世界在研新药精选5Word文件下载.docx
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所谓意向治疗病人是指试验中所有接受随机分配采用某种治疗的病人都进入分析，不论他们是否完成了治疗或接受何种治疗，也不论他们实际上是否留在研究中直至研究终止，或从试验中退出。
假设所有研究对象都留在他们被随机化分配的那个组中，并从进入研究的所有对象那里收集资料以及对这些资料进行分析。
两组病人的平均年龄都为42岁，57%为男性，最常见的感染是脓肿，其次是蜂窝组织炎，最常见的病原菌是金黄色葡萄球菌。
比较组的病人21.9%接受氨曲南辅助治疗，3.1%最后转为青霉素酶具有抗性的青霉素类抗生素进行治疗。
结果，接受ceftaroline有更高的临床治愈率，具有临床评价意义病人的临床治愈率在试验组和比较组分别为96.7%和88.9%，cMITT病人的临床治愈率在试验组和比较组分别为88.1%和81.3%。
MRSA感染患者的临床治愈率在ceftaroline组为80%（4/5），在比较组为100%（5/5）。
而甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌感染患者ceftaroline组的治愈率要高于比较组，分别为100（25/25）和91.7%（11/12）。
两个组在治疗结束后21-28天都各有一名病人复发。
万古霉素±
氨曲南
ceftaroline
临床治愈率（病人数量）
CE
24/27（88.9%）
59/61（97.7%）
cMITT
26/32（81.3%）
59/67（88.1%）
微生物学反应率（病人数量）
ME
18/21（85.7%）
40/42（95.2%）
mMITT
21/27（77.8%）
43/51（84.3%）
临床复发率（%）
临床复发率
1/23（4.3%）
1/57（1.8%）
更高的微生物学反应率
ceftaroline组的微生物学反应率更高，ME病人群体ceftaroline组和比较组微生物学反应率分别为95.2%和85.7%。
mMITT病人群体ceftaroline组和比较组微生物学反应率分别为84.3%和77.8%。
很好的耐受性
Ceftaroline的耐受性良好，安全性和万古霉素类似。
Ceftaroline组和比较组总的不良反应发生率分别为61.2%和56.3%，严重不良反应的发生率两组分别为4.5%和6.3%。
由于不良反应而退出试验的发生率两组分别为4.5%和3.1%。
两组中都没有病人出现威胁生命的不良反应。
最常出现的不良反应是结晶尿（试验组和比较组分别为9.0%和15.6%），肌酐磷酸酶增高（7.5%和6.3%），ALT升高（6.0%和12.5%），AST升高（6.0%和9.4%），头痛（6.0%和6.3%），失眠（6.0%和6.3%）和恶心（6.0%和0%）。
该产品已经开始Ⅲ期临床试验。
女性性欲低下及唤起障碍治疗药物flibanserin的开发
德国的制药巨头勃林格殷格瀚公司一开始并不是想把flibanserin开发成为象万艾可那样的治疗性功能障碍的药物。
Flibanserin最初的适应症是抑郁症，作为抑郁症快速起效药物进行开发，目前的抑郁症治疗药物的起效时间以周计算，而flibanserin的起效时间被认为可以以天计算。
但flibanserin的临床试验遭遇失败。
象其他抗抑郁药试验那样，勃林格殷格瀚公司对治疗的病人进行了咨询，以了解他们的性欲情况，因为许多抗抑郁药可影响病人的性欲。
令人意外的是，很多女性病人病人报告性欲得到提高而不是降低。
而男性病人却没有这样的反应。
“可以把它开发成一种女用伟哥”勃林格殷格瀚公司对flibanserin下了大赌注，现在已经开始了4项大规模临床试验，有5000名妇女在220个临床中心参加试验，目标是在2009年获得FDA批准。
但flibanserin的开发之路并不平坦，首先就是对于女性是否存在与男性勃起功能障碍相对应的性功能障碍并没有一致的说法。
2006年10月，美国内分泌协会发布的指南称“性功能障碍，如果它存在的话，与‘女性生理性性反应系统的缺陷’可能也没有关系”。
美国内分泌协会总结认为：
最常用的治疗女性性功能障碍的药物睾丸酮并不推荐使用。
最大的问题是：
如果女性缺乏生理上的性反应，那它是一种生理性障碍，就象男性血流不足那样，还是只是心理问题？
“也许她只是不喜欢那个男人。
”华盛顿的心理治疗师DavidWaldman说。
而且，flibanserin的作用机制还不清楚，研究者发现它以大脑与感觉和愉悦有关的几个中枢为靶点，其中一个可以控制性欲和性唤起，但效果并不是立即出现的。
性欲的提高是在6-8周时间内的渐进过程。
FDA对于可影响到复杂的中枢神经系统药物的审批会特别小心，评审者对可影响到生活方式的药物要比单纯治疗某种疾病的药物要更谨慎。
但普通人对该药表现了极大的兴趣。
勃林格公司的病人募集工作并没有遇到麻烦，一些妇女长途跋涉来到临床中心只为试药。
急性中耳炎治疗药物：
单次给药阿奇霉素缓释剂
第46届国际抗生素及化疗大会公布的一项Ⅲ期临床数据显示，一次给药的高剂量阿奇霉素缓释制剂治疗儿童急性中耳炎（AOM）与10天一疗程的疗效与阿莫西林/克拉维酸相当，儿童急性中耳炎极易发展成慢性或复发性中耳炎。
2个治疗组的临床疗效相当，在符合细菌学可评估方案的受试人群中，阿奇霉素缓释制剂组临床治愈检查应答率为85.8%，阿莫西林/克拉维酸组为89.9%。
与阿莫西林/克拉维酸相比，患者对阿奇霉素缓释制剂具有更大的耐受性和依从性。
目前，流感嗜血杆菌（Heamophilusinfluenzae）已经取代肺炎链球菌（Streptococcuspneumoniae），成为急性中耳炎最常见的致病菌。
以前的研究曾证实，疗程为3天和5天的普通阿奇霉素制剂对流感嗜血杆菌消除率以及临床治愈率低。
新型阿奇霉素缓释制剂可以防止药物在胃和十二指肠快速释放，使患者对高剂量的阿奇霉素具有耐受性。
该制剂可以在血清中长时间保持较高浓度，与普通的阿奇霉素制剂相比，血药峰浓度（Cmax）可提高20%，24小时药-时曲线下面积（AUC）可提高30%。
因此单次给药的阿奇霉素缓释制剂有可能提高患者依从性，降低药物治疗失败的可能性以及减少抗药性的发生。
一项随机、双盲、双哑、多中心的Ⅲ期临床试验评价了单次给药的阿奇霉素缓释制剂和10天一疗程的高剂量阿莫西林/克拉维酸治疗儿童急性中耳炎（易发展成慢性或复发性中耳炎）的临床疗效、细菌消除率、耐受性和患者依从性。
研究结果在国际抗生素及化疗大会中公布。
3个月至4岁具有典型急性中耳炎症状的患者符合该项研究的准入标准，包括具有复发性、慢性AOM史的患者，或者至少具有2种下列情况：
此前3个月接受过针对中耳炎的抗菌疗法，年龄不超过2岁；
半岁以内首次发生急性中耳炎的儿童；
在日托所感染或兄弟姐妹之间以及家庭之间接触感染的不超过8岁儿童。
来自欧洲、拉丁美洲和美国门诊中心的50名患者被随机分配至单次给药阿奇霉素缓释制剂（60mg/kg）治疗组或高剂量阿莫西林/克拉维酸治疗组（90/6.4mg/kg/天，每日2次，共10天）。
902名接受治疗的患者在人口统计数据基线范围内，他们的平均年龄为20.8个月，66%的患者年龄不超过2岁。
58%的患者只有复发性中耳炎，22%的患者有慢性和复发性中耳炎。
923名受试患者中，有767人完成了研究，497名患者被纳入细菌学证实（BE）群体，456名患者被纳入细菌学可评估（BPP）群体，其中239名患者服用阿奇霉素缓释制剂。
BE群体包括所有达到临床急性中耳炎病原菌基准值的患者，而BPP人口均达到急性中耳炎病原菌基准值并在第12-14天接受治愈率检测。
临床疗效相当
BPP群体中，单次给药的阿奇霉素缓释剂组与10天一疗程的阿莫西林/克拉维酸组临床疗效相当，阿奇霉素缓释制剂组临床反应率为85.8%，阿莫西林/克拉维酸组为89.9%。
BE群体中，2组的临床疗效也相似，阿奇霉素缓释制剂组临床反应率为80.2%，阿莫西林/克拉维酸组为84.5%。
在不超过2岁的BPP群体和BE群体中，2个药物治疗组的临床反应率也相近。
（见表1）
表1.临床反应率（12-14天）
阿莫西林/克拉维酸组
阿奇霉素缓释制剂组
BE群体（患者的%）
所有患者
84.5
80.2
不超过2岁的患者
82.1
77.2
BPP群体（患者的%）
89.9
85.8
91.9
83.0
细菌消除率相近
阿奇霉素缓释剂组的目标病原体消除率为83%，阿莫西林/克拉维酸组为92%。
2个治疗组对流感嗜血杆菌（H.influenzae）、粘膜炎莫拉氏菌（MoraxellaCatarrhalis）、化脓性链球菌（streptococcuspyogenes）以及对阿奇霉素和青霉素敏感的肺炎双球菌（S.pneumoniae）具有相似的细菌消除率。
但是阿莫西林/克拉维酸组对耐药的肺炎双球菌以及对阿奇霉素和青霉素双重耐药菌株消除除率更高。
（见表2）
表2.细菌消除率（第4-6天）
细菌消除率（%）
目标病原菌
92
83
流感嗜血杆菌
84.1
78
肺炎双球菌
97.9
83.3
青霉素敏感型菌
100
100
青霉素中度耐药菌
87.5
75
青霉素耐药菌
25
阿奇霉素敏感型菌
98
95
阿奇霉素耐药菌
36
阿奇霉素和青霉素双重耐药菌
粘膜炎莫拉氏菌
化脓性链球菌
77.8
良好的耐受性
比较与治疗有关的不良事件发生率，阿奇霉素缓释剂组（34.7%）低于阿莫西林/克拉维酸组（43.4%）。
2个治疗组具有相似的呕吐、稀便、皮疹和腹痛等不良事件发生率；
然而阿奇霉素缓释剂组中腹泻和皮炎的发生率明显低于阿莫西林/克拉维酸组。
（见表3）
表3.与治疗有关的不良事件
阿莫西林/克拉维酸组（n=452）
阿奇霉素缓释制剂组（n=450）
不良事件发生率（患者的%）
任何事件
43.4
34.7
呕吐
8.2
10.7
腹泻
17.7
9.3
稀便
12.8
皮疹
7.7
5.1
皮炎
5.1
1.6
腹痛
1.5
2.4
提高患者的依从性
患者对单次给药的阿奇霉素缓释剂具有更大的依从性，患者对阿奇霉素缓释剂依从性比率为99%，而对10天一疗程的阿莫西林/克拉维酸依从性比率仅为77%。
乳腺癌治疗新药：
Ixabepilone
在31届欧洲医学肿瘤学协会年会（2006年9-10月在土耳其伊斯坦布尔召开）上公布的II期临床研究数据显示，Ixabepilone，一种半合成的epothiloneB内酰胺类似物，在患者身上显示了良好的抗肿瘤作用，尤其是难治性乳腺癌的病人。
第一个临床试验中包括了恶性乳腺癌的病例，尽管这些病人同时接受着阿霉素、紫杉醇、卡倍他滨治疗，但是病情未有效控制仍然有所进展。
对于这些高度难治性人群，Ixabepilone单独用药，客观反应率能够达到18%。
第二个临床试验评价了Ixabepilone和卡倍他滨联合应用，用于以前接受过阿霉素和紫杉醇治疗的恶性乳腺癌的病人。
对于雌激素受体、孕激素受体和HER2三项全部阴性的病人亚群，部分反应率达到23%。
Ixabepilone（BMS-247550；
epothilone）是由百时美施贵宝公司开发的新一代抗有丝分裂药物。
其作用机制与紫杉醇类似，最早是一种具有细胞毒作用并可抗微生物的细菌Sorangiumcellulosum所自然产生的大环内酯（macrolides）类物质，半合成制成Ixabepilone。
百时美施贵宝公司进行了一项临床II期试验，目的在于评价Ixabepilone单独给药对于对阿霉素、紫杉醇、卡陪他滨耐药的恶性乳腺癌患者的治疗效果，这项研究的结果公布在欧洲肿瘤医学肿瘤学协会2006年的年会上。
临床试验入选的病例为恶性乳腺癌患者，这些病人以前虽然接受了8周以内的阿霉素、紫杉醇和卡陪他滨的化疗，但是仍然病情恶化。
无论病人是否接受过辅助治疗，只要在接受阿霉素、紫杉醇、卡陪他滨进行药物化疗的6个月内病情复发，都可以作为入选的病例。
另外，一些同时对紫杉醇和卡陪他滨耐药的患者也在入选之列。
总共有126名病例，接受了Ixabepilone每三周40mg/m2，静脉注射给药，最多18个周期的治疗。
药物反应率由一家独立放射学评价委员会（IRRC）和本项试验研究人员依照RECIST标准进行评价。
入选病例基本情况：
平均年龄51岁，karnofsky行为能力70-100%，70%的病人有肝脏转移，88%的病例之前接受过两个疗程以上的恶性肿瘤药物治疗。
病人治疗周期的中位数为4（1-16个周期），25%的病人接受8个或以上周期的给药。
耐药肿瘤的治疗效果
对接受治疗的126名病例进行了评价，独立放射评价委员会（IRRC）统计的客观反应率为11.1%，研究人员评估的客观反应率为18.3%，在反应可评价人群中（113人），客观反应率相似，相应的由独立放射评价委员会（IRRC）和研究人员统计的客观反应率分别为11.5%和18.6%。
在所有的治疗组别，反应出现的中位时间为6.1周，反应持续的中位时间为5.3个月。
病情无进展生存时间和总生存时间的中位数分别为3.1个月和8.6个月；
6个月生存率为68.2%。
表1耐药性患者的疗效结果
药物
Ixabepilonen=126
95%置信区间
客观反应率（%）
独立放射评价委员会IRRC
11.1
6.2，17.9
研究人员
18.3
11.9，26.1
反应持续时间
中值（月）
5.3
反应开始时间
中值（周）
6.1
无病情进展生存时间
3.1
2.7，3.9
总生存时间
8.6
7.1，11.1
生存率
6个月生存率（%病人）
68.2
59.9，76.4
不良反应可以控制
54%的患者发生了3-4级的中性粒细胞减少症，一例与治疗相关的病人死亡是由于发生了脓毒血症和中性粒细胞减少。
之前的报道显示90%的治疗病人发生了包括不同程度的骨髓抑制，包括白细胞减少等，严重的骨髓抑制可通过延迟给药时间和或减少给药剂量来控制。
最常见的与治疗相关的3-4级的不良反应是外周感觉神经元病变（sensoryperipheralneuropathy）、疲乏、肌痛、口腔炎。
表2耐药性患者耐受性结果
3/4级不良反应（%）
Ixabepilone
外周感觉神经元病变Sensoryperipheralneuropathy
14
疲乏
10
肌痛
7
口腔炎
6
意大利Prato医院的AngelodiLeo博士表示“这些资料不能支持Ixabepilone用作二线治疗药物”，并且补充说Ixabepilone可能更适合作为一线治疗药物，用于以往进行了阿霉素和紫杉醇或者新近辅助治疗的病人。
研究负责人指出，尽管有6名病人由于外周感觉神经元病变（sensoryperipheralneuropathy）中断了实验，但是这种不良反应是累积性和可逆性的。
对于3级神经病的中位解决时间是5.4周。
研究者总结说，ixabepilone对于这些难治性的病例显示出令人鼓舞的抗癌作用，和可控制的不良反应。
Ixabepilone联合用药对于三阴的病人作用良好。
雌激素受体阴性、孕激素受体阴性和HER-2阴性的患者是乳腺癌一种独特的亚型，由于缺少相应有效的治疗选择，这类的乳腺癌病例尤其难治。
根据Script的报道，这种三阴的乳腺癌预后差，相比其他类型的乳腺癌75%的总体生存率，这种三阴类型的乳腺癌只有67%的总体生存率。
为了进一步确定Ixabepilone与卡倍他滨联合治疗II、III临床试验的剂量，首先进行了I/II临床试验。
那些接受过三个方案以上化疗的病例被排除在入选病例之外。
总共106名病人进行了该项试验，病人接受了于第一天三个小时滴注的Ixabepilone40mg/m2或者是3天每次一个小时的Ixabepilone40mg/m2的滴注，病人同时在21天的治疗周期的1-14天口服2000mg/m2的卡倍他滨。
接受第一天3个小时Ixabepilone治疗病人的实验结果在ESMO会议上公布。
分析的62名病例中，15名病人（24%）获得了客观反应，包括一名完全反应病例和14名部分反应病例。
在22名三阴的病人中，5名（23%）达到部分反应。
对这些接受Ixabepilone和卡倍他滨联合治疗的62名病人进行了药物的耐受性评价，外周神经病的问题尤为突出。
二级的外周神经病发生率为31%的病人，3级外周神经病发生在21%的病人身上，但是94%病例的神经病变得到缓解，中位缓解时间为2.6周。
总共有63%报告有手足症状综合症，主要是二级和三级。
有27%的病人由于不良反应停止了治疗。
主要的血液学异常为1-3级的白细胞减少和中性粒细胞减少，4级的白细胞减少症和中性粒细胞减少在病人中的发生率分别为12%和26%。
编者按：
Ixabepilone（BMS施贵宝）在美国进行乳腺癌的III期临床试验，并在美国进行前列腺癌、胰腺癌和肾癌为适应症的II期临床试验。
进展期肾癌治疗新药：
Temsirolimus
美国临床肿瘤学学会第42届年度会议（2006年6月在美国亚特兰大召开）上公布的数据表明，靶向mTOR激酶抑制剂Temsirolimus单独给药是一种有效的治疗进展期肾癌的一线疗法。
在多个国家进行的Ⅲ期临床研究中期分析显示，Temsirolimus单独治疗可将进展期肾癌患者总生存期显著地延长50%（对照组为标准治疗药物干扰素α）。
接受Temsirolimus联合干扰素α治疗的患者与单独使用干扰素α的患者相比，总生存期延长了15%。
初诊时即有25%-35%的肾癌患者已属于进展期，包括局部侵袭和远处转移。
晚期患者5年生存率不超过20%，而高风险的危重患者总生存期不到半年。
肾癌的标准疗法通常为采用干扰素α或白细胞介素2的免疫疗法。
不多的治疗药物
GaryHudes博士评论说：
“进展期肾细胞癌是一种特别难治的癌症，目前尽管有些进展，但是可供病人选择的疗法很少。
”GaryHudes博士来自美国宾夕法尼亚州费城的FoxChase癌症中心。
Temsirolimus是一种新型的治疗肾癌的靶向制剂，特异性抑制mTOR（哺乳类动物的雷帕霉素靶蛋白）激酶。
mTOR激酶是影响细胞内信号传导途径的重要成分，与调节细胞生长和生存有关。
Ⅱ期临床研究显示，Temsirolimus单药疗法治疗患有细胞因子耐受性转移性肾癌，无疾病进展存活期和总生存期的数据结果令人鼓舞。
通过对高危病人的基础数据进行回顾性亚组分析表明，接受Temsirolimus治疗的患者与以干扰素α作为一线治疗的患者相比，前者的总生存期比后者延长了17%。
Ⅰ期临床研究显示，Temsirolimus联合干扰素α具有临床抗瘤功效，这之前
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