆玛-相关4级不良反应（除了对内分泌病）或3级易普利姆玛-相关不良反应没有解决或在开始事件12周内被不适当地控制，患者有情况需要用皮质激素全身慢性治疗（>

10mg每天泼尼松等同量）或其他免疫抑制药物，对乙型或丙型肝炎测试阳性，和一个HIV病史。

在OPDIVO组和化疗组研究人群特征是相似：

66%男性，中位年龄59.5岁，98%白种人，基线ECOG体能状态0（59%）或1（41%），74%有M1c期疾病，73%有皮肤黑色素瘤，11%有粘膜黑色素瘤，对晚期或转移疾病73%接受两次或更多以前治疗，和18%有脑转移。

在OPDIVO组有更多患者在基线时升高的LDH（51%相比38%）。

在9%患者对不良反应OPDIVO被终止。

26%接受OPDIVO患者有对一种不良反应药物延迟。

接受OPDIVO患者41%发生严重不良反应。

接受OPDIVO患者42%发生3和4级不良反应。

报告最频发3和4级不良反应在2%至较低于5%患者接受OPDIVO是腹痛，低钠血症，谷草转氨酶增加，和脂肪酶增加。

表1总结发生至少10%OPDIVO-治疗患者。

最常见不良反应（在至少20%患者报道）不良反应是皮疹。

在试验中用OPDIVO治疗患者小于10%其他临床上重要不良反应是：

心脏疾病：

室性心律失常 

眼疾病：

虹膜睫状体炎 

一般疾病和给药部位情况：

感染-相关反应

调查：

淀粉酶增加，脂肪酶增加 

神经系统疾病：

眩晕，外周和感觉神经病变 

皮肤和皮下组织疾病：

剥脱性皮炎，多形性红斑，白癜风，银屑病。

转移鳞状非小细胞肺癌

在试验3中，一项单-臂多国，多中心试验在117例有转移鳞状NSCLC和用以前基于铂治疗和至少一种另外全身治疗二者后进展的患者周评价OPDIVO的安全性[见临床研究（14.2）]。

患者每2周接受历时60分钟给予静脉3mg/kgOPDIVO。

中位治疗时间为2.3个月（范围:

1天至16.1+个月）。

患者接受中位6剂（范围:

1至34）。

试验3排除有活动性自身免疫病，症状性间质性肺病，或未治疗脑转移患者。

患者中位年龄为65岁（范围:

37至87）有50%≥65岁和14%≥75岁。

多数患者是男性（73%）和白种人（85%）。

所有患者接受2或更多以前全身治疗。

人群基线疾病特征是复发期IIIb（6%），期IV（94%），和脑转移（1.7%）。

基线ECOG性能状态是0（22%）或1（78%）。

在27%患者中由于不良反应OPDIVO被终止。

接受OPDIVO患者的29%对一种不良反应药物延迟。

接受OPDIVO患者中59%发生严重不良反应。

至少2%患者最频繁报道的严重不良反应是呼吸困难，肺炎，慢性阻塞性肺病加重，间质肺炎，高钙血症，胸腔积液，咯血，和疼痛。

表3总结在至少10%患者发生不良反应。

最常见不良反应（被报道至少20%患者）是疲劳，呼吸困难，肌肉骨骼痛，食欲减退，咳嗽，恶心，和便秘。

在试验3中小于10%患者的其他临床重要不良反应为：

口炎 

周围神系统病变 

感染和虫染：

支气管炎，上呼吸道感染

6.2免疫原性

如同所有治疗性蛋白，存在免疫原性潜能。

在281例每2周用OPDIVO3mg/kg治疗患者和可评价对存在抗产品抗体，24例患者（8.5%）用一种电化学发光（ECL）分析对治疗-出现抗-产品抗体测试阳性。

在两例患者（0.7%）检测到中和抗体。

根据群体药代动力学和暴露-反应分析没有与抗-产品结合抗体发展改变的药代动力学图形或毒性图形证据。

抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。

此外，在某个分析中观察到抗体阳性发生率（包括中和抗体）可能受几种因素影响包括分析方法学，样品处置，采样时间，同时药物，和所患疾病。

因为这些理由，比较对OPDIVO抗体发生率与其他产品抗体的发生率可能是误导。

7药物相互作用

未曾用OPDIVO进行正式药代动力学药物-药物相互作用研究。

8特殊人群中使用

8.1妊娠 

风险总结

根据其作用机制[见临床药理学（12.1）]和来自动物研究，当给予妊娠妇女OPDIVO可致胎儿危害[见临床药理学（12.1）]。

在动物生殖研究中，在器官形成期开始至分娩给予nivolumab至食蟹猴导致流产增加和早产婴儿死亡[见数据]。

人IgG4已知跨越胎盘屏障和nivolumab是一种免疫球蛋白G4（IgG4）；

因此，nivolumab有潜力可从母亲传递到发育中的胎儿。

在妊娠第二和第三个三个月期间OPDIVO的效应可能更大。

药物相关联风险没有可供利用的人数据。

忠告妊娠妇女对胎儿的潜在风险。

不知道对适应证人群主要出生缺陷和流产背景风险；

但是，在美国一般人群临床上认可的妊娠主要出生缺陷的