一次性使用输注器具产品注册核心技术审查指导原则Word文档格式.docx

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对外购组件也应当提交供方名录、有关资质证书及外购合同。

对原材料应当进行质量控制并符合有关材料原则规定。

原材料生物学性能应符合GB/T16886．1《医疗器械生物学评价第1某些：

评价与实验》有关用途及使用部位详细规定并提交生物学评价报告。

对于生产公司自己研制生产原材料粒料，生产公司应提供详细配方研制报告，其中涉及符合GB15593《输血（液）器具用软聚氯乙烯塑料》、YY/T0242《医用输液、输血、注射器具用聚丙烯专用料》、YY/T0114《医用输液、输血、注射器具用聚乙烯专用料》、YY/T0031《输液、输血用硅橡胶管路及弹性件》等有关原则规定验证报告。

如果器具生产公司使用是外购粒料，则应规定供方提交符合GB15593、YY/T0242、YY/T0114等有关原则验证报告。

对不同批次进料，供方都应提供符合GB15593原则4．1和4．2条，YY/T0242原则4．1、4．2、4．3条，YY/T0114原则3．1、3．2、3．3条，YY/T0031原则4．1、4．2、4．3和4．4条规定出厂检查报告，器具生产公司则应对每批进料按上述条款进行进货检查。

应明确材料中金属成分，由于金属成分也许会影响器械在核磁环境中安全性。

当材料中具有也许影响器械在核磁环境中安全性金属成分时，申报公司应提供器械在核磁环境中安全性验证资料。

应明确每种原材料，涉及添加剂、润滑剂、粘结剂或其她添加物（如：

色料添加剂、标记物、不透射线物质）成分、使用量、溶出物。

以DEHP增塑聚氯乙烯（PVC）作为原料，需阐明DEHP含量，提交产品中DEHP释放量范畴研究报告以及人体可接受剂量范畴和根据。

用于检测DEHP释放量测试液、实验条件、检测办法等应当采用通过科学验证办法。

如采用了可减少DEHP释放工艺，应当进行有关验证。

对于预期用于输注药物器具，公司需提交所输注药物与器具相容性研究报告，至少应涉及所申报器具对所输注药物吸附状况实验研究数据与结论。

同步，提交国内外关于所申报器具对药物吸附状况综述报告。

对于初次用于医疗器械方面新材料，应提供该材料合用于人体预期使用部位有关研究资料。

5．生产工艺

详细阐明产品生产工艺过程及其拟定根据、质量控制原则及其可靠性论证；

确认核心工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、机械性能、生物性能影响；

确认生产工艺稳定性。

对生产加工过程中所使用所有辅剂、助剂、粘合剂等添加剂均应阐明使用剂量、对残留量控制办法和接受原则以及安全性验证报告。

6．产品包装

产品包装验证可根据关于国内、国际原则进行（如GB/T19633、ISO11607、ASTMD-4169等），提交产品包装验证报告。

包装材料选取应至少考虑如下因素：

包装材料物理化学性能；

包装材料毒理学特性；

包装材料与产品适应性；

包装材料与成型和密封过程适应性；

包装材料与灭菌过程适应性；

包装材料所能提供物理、化学和微生物屏障保护；

包装材料与使用者使用时规定（如无菌启动）适应性；

包装材料与标签系统适应性；

包装材料与贮存运送过程适合性。

7．产品灭菌

提交产品灭菌办法选取根据及验证报告。

器械灭菌应通过GB18278、GB18279或GB18280确认并进行常规控制，无菌保证水平应保证（SAL）达到1×

10－6。

灭菌过程选取应考虑如下因素：

产品与灭菌过程间适应性；

包装材料与灭菌过程适应性。

8．产品稳定性规定（有效期验证）

涉及产品有效期和产品包装有效期。

产品稳定性验证可采用加速老化或实时老化研究，实时老化研究是唯一可以反映产品在规定储存条件下实际稳定性规定办法。

加速老化研究实验详细规定可参照ASTMF1980。

在进行加速老化实验研究时应注意：

产品在选取环境条件老化机制应与在实时正常使用环境老化条件下真实发生产品老化机制一致。

对初次注册未提交实时老化研究资料，公司在重新注册资料中应提交实时老化研究资料以拟定产品实际稳定性。

9．普通性能规定

重要涉及物理性能、化学性能、生物性能等方面规定及其制定根据。

应涉及但不限于如下内容：

（1）物理性能

注射器类产品重要涉及产品外观、构造、各组件颜色、尺寸（内径、外径、长度、容量等）、润滑剂（用量/cm2）、标尺、标尺刻度容量线、标尺计量数字、标尺印刷、按手间距、活塞、锥头、滑动性能、器身密合性、容量允差、残留容量、承受压力，注射针针尖构型、刚性、韧性、耐腐蚀性、圆锥接头、针座颜色、连接牢固性、畅通性、保护套等。

输液器类产品重要涉及外观、构造、各组件颜色、尺寸（内径、外径、长度、容量）、预充容量、滴数/ml、滴定管容量、微粒污染、泄漏、拉伸强度、透明度、穿刺无落屑、管路长度、过滤器孔径、滤除率、输液流速、给液参数、残留液体体积、流量与时间曲线图（输注泵）、注射件、圆锥接头、输液针流量、润滑剂、输液针构型、穿刺力、色标、保护套等。

（2）化学性能

重要涉及酸碱度、还原物质（易氧化物）、金属离子、蒸发残渣、紫外吸光度、环氧乙烷残留量、醇溶出物、二氯乙醇、可沥滤物、材料表征等。

（3）生物性能

生物学性能应符合GB/T16886．1对有关用途、使用部位及接触时间详细规定。

产品接触时间是该产品对人体最大累积作用时间。

输注器具类产品生物学评价项目普通应涉及：

无菌、热原、细胞毒性、致敏、刺激或皮内反映、急性全身毒性、血液相容性等。

10．特殊性能规定

（1）自毁性能

对于设计为自毁性能注射类产品，申报公司应对其自毁性能予以验证。

自毁性能生效时间可以因设计而不同，重要有如下几种状况：

从注射开始时起，自毁特性自动生效并保持有效;

当输送完预定固定剂量50%时，自毁特性自动生效并保持有效;

当输送完预定固定剂量时，自毁特性自动生效。

在所有状况下，自毁特性一旦生效，注射器和针就不能被重复使用。

（2）无针输注系统

无针输注系统也许会增长患者感染微生物风险，由于产品设计有也许导致微生物进入无菌液体通路。

公司应对此开展研究，对此类器械进行微生物侵入实验，实验应当模仿临床上重复多次使用状况。

应当在模仿临床使用状态下进行实验，如：

实验中所使用微生物种类和数量应当和临床上所使用器械接入部位也许感染微生物状态相似。

这项实验旨在证明临床使用过程中所用消毒操作程序是安全有效。

由于各个公司产品设计、预期用途、留置期限也不相似，申报公司应依照产品特点来制定适合所申报产品实验办法，在制定实验方案过程中，应至少考虑如下内容：

实验环节；

实验用微生物数量和种类（建议采用2种革兰氏阴性细菌和2种革兰氏阳性细菌，至少应是1种革兰氏阴性细菌和1种革兰氏阳性细菌，所选取用于实验微生物应是临床输液感染常用微生物，可参照《血管内导管有关感染防止与治疗指南（）》（中华医学会重症医学分会发布）进行选取；

实验用微生物准备（如：

使用2种革兰氏阴性微生物和2种革兰氏阳性微生物）；

微生物接种办法；

无针输注系统使用环节；

时间和微生物培养程序；

实验用微生物作为接种物合理性解释（如：

数量上最低每套器械为103），实验环境，实验过程中使用阳性（未执行消毒操作程序器械）和阴性对照（未接种细菌器械）；

实验样本大小；

插入和重新插入无针接口消毒程序验证（运用微生物学技术）。

（3）防针刺设计

为了减少注射针/输液针针刺伤害，越来越多具备防针刺性能输注器具应用于临床，防针刺器械产品普通规定是使用者可以容易地区别产品防针刺性能与否激活，并且一旦激活，其防针刺性能应能始终保持有效直到其被销毁。

（4）其她特殊性能

对于生产公司采用新材料制造产品以及具备其她特殊性能产品，公司应依照产品特点制定相应物理、化学、生物性能规定。

（二）产品风险管理资料

按照YY0316《医疗器械风险管理对医疗器械应用》原则规定，对产品生命周期全过程实行风险管理。

无论是初次注册还是重新注册，都应提交风险管理资料。

产品初次注册时，公司在产品准备注册上市前，应对风险管理过程进行评审。

评审应至少保证：

风险管理筹划已被恰本地实行；

综合剩余风险是可接受；

已有恰当办法获得有关生产和生产后信息。

评审成果应形成风险管理报告。

产品重新注册时，公司应对产品上市后生产和生产后风险管理活动进行评审，并形成总结报告。

当原材料、原材料供方、核心工艺、产品原则等方面变化，如果有先前没有结识危害或危害处境浮现，或已预计风险，经评价不再是可接受，应重新提供如下1、2、3、4项风险管理资料并形成风险管理报告。

风险管理资料应至少涉及如下信息：

1．也许影响产品安全性特性问题清单

公司应参照YY0316附录C规定鉴定医疗器械与安全性关于特性问题。

2．产品关于危害清单

公司应详细列出与产品关于已知和可预见危害清单，以及对每个危害如何导致损害分析（涉及可预见事件序列、危害处境和也许发生损害）。

对该类产品进行危害鉴定期，至少应有但不限于如下几方面：

（1）原材料生物学和化学危害

如材料生物不相容，材料变更等产生风险。

同步还应特别关注如：

可抽提物成分与潜在生物学危险。

涉及和也许输注药物互相作用、和血液成分互相作用、生物学评价（按GB/T16886．1规定进行）等。

可抽提物不但仅是水抽提物，还应涉及植物油、聚乙二醇400和其她提取剂抽提物。

例如：

聚氯乙烯（PVC）惯用增塑剂DEHP与脂溶性溶液接触后容易浸出，应对使用DEHP进行风险评估等。

用于药物输注器材还应排除由于器具对药物吸附而导致药物浓度局限性对治疗影响。

（2）生产加工过程也许产生危害

涉及生物学、化学、使用功能、信息等方面危害。

如：

微粒污染、热原反映、断针、漏液、功能失效、标记不清等。

热原反映。

热原反映是一次性医用器具（耗材）最严重不良反映之一。

应注意两点：

a）热原是用灭菌办法无法消除；

b）除内毒素外化学致热物质亦可引起热原反映。

因而，不能以单纯检测内毒素存在与否来鉴定有无热原反映潜在风险，必要从生产工艺及过程控制来保证防止热原物质侵入产品。

同步要采用批批检查办法来及时发现也许浮现热原物质。

干净生产环境。

工艺用水。

添加剂。

（3）产品包装也许产生危害

如包装破损、标记不清等。

（4）灭菌过程也许产生危害

如灭菌方式对产品不适当、产品未完全灭菌、灭菌过程产生有害物质（如环氧乙烷）等。

（5）产品不对的使用所产生也许危害

如无针接头每次使用前未对的消毒，防针刺产品未对的启动其防针刺装置等。

3．产品风险评价

预计每一危害处境下风险，并对照风险可接受准则做出风险评价。

4．风险控制办法及剩余风险评价

描述每一不可接受风险所采用风险控制办法方案及有关文档（如：

设计图纸、工艺文献、管理规定等）清单。

（许多原则阐述了产品某些固有安全性、防护办法和安全性信息，对于那些采用了有关国标、行业原则中给出办法风险控制办法，可以以为有关剩余风险是可接受。

）

（三）产品原则

直接采用国标、行业原则作为注册产品原则，公司应提供所申报产品采纳国标、行业原则即可保证产品安全、有效声明及承担上市后质量责任声明，同步提交关于产品型号、规格阐明。

公司也可以依照产品特点制定注册产品原则，技术指标应当不低于国标、行业原则规定，对公司宣称所有技术参数和功能，应在注册产品原则中予以规定。

注册产品原则中应明确规格型号及各规格型号区别、合用范畴、产品构造及其示意图、产品各组件材料，产品性能指标及实验办法，产品灭菌办法、有效期，产品包装办法、标志、运送和储存规定。

引用原则应当为现行有效版本。

申报产品型号、规格划分尽量采用国标、行业原则表达办法，应能涵盖所有产品组件、材料，一一相应关系明确，不用“系列”、“等”含糊用词。

（四）产品注册检测

注册检测资料应涉及注册检测报告及有关阐明文献。

注册检测报告应由承认检测机构出具，产品在检测机构承检范畴内，分包项目优先委托具备受检目录检测机构进行检测。

此外还应注意如下几点：

1．典型样品选取

所检测型号产品应当是本注册单元内可以代表申报其她型号产品安全性和有效性典型产品。

其中使用不同原材料产品均须分别检测；

相似原材料但产品构造构成不同，应当检测构造最复杂、可以覆盖其她型号产品，如果每个规格都不能代替其她规格产品，则需要分别单独检测；

一次性使用注射器检测最大、中、最小规格产品，至少一种规格产品为所有性能；

对于输注泵产品应检测不同给液参数。

2．生物学评价

依照国标GB/T16886．1《医疗器械生物学评价第1某些：

评价与实验》,建议依照器械不同接触时间和接触方式来选取适当生物学实验办法。

符合国食药监械〔〕345号和国食药监械〔〕409号文献应提交有关证明文献。

（五）产品临床资料

对需要进行临床实验产品，应按照《医疗器械临床实验规定》（局令第5号）提交临床实验方案、临床实验报告、分中心小结、记录分析总报告及伦理委员会批件，同步，应提交临床实验原始数据光盘（以Excel、ACCESS或SAS格式等）。

临床实验时应注意如下几方面：

1．实验设计类型

如随机对照设计、非随机对照设计、交叉设计、析因设计、目的值法单组设计等。

2．比较类型

如优效性检查、非劣效检查、等效性检查，并阐明选取根据。

3．样本量拟定根据

样本量大小应依照受试产品详细特性、重要疗效（或安全性）评价指标及其预计值、明显性水平、研究把握度以及临床实验比较类型来拟定。

应在临床实验方案中明确给出详细计算公式及其出处，阐明计算过程中所采用所有参数及其预计值。

依照下列五个方面拟定所需要样本含量，即

（1）拟采用实验设计类型（常分为单组设计、配对设计、成组设计、单因素多水平设计、交叉设计、析因设计、重复测量设计）；

（2）拟采用比较类型[常分为差别性检查（又分为单、双侧检查）、等效性检查、优效性检查和非劣效性检查]；

（3）容许犯假阳性错误概率α（α普通不超过0．05）和犯假阴性错误概率β（β普通不超过0．2，1-β被称为检查效能）；

（4）重要评价指标性质[普通分为定量、定性（又分为二值和多值有序）]和关于基本数据及有临床意义界值；

（5）应考虑20%以内脱落率。

对于非劣效和等效性实验，还应给出具备临床意义非劣效界值和/或等效性界值。

对各临床实验中心入选受试者进行分组时，应尽量基于重要非实验因素进行分层随机化。

对于具备防针刺功能产品和无针输注系统，计算样本量时应重要从安全性角度考虑。

可采用单组目的值法实验设计。

通过临床实验证明研究受试产品不良事件发生率低于临床容许最高水平。

对于微量给液输注器具，计算样本量时应重要从有效性角度考虑。

可采用随机对照非劣效实验设计。

通过临床实验证明受试产品有效性，与同类已上市产品实质等同。

4．记录分析办法

应在方案中明确写出将要采用记录分析办法。

所有记录分析均应在ITT（意向性治疗）分析集进行，对于未能观测到安全性或有效性终点受试者，必要进行敏捷度分析，并按照失败或者无效计算。

（1）描述性分析

计数资料采用频数和比例描述，计量资料采用均数、原则差、最大值、最小值、中位数、第25及第75分位数描述。

（2）基线人口记录学分析

对于按照单组目的值法设计实验，基线记录按照上述描述性分析办法进行；

对于按照随机对照设计实验，基线记录除按上述描述性分析外，对计数资料组间比较采用卡方检查或Fisher精准概率法，正态分布计量资料组间比较采用成组t检查，非正态分布计量资料组间比较采用Wilcoxon秩和（WilcoxonRankSum）检查。

（3）疗效指标分析

单组目的值法设计实验，其重要终点不良事件发生率，需给出发生率及其95%可信区间预计；

别的终点指标将按照描述性分析办法进行。

随机对照设计实验，其重要终点有效率组间比较，采用调节中心效应CMH（CochranMantel-Haenszel）卡方检查，需给出实验组与对照组有效率差值及其95%可信区间，别的终点指标将参照基线分析进行。

（4）安全性评价

实验室指标：

报告实验室指标治疗前正常、治疗后异常例数及所占比例，并进行组间比较。

不良事件：

报告不良事件发生例数及所占比例，并进行组间比较。

同步，详细描述各组病例浮现所有不良事件详细体现、限度及其与所使用研究产品关系。

5．实验样品信息

应详细阐明临床实验样品详细信息：

产品规格型号、批号、对照品详细信息（生产厂家、产品规格型号、批号、医疗器械注册证号等）、用法、输注药物等信息。

6．实验对象选取

详细阐明实验对象范畴、入选原则和排除原则，对照组设立状况。

7．实验时间

应阐明临床实验持续时间、间隔和次数及其拟定理由。

8．评价指标

明确临床性能评价指标，评价指标应合理并便于临床观测，评价指标应至少涉及安全性（涉及不良反映和禁忌症）指标和有效性（针对受试产品特性拟定评价原则）指标，对不良反映和禁忌症应有解决和防止办法，以减少患者风险。

9．其她

明确合用范畴、禁忌症、用法等。

必要时提供新产品临床前研究资料，如材料质量检查、动物实验等内容。

（六）产品阐明书、标签和包装标记

按照《医疗器械阐明书、标签和包装标记管理规定》（局令第10号）规定提供产品阐明书。

同步应注意：

1．清晰地标明器械产品名称、预期用途、禁忌症和目的人群。

2．对的书写产品规格型号、性能构造。

同步应列出产品重要技术参数，如产品尺寸（长度、内径、外径、容积等）、滴数/ml、预充容量、过滤器过滤介质孔径、给液参数、残留液体体积、流量与时间曲线图（输注泵产品）、能承受压力值。

3．详细描述产品用法，并涉及：

（1）使用器械环节，特别是对产品特殊使用性能，如自毁、防针刺等性能激活办法应有详细阐明；

（2）对于无针输注系统，阐明书中应给出临床使用中推荐消毒操作程序，且推荐消毒操作程序应与微生物侵入实验和临床实验所用消毒操作程序一致；

（3）特殊状况指引（如家庭使用时）；

（4）推荐更换静脉输注器具或无针接入器械频率；

（5）用于输注脂肪乳、血液和血制品时持续使用时间和更换频率；

（6）每次使用时更换无菌保护帽指南（仅合用无针输注器械），若有保持保护帽无菌办法则除外；

（7）使用过器械如何丢弃指引；

（8）对输注环境或输注药物与否有特殊限制阐明（如环境温度、压力、液体粘度等）。

可以使用注解、图表及其她可视协助信息来增强对用法理解。

4．明确产品灭菌办法及有效期。

产品无菌、无热原文字阐明或图示。

5．警示和注意事项

（1）阐明书中明确标示“产品使用必要符合医疗部门有关操作规范及有关法规规定，仅限于经培训医生或护理人员使用”或类似警示性语言。

（2）针对产品特点特殊注意事项，如胰岛素注射器应注明仅能注射相应浓度胰岛素，对具有天然橡胶产品应注明对天然橡胶过敏者禁用。

（3）对配套使用产品应写明有关配套产品警示信息,如写明胰岛素笔、采血笔“仅供个人专用，须一人一笔，不得多人共用”。

（4）明确禁止使用范畴，如标明禁止用于高压输注系统。

（5）药物相容性信息应写明如下信息：

公司已研究药物相容性信息；

“公司未作其她药物相容性实验，用本产品输注其她药物时相容性信息是未知”；

“禁止用于输注与本产品不相容药物”。

6．也许发生不良反映与解决办法。

7．以DEHP增塑聚氯乙烯（PVC）作为原料产品，产品阐明书中应有如下内容：

（1）明确标记该产品具有DEHP；

（2）警示信息写明如下内容：

DEHP有关毒性；

“本产品不适当贮存和输注脂肪乳等脂溶性液体和药物”；

“新生儿、青春期前男性、怀孕期和哺乳期妇女不适当使用本产品输注药物”。

四、其她需要注意事项

（一）公司在递交申报资料前应对申报资料内容认真复核，所有申报资料内容应当先后一致，如申请表、原则、阐明书中产品构造构成、规格型号、合用范畴应当一致。

申报资料中各项目间使用明显标志区别，并装订成册。

申报各项内容应完整、清晰，不得涂改。

申报资料复印件应当完整、清晰，并与原件完全一致。

申报资料数据应可靠、用语规范、翻译精确。

申报资料中研究报告必要详细描述研究目、研究条件、所用设备、对照、实验办法、观测指标、记录办法、数据分析、结论和讨论。

生产公司应将所有研究资料妥善保管并归档。

对于申报资料中引用参照文献、有关原则和数据，公司应提交这些资料原文或复印件。

（二）该类产品应根据现行有效法规（如：

《一次性使用无菌医疗器械产品（注、输器具）生产实行细则》、《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实行细则（试行）》等）进行质量体系考核，提交体系考核报告。

如有外购组件，须提交外购合同及医疗器械产品注册证。

（三）质量跟踪报告至少应涉及如下内容：

产品销售状况；

公司对产品质量控制办法以及内部审核中对产品质量审查状况阐明；

产品周期检查、寻常检查及质量监督抽验状况；

在产品使用过程中，顾客对产品质量反馈状况；

产品上市后公