诺氟沙星工艺规程stp概要Word下载.docx
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4.2.1原辅料质量标准及性质
4.2.1.1缩环合岗位原辅材料质量标准
原料名称
分子式
分子量
性状
物理性质
质量标准
氟氯苯胺
C6H5ClFN
145.56
类白色或琥珀色结晶体
溶于乙醇、甲醇、甲苯等有机溶剂，见光色变深。
熔点：
43~46℃
43～46℃
含量：
≥99.0%
水份:
≤0.5%
乙氧甲叉丙二酸二乙酯
C10H16O5
216.23
无色或微黄色透明液体
溶于乙醇、乙醚等有机溶剂
比重:
d
1.808-1.090
含量:
≥99.0%
外观：
柴油
多烷烃混合物
浅棕色或棕色透明液体
d
比重:
0.839
凝固点:
＜0℃
0.839
凝点：
＜0℃
外观：
浅棕色透明液体
二甲基
甲酰胺
C3H7ON
73.1
无色透明
液体
0.945
沸点:
153℃
无色透明液体
水份：
≤0.5%
酸度：
合格
甲苯
C7H8
92.13
沸点:
110.62℃
比重：
0.8669
馏程：
110~112℃
馏出体积:
＞95ml，
0.865-0.868
26-3
4.2.1.2乙基化岗位原辅材料质量标准
物理常数
质量标准
环合酯
C12H9FCLO3
269.5
类白色或灰白色结晶性粉末
不溶于水、柴油。
溶于热二甲基甲酰胺
分解点：
＞310℃
类白或灰白色
含油：
＜5.0%
干燥失重:
＜20.0%
碳酸钠
Na2CO3
105.99
类白色结晶性粉末
有吸湿性溶于水
类白色
≥99.0%
C3H7ON
0.9445
153℃
折光率：
1.427~1.429
沸程：
150~154℃
碱度：
溴乙烷
C2H5Br
109.98
无色易挥发液体难溶于水，溶于乙醇、乙醚。
在空气中见光变黄，有强烈刺激味。
比重：
:
1.450
沸点：
38.4℃
闪点：
97.8℃
密度：
1.430~1.470
>
99.0%
4.2.1.3螯合岗位原辅材料质量标准
前体酯
C14H13FClO3
297.7
类白色或土灰色结晶粉末。
不溶于水，溶于乙酸、碳酸钠
152~164℃
类白色或土灰色结晶性粉末
≤1.0%
硼酸
H3BO3
61.83
白色无臭
结晶粉末。
加热至70~100℃脱水成偏硼酸。
类白色结晶粉末
醋酐
C4H6O3
102.09
无色透明液体，有催泪性剌激气味。
140℃
1.0820
爆炸极限：
2.67~10.13
闪点:
49.84℃
≥98.5%
乙酸
CH3COOH
60.05
无色透明液体，溶于水。
1.04920℃/4℃
118℃
自燃点:
97.8℃
爆炸极限：
5.4—16
水份:
含量:
≥98.0%
26-4
4.2.1.4缩哌嗪岗位原辅材料质量标准
分子式
分子量
螯合物
C16H14FClO3
397.55
类白色或微黄色结
晶性粉末
不溶于水
＞260℃
干燥失重：
＜2.0%
类白色
无水哌嗪
C4H10N2
86.14
类白色片状晶体有强烈的吸湿性，溶于水，甲醇，乙醇等。
106℃
146℃
类白色片状晶体
＞98.0%
＜0.5%
亚砜
C2H6SO
78.15
无色透明液体，溶于
水，甲醇，乙醇，微溶于苯
189℃
18.45℃
＞98.5%
乙酸
C2H4O2
无色透明易燃液体溶于水
比重：
1.049（20℃/4℃）
16.7℃
118℃
5.4–16%
无色或微黄
色透明液体
＞50.0%
乙醇
C2H5OH
48
无色澄明易挥发液体，易燃烧，溶于水。
0.7913
74.8℃
11.11℃
＞90.0%
≤0.8129
液氨
NH3
17.0
无色透明液体有剌激性臭味，易挥发出氨气
密度：
0.771℃
熔点：
-77.7℃
沸点：
-33.3℃
有刺鼻的氨气味
活性炭
C
12.0
黑色粉末
目数：
80-120目
脱色率：
＞11mP
＜10.0%
PH值：
6-8
92
0.866
110.8℃
1.2~7.0%
无色透明液体
110~112℃
馏出体积：
＞95ml
0.865~0.868
4.2.2包装材料规格
名称
规格
备注
包装桶
350mm×
500mm三合板或纤维板
内销用
325mm×
550mm三合板或纤维板
出口用
药用塑料袋
800mm×
550mm×
0.06mm
长×
厚度
扎口绳
三股棉线绳
26-5
4.3化学反应过程及生产工艺流程图
4.3.1化学反应方程式
4.3.1.1缩环合反应
4.3.1.2乙基化反应
4.3.1.3螯合反应
26-6
4.3.1.4缩哌嗪化反应
1—乙基—6—氟—1.4—二氢—4—氧代—7—（1—哌嗪基）喹啉—3—羧
酸的制造
4.3.2工艺流程图
4.3.2.1缩合环合岗位工艺流程图
EMME氟氯苯胺柴油
缩合反应乙醇回收
柴油环合反应乙醇及低沸物
柴油甩滤
处理套用环合酯精制
DMF、甲苯甩滤DMF、甲苯（洗涤）
回收套用环合酯
质量检验
交下道工序
26-7
4.3.2.2乙基化岗位工艺流程图
DMF环合酯溴乙烷碳酸钠
乙基化反应
滤盐溴盐集中销售
回收DMF浓缩
下批套用加水悬浮
离心分离母液
前体酯干燥送废水处理站
4.3.2.3螯合岗位工艺流程图
醋酐硼酸
硼化反应
醋酸螯合反应前体酯
分离母液
洗水洗涤回收醋酸
洗涤水送废水处理站干燥
质量检验入库出售
26-8
4.3.2.4缩哌嗪岗位工艺流程图
无水哌嗪螯合物甲苯亚砜
缩哌反应回收甲苯
纯化水
水解脱色乙酸
EDTA-2Na活性炭
纯化水洗涤过滤废炭集中销毁
纯化水洗涤中和氨水
甩滤滤液送废水处理站
乙醇精制EDTA-2Na
回收乙醇甩滤
干燥
过筛
待验、内包
外包、贴签、入库
4.4工艺过程
4.4.1缩合岗位
3—氯—4—氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯的制备
配料比
投料量
重量比
131kg
1
乙氧甲叉
200kg
1.5267
120L
0.9160
V/W
操作过程：
26-9
打开观察灯检查反应釜，有无上批残存物料，是否干燥有无异物，若正常按以下步骤操作：
在反应罐中依次加入称量好的乙氧甲叉（EMME）、氟氯苯胺，打开出醇管路阀门和夹层蒸汽阀门，开始缓慢升温，当温度在95℃时，开始出醇，反应已经开始，继续缓慢升温，当内温达到130℃时，于130~135℃时保温反应1.5小时，反应结束后加入柴油120L，升温至125-130℃保温待用。
4.2.2环合岗位
7—氯—6—氧—4—羰基喹啉—3—羧酸乙酯的制造
配料
备注
缩合反应液
一批
以氟氯苯胺计
1200L
7.64
二甲基甲酰胺
350Kg
2.6717
洗涤用
350Kg
操作过程：
将柴油打入环合罐中，用电热棒加热外浴导热油，当油温达300℃，内温达270~275℃时，开始滴加上道工序，保温待用的缩合反应液，并有大量乙醇馏出，滴毕，内温控制在260~265℃保温反应1小时，然后将反应液放入冷却罐中，冷却至135~150℃开始放料甩滤，甩干后先用二甲基甲酰胺，后用甲苯洗涤，甩干，取样化验。
＜20.0%含油：
缩环收率：
95%±
2%
4.4.3乙基化岗位
7—氯—6—氟—1—乙基—1，4—二氢—4—氧代喹啉—3—羧酸二乙酯的制造
投料量（Kg）
454
181.6
0.4
1279
2.84
投反应用
水
1500
3.3039
277
0.61
214
0.47
配制溴乙烷混合液
洗涤溴盐用
26-10
先将计量好的二甲基甲酰胺用真空加入反应釜内，启动搅拌将碳酸钠，环合酯缓慢加入，然后加热升温，当反应液温度升至110℃时活化1小时，活化结束后滴加溴乙浣二甲基甲酰胺混合液，滴加过程保持110~115℃约5小时，滴加结束后保持110~115℃反应2小时反应结束，降温至55~65℃左右甩滤，滤液抽入蒸馏罐回收二甲基甲酰胺，滤饼并用二甲基甲酰胺洗涤抽干，滤液倒入减压蒸馏罐中，升温减压蒸二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺回收结束后加入事先加热的80℃水充分搅拌，当物料完全分散后加入计量好的饮用水搅拌悬浮30分钟后甩滤，甩干用饮用水洗涤甩干起料，烘干，化验。
152~164℃干燥失重：
≤1.0%
类白色或微黄色结晶性粉末收率：
97±
4.4.4螯合岗位
7—氯—6—氟—1—乙基—1.4—二氢—4—氧代喹啉—3—羧酸硼酸乙酯的制造
投料量（kg）
550
醋酐
700
1.273
硼酸
138
0.25
100
0.182
操作过程
将称量好的醋酐抽入反应釜后，开汽升温，当内温升至110℃时，通过加硼酸漏斗加入硼酸，反应温度升至115~118℃，自然降温至110℃，第二次加入硼酸，如此反复加入，四小时左右硼酸加完，于110~115℃保温反应1.5小时。
保温反应结束，内温降至70℃左右加入干燥的前体酯和乙酸，然后开始升温，当内温升至110℃时，保持108~115℃反应2.5小时。
保温反应结束后反应液降至18~30℃左右离心分离，母液回收乙酸。
用饮用水将滤饼洗至中性，甩干起料烘干，送验合格后交下道工序。
26-11
4.4.5缩哌嗪岗位
1—乙基—6—氟—1.4—二氢—4—氧代—7—（1—哌嗪基）喹啉—3—羧酸的制造
配比：
258
0.43
600
以干品无水计
二甲基亚砜
216
0.36
342
0.57
醋酸
60
0.1
含量100%（折）
活性炭
10~15
0.017
以PH为准
7.2~7.5
将二甲基亚砜、甲苯、无水哌嗪、螯合物依次投入反应釜启动搅拌。
当反应温度有上升趋势时，打开夹套盐水节门，有下降趋势时关闭盐水节门，将反应罐内温度控制在30~75℃之间反应8.5小时。
反应结束后，加适量的纯化水及称量好的乙酸充分搅拌后，，转移至水解罐，然后补加计量好的水，加热水解3小时。
水解结束后降温至80℃。
加活性炭、乙二胺四乙酸二钠脱色60min，降至50~60℃过滤，滤液用氨水中和至PH=7.2~7.5时过滤。
滤饼称为诺氟沙星的一精湿品，一精湿品用纯化水洗涤至滤液澄清，一精湿品检测溶液澄清度，检验合格后交下工序。
精制岗位
诺氟沙星一精湿品
1批
2.5
以螯合物计
操作过程
将计量好的乙醇投入精制罐中，在搅拌下加入诺氟沙星的一精湿品，升温到78℃有回流，物料由类白色变为淡黄色并有明显转型现象出现，打开夹层给水阀门，
26-12
冷却到18~25℃开始放料甩滤，滤液回收乙醇，甩干起料，滤饼称为诺氟沙星的二精湿品，二精湿品经干燥，过筛，取样化验，合格后包装入库。
质量标准按《中国药典》2000版二部检验。
出口用BP98，USP22、23、24版检验。
缩哌嗪收率：
80±
3%。
4.5生产工艺和质量控制检查（包括中间体检查）中间体和成品质量标准。
4.5.1中间体质量标准
控制项目
合格品
优级品
环
合
酯
干燥失重
≤20.0%
≤17.0%
含油量
≤5.0%
≤3.0%
外观
灰白色
前
体
浅灰白色
分解点
≤0.8%（120℃恒重）
螯
物
类白色
≥260℃
≤2.0%
≤1.5%
一
精
湿
品
澄清度
与2号标准溶液相比不得更浓
4.5.2中间体的检验方法
4.5.2.1环合酯
4.5.2.1.1干燥失重，用恒重法称取环合酯100g，置于105~110℃烘箱中干燥至恒重，称量，计算。
×
100%
样品重－干燥后称量
干燥失重=
样品重
26-13
4.5.2.1.2油含量：
精密称取干燥后环合酯50g，用200ml甲苯加热回流，降温滤出环合酯，干燥至恒重，称量计算。
称取样品量－洗涤干燥后称量
油含量=
称取样品量
4.5.2.1.3外观：
内订实样比较
4.5.2.2前体酯检验方法
4.5.2.2.1外观：
按内订实样比较
4.5.2.2.2分解点：
按SOP-08-106-01（熔点测定法）规定进行测定。
4.5.2.2.3干燥失重：
称取样品2g，置105~110℃烘箱干燥至恒重取出放至室温，称量，计算。
4.5.2.3螯合物检验方法：
类同前体酯检验方法
4.5.3一精湿品检验方法：
按SOP-08-036-01检验操作规程进行检验。
4.5.4产品质量标准
本品内销执行《中国药典》2000年版二部，出口执行BP98版及USP24版。
4.5.4.1产品名称：
诺氟沙星
项目名称
企业内控
《中国药典》
标准依据
外观
类白色或淡黄色
结晶性粉末
《中国药典》2000年版二部
鉴别
供试液所显主斑点的荧光和位置与对照液相同
熔点
218~224℃
有关物质
各杂质峰面积总和不得大于对照液主峰的面积
澄清度
不超过2号
不得过2.0%
炽灼残渣
不得过0.1%
不得过0.2%
重金属
不得过15ppm
不得过20ppm
含量
不少于99.0%
不少于98.0%
26-14
附：
原料药毛点检查通则：
诺氟沙星出口标准
检验项目
美国药典22版标准
美国药典24版标准
类白色至淡黄结晶色性粉末
类白色至淡黄色结晶性粉末
鉴别
呈阳性反应
不得过1.0%
不得过0.0015%
色谱纯度
杂质含量不超过1.0%
含量测定
99.0%~101.0%
溶液法
平板法
等级
单位
个数
出口
个/g
≤3
个/20g
≤2
内控
≤5
≤4
4.5.4.2检验方法：
4.5.4.2.1液法：
称取样品适量，置50ml烧杯或比色管中，用水或规定溶剂使之完全溶解成规定体积的澄清溶液，置白色或黑色背景下，使眼睛至比色管底面距离25~30cm之内，自上而下（使视线与比色管成45°
角）观察，读取半分钟内能见到的毛点个数除以称取样品的克数计算即得。
4.5.4.2.2平板法：
一称取样品20g，置白色背景下辅成10cm2,用洁净的玻璃板压平，在光亮处观察，如有毛点即拣出，然后翻动样品压平，再拣压，如此检查三次，累计拣出毛点即得。
4.5.5诺氟沙星一精湿品检验
4.5.5.1外观：
4.5.5.2溶液澄清度：
与2号浊度标准液相比较颜色不得更浓。
26-15
4.6技术安全与防火（包括劳动保护，环境卫生）。
本产品所使用的原料大部分是有机溶剂，因此无论从厂房设计，电器设备，工艺平面布置，原料的存放使用等均按甲级防爆要求，要求厂房建筑通风良好、原料使用保管严密，个人防护用品正确使用，上班时间禁止饮酒。
设备安装中，电器均有防爆措施，生产设备及贮料设备均应考虑接地措施，车间内禁止动火作业，如需动火时，必须办理动火手续，经安全部门检查批准，并彻底清洗动火设备，并由专人负责。
4.6.1原料的性质及注意事项
4.6.1.1乙氧甲叉丙二酸二乙酯：
无色或淡黄色透明液体，易燃，有毒，使用中应注意带好防护用品，贮存在阴凉通风并远离火源的地方，运输中要轻拿轻放，防止跑漏，一旦发生火灾，应用泡沫、干粉等灭火剂扑救。
4.6.1.2氟氯苯胺：
类白色或琥珀色结晶体，易吸潮，易被空气氧化变色，有毒，使用时要配带劳保用品以防中毒，吸入中毒时应迅速将患者移到空气新鲜的通风处，并组织送医院抢救。
存放在阴凉干燥处，着火时应用泡沫、二氧化碳、砂土等补救。
4.6.1.3柴油：
棕色或淡黄色透明液体，具有挥发性和易燃性，当空气中浓度达到30~40mg/m3小时，人们呼吸半小时即能导致生命危险。
该物质易燃烧，闪点60~110℃，爆炸极限1.5~4.5%因此使用和存放时要注意防火，要远离火源，严禁穿戴钉子鞋上岗，严禁用铁器敲打设备，生产现场加强通风减少空气中浓度，着火时应用泡沫、干粉、1211、二氧化碳等灭火器补救。
4.6.1.4二甲基甲酰胺：
无色透明液体，有毒，沸点152.8℃,闪点57.78℃，自燃点445℃，爆炸极限2.2~15.2%（100℃）易燃，遇明火，高热或接触氧化剂有发生着火的危险，发生火灾时可用砂、干粉等扑救，本品具有毒性，尤其对胃粘膜，因此使用时要配带口罩或防毒面具。
贮存要注意放在阴凉通风、远离火源
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