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1.3美国警告厄洛替尼的肝损伤风险

2008年9月，FDA发布OSI制药公司和基因泰克公司告

医务人员的信，警告肝损伤患者使用厄洛替尼（erlotinib，商品名:

特罗凯/Tarceva）时应密切监测肝功能，必要时应中断或停止

用药。

对15例中度肝损伤患者进行的药动学研究结果显示，10

例患者在厄洛替尼治疗期间或最后一次用药的30d内死亡;

尽

管其中有8例患者死于疾病的进展，但仍有1例患者死于肝肾

综合征，另1例死于快速进展性肝衰竭。

10例死亡患者中，6

例

死亡时的总胆红素＞3倍正常值上限（ULN），说明出现了重度

肝损伤，从而突出了对肿瘤患者使用该药进行Child-Pugh分级

限制的重要性:

肝损伤患者（总胆红素＞ULN或Child-Pugh评分

为A、B、C级）在接受厄洛替尼治疗期间，应密切监测肝功能，如

发现肝功能出现明显变化，如总胆红素比正常值上限增加1倍

和（或）转氨酶增加2倍，则应中断或停止用药。

1.4美国修改非甾体抗炎药说明书，警告其严重不良反应

2009年4月，FDA发布一项最终规定，要求非处方类解热

镇痛药生产商对药品标签做出修订，增加相关的潜在风险警告，

如胃出血和肝损伤;

要求在药品包装盒和药瓶上均有明显标示，

说明这些药品的活性成分以及非甾体抗炎药可能导致胃出血或

对乙酰氨基酚可能导致严重肝损伤的风险。

医学文献报道，有

些患者服用对乙酰氨基酚的剂量超过推荐剂量，还有些患者在

不知情的情况下同时服用多种含有对乙酰氨基酚的药品，过量

服用会增加严重肝损伤的风险，饮酒也能增加这一风险。

1.5FDA和蒂博泰克公司警告达芦那韦的肝毒性

2008年3月，FDA和蒂博泰克公司对达芦那韦片的处方

信息进行了修订，增加了关于抗人类免疫缺陷病毒药导致肝中

毒的警告。

达芦那韦是一种蛋白酶抑制剂，用于治疗成人人类

免疫缺陷病毒感染，常与利托那韦一起使用。

回顾达芦那韦的

临床试验数据和上市后的不良事件报告发现，有达芦那韦/利

托那韦联合治疗发生肝毒性的病例，但因果关系仍不十分明

确。

因此，在治疗前和治疗期间应监测患者肝功能，一旦出现

肝损伤症状时，应立即间断或终止达芦那韦治疗;

当患者出现

乏力、厌食、恶心、黄疸、肝区疼痛等症状时，应立即就诊。

1.6美国修改托伐普坦说明书，限制其使用及治疗时间

2013年4月，FDA发布安全性信息，要求托伐普坦的治疗

时间不应超过30d，且不应用于有基础肝脏疾病的患者，主要

是因为使用该药可能发生肝损伤，且可能导致患者需要肝脏移

植或死亡。

托伐普坦目前批准的适应证为用于治疗低钠血症，

而正在进行中的对其延缓成年常染色体显性遗传多囊性肾病

患者肾病进展的临床试验发现，3例患者发生严重肝损伤，提

示该药可能导致肝损伤，并可能发展为肝衰竭。

FDA提醒医

务人员，如患者发生肝脏疾病症状，应停止托伐普坦的治疗。

同时，FDA限制托伐普坦的治疗时间应不超过30d。

在有基

础肝脏疾病（包括肝硬化）的患者中，应避免使用托伐普坦，因

该药可能会影响肝损伤的恢复能力。

1.7欧盟药品管理局（EMA）对决奈达隆的风险和效益进行

评估

EMA对决奈达隆的风险和效益的评估开始于2011年

1月，主要是对其肝损伤报告引起的担忧，其中包括2例需要

进行肝移植术的肝衰竭患者。

为此，EMA对药品说明书进行

了更新，建议患者在治疗开始后的前6个月中每月1次，以及

在第9个月和第12个月时进行肝功能检查。

决奈达隆是一种抗心律失常药，在2009年被批准用于过去曾患心房颤动或现

正患有非永久性心房颤动的成年患者。

1.8警惕奥利司他可能引起严重肝损伤的风险

2010年5月，FDA发布警告，对奥利司他的肝损伤数据进

行了全面的评估，并确认了1999—2009年8月使用奥利司他

时共发生13例严重肝损伤，其中2例患者因肝衰竭死亡，3

患者需要行肝移植术。

奥利司他结合微低热能饮食，适用于肥

胖和超重者的长期治疗。

截至2010年底，国家药品不良反应

监测中心病例报告数据库中，有关奥利司他的不良反应报告

120余例，主要不良反应表现为便秘、腹痛、腹泻、头晕、月经紊

乱、皮疹等;

肝胆系统损害6例，表现为肝功能异常4例，肝区

疼痛1例，药物性肝炎1例。

2010年9月，CFDA在对奥利司

他的肝损伤问题进行评估后，发布了《关于修订奥利司他制剂

说明书的通知》，更新了其药品说明书“不良反应”“注意事项”

项中严重肝损伤报道的相关内容。

1.9美国修订药品说明书，警告来氟米特的严重肝损伤风险

2010年7月，FDA发布正在修订治疗类风湿关节炎药物

来氟米特（leflunomide，商品名Arava）说明书的通知，在黑框警

告部分加入有关严重肝损伤的信息。

2008年8月—2009年

5月，共49例来氟米特致肝损伤病例报告，其中14例死亡、

5例需要行肝移植术、9例曾危及生命;

23例诊断有黄疸，11例

有凝血障碍，5

例出现脑病;

其他症状包括恶心、皮疹、瘙痒、腹

痛、发热等。

49例报告中，有46例患者还使用了其他可能导

致肝损伤的药物，另有14例患者有肝病史（如活动性或慢性

肝炎）和（或）酗酒史。

尽管存在这些引起肝损害的其他风险

因素，FDA还是认为来氟米特与发生严重肝损害有关。

1.10欧洲提示奥司他韦与肝损伤的关系

欧盟曾进行的一项评估未确定肝损伤与奥司他韦有因果

关系，但作为预防措施，奥司他韦致肝脏的严重不良反应，包括

暴发性肝衰竭，已添加到欧洲奥司他韦说明书的“不良反应”

项下。

2009年4月以来，英国药品和保健产品管理局

（MHＲA）收到了一定数量怀疑是奥司他韦致肝损伤的报告，其

中一些报告中，不能排除肝损伤与奥司他韦的因果关系。

但

是，对于比较严重的肝损伤事件，包括3例肝衰竭，其他原因的

可能性更大。

1.11FDA警告盐酸托莫西汀引起严重肝损伤的风险

2012年8月，FDA发出警示和注意，上市后的报告显示，

盐酸托莫西汀可造成严重肝损伤。

尽管对6000例患者进行

的临床试验中尚无确切的肝损伤证据，但依然有个别患者出现

明显的肝损伤，可能或也许与使用盐酸托莫西汀相关。

1.12修订非布索坦说明书，警告其严重肝损伤的风险

非布索坦是一种新的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床

用于治疗尿酸过高症（痛风），疗效不亚于别嘌呤醇，且较少出

现过敏反应。

非布索坦上市后的不良反应监测数据显示，接受

其治疗的患者有致命和非致命肝衰竭情况发生。

虽然报告的

信息不足以用来查找原因，但一旦患者出现疲劳、厌食、肝区不

适、深色尿和黄疸等可能为肝损伤的症状时，应及时对患者进

行肝功能检查。

当患者血清ALT＞3倍ULN，血清总胆红素＞

2倍ULN，未发现有其他因素造成严重肝损伤时，应停用非布__索坦。

2012年11月，FDA批准修订非布索坦说明书的安全警

告部分，加入有关严重肝损伤的信息。

2实施风险控制措施的药品

2.1欧美国家对酮康唑口服制剂实施风险控制措施

2013年7月，EMA人用药品委员会（CHMP）建议暂停含

酮康唑的口服制剂在欧盟范围内的上市许可。

CHMP的评估

结论认为，尽管肝损伤（如肝炎）是抗真菌药已知的副作用，但

口服酮康唑所致肝损伤的发生率和严重程度均高于其他抗真

菌药。

FDA也采取了一系列与酮康唑口服片剂相关的安全性

措施，包括限制该药的使用，警告该药可导致严重肝损伤和肾

上腺问题，并通告该药可能与其他药物产生有害的相互作用。

2.2加拿大公布抗雄激素药肝毒性风险的评估结果

截至2012年3月，加拿大卫生部共接收到25例可能与抗

雄激素药相关的肝毒性病例报告，均为60～98岁男性，其中

24例为严重病例，最常见的不良反应包括黄疸、肝酶升高、恶

心、肝坏死、腹水和肝炎。

抗雄激素药存在肝毒性和肝衰竭风

险虽已经标注在药品专论的“警告”和“注意事项”段落中，但

加拿大卫生部近期进行的安全性评估结果提示，肝毒性仍然是

其重要的安全性问题。

观察性研究结果显示，非类固醇类抗雄

激素药（氟他胺、比卡鲁胺和尼鲁米特）和类固醇类抗雄激素

药（醋酸环丙孕酮）不良反应的发生频率及其临床特征似乎有

所不同。

使用氟他胺的患者出现肝毒性事件的发生频率，高于

使用醋酸环丙孕酮的患者（15.3%相对9.5%，P=0.034）。

严

重的肝毒性（定义为肝酶水平升高＞6倍ULN）事件中，使用氟

他胺者占4.8%，使用醋酸环丙孕酮者占3.8%;

使用比卡鲁胺

和尼鲁米特者罕有报告。

2.3英国警告阿戈美拉汀的剂量相关性肝毒性和肝衰竭风险

2012年10月，MHＲA发布有关阿戈美拉汀的安全性信

息。

MHＲA称，发现数例应用阿戈美拉汀出现肝毒性的严重病

例报告，包括6例全球范围内报告的肝衰竭病例。

阿戈美拉汀

是一种抗抑郁药，适用于治疗成年患者的重度抑郁发作。

对使

用阿戈美拉汀出现的肝毒性风险的评估发现，转氨酶升高＞

3倍ULN的发生次数与阿戈美拉汀的剂量有相关性，且接受

50mg阿戈美拉汀治疗的患者发生次数多于接受25mg治疗的

患者（2.5%相对1.4%）;

发生肝脏反应的中位时间是从治疗

开始起第50d。

同一时期，法国也加强了对阿戈美拉汀的肝损

伤风险管理。

2.4英国提示替莫唑胺的肝损伤风险

替莫唑胺是一种烷化剂，适应证为与放疗联合治疗成人新

诊断的多形性成胶质细胞瘤，以及治疗儿童和成人标准治疗后

显示复发或进展的恶性神经胶质瘤。

2013年12月，MHＲA已

致函医疗卫生专业人士，提示已更新替莫唑胺的安全性信息和

关于监测肝功能的最新建议。

报告中，替莫唑胺的肝脏不良反

应包括肝损伤和肝衰竭，38例肝衰竭患者中有30例死亡;

肝

损害的典型表现为在开始治疗后数周，出现肝酶升高，之后导

致胆汁淤积。

2.5Berlex公司警告其干扰素产品导致肝衰竭的风险

Berlex公司再次提醒注意干扰素β-1bBetaseron说明书中

与肝毒性有关的信息。

Betaseron被批准用于治疗多发性硬化症__的复发。

肝毒性是所有β型干扰素都存在的不良反应，其严重

肝损伤的报告较少，包括自体免疫性肝炎、肝衰竭和肝移植。

2.6欧盟限制使用口服莫西沙星

EMA在完成了对莫西沙星的安全性评估后得出结论，认为

应限制性使用含莫西沙星的药品;

在治疗急性细菌性鼻窦炎、慢

性支气管炎的急性发作和社区获得性肺炎时，只有当其他抗菌

药物都无法使用或治疗无效时，才能使用莫西沙星。

此次评估

主要出于对莫西沙星肝脏安全性的考虑。

CHMP还建议加强对

莫西沙星口服制剂的警告，警告包括腹泻、女性或老年患者发生

心力衰竭以及严重皮肤反应和危及生命的肝损伤等。

2.7英国警示伏立康唑的肝毒性、光毒性和鳞状细胞癌风险

伏立康唑是一种抗真菌药，适用于治疗成人和2岁以上儿

童一定程度恶化、可能危及生命的真菌感染。

已知伏立康唑有

肝毒性、光毒性和皮肤鳞状细胞癌的风险。

在多项临床试验

中，一些受试者在伏立康唑给药期间发生严重的肝脏不良反应

（包括肝炎和暴发性肝衰竭），其中一些反应是致命的。

这些

反应大多数发生在有严重基础疾病的患者中。

因此，使用伏立

康唑治疗前应检查患者的肝功能，在第1个月治疗期间继续检

查肝功能，至少1周1次，如在第1个月治疗期间肝功能未发

生变化，则随后1个月检查1次;

如果AST或ALT水平显著升

高，则应停用伏立康唑，除非伏立康唑对患者的治疗获益大于

其肝毒性的风险。

2.8英国警示来那度胺的严重肝损伤风险

来那度胺是一种类似于沙利度胺的免疫调节剂，具有抗肿

瘤、抗血管生成、促红细胞生成的特性。

因多发性骨髓瘤接受

来那度胺治疗的患者中，每100例患者中有1～10例发生了肝

酶升高，但多数病例并不严重。

严重（可能是致命性的）肝损

伤，如急性肝衰竭、中毒性肝炎、肝细胞肝炎、淤胆型肝炎，占全

部治疗患者总数的1%以下。

9例肝损伤患者进行了肝脏活

检，其中6例发现DILI的组织学证据。

另外，大多数患者在停

用来那度胺后，肝功能逐渐改善;

部分患者再激发反应阳性，另

外一部分患者低剂量重新用药再激发反应阴性。

增加来那度

胺发生严重肝损伤的诱发因素包括肝酶基线升高、病毒性肝炎

病史、合并使用肝毒性药物及高龄。

2.9欧洲采取措施控制氟吡汀的肝损伤风险

EMA药物警戒风险评估委员会（PＲAC）建议，氟吡汀口服

剂型和栓剂只能用于治疗不能使用其他镇痛药（如非甾体抗

炎药和弱阿片类药）的成人急性（短期）疼痛，且治疗时间不能

超过2周。

在每周治疗结束后，应监测患者的肝功能，一旦发

现肝损伤体征，应停止治疗。

PＲAC还建议，氟吡汀不要用于

原有肝脏疾病、酗酒以及正在服用其他可引起肝损伤药物的患

者。

限制性措施和定期进行肝功能监测是有必要的，可确保氟

吡汀的获益大于风险。

2.10关注苯溴马隆的肝损伤风险

2014年12月31日，CFDA对国家药品不良反应监测数据

库的分析结果显示，在苯溴马隆的严重不良反应中，肝损伤问

题比较突出。

建议使用苯溴马隆治疗痛风或高尿酸血症时，应

从低剂量开始;

治疗期间应定期检查肝功能;

避免同其他具有

肝毒性的药物合用。

患者用药期间，应注意肝损伤的症状和体__征，如出现食欲不振、恶心、呕吐、全身倦怠感、腹痛、腹泻、发

热、尿浓染、眼球结膜黄染等，应及时就诊，必要时检查肝功能

并进行相应治疗。

3重视中药引起的DILI

3.1关注痔血胶囊引起的肝损伤

截至2008年9月，国家药品不良反应监测中心病例报告

数据库共收到痔血胶囊相关不良反应报告35例。

其中，21例

（60%）不良反应的名称描述为肝功能异常、胆汁淤积型肝炎、

药物性肝炎，另有腹痛8例，皮疹4例，过敏样反应1例，头晕、

头痛1例。

21例患者中，最短用药7d（2例），最长111d

（1例），6

例（28.57%）用药超过25d。

10例（47.62%）用药

剂量在说明书规定范围内，为1次2粒、1日2次;

6例

（28.57%）为1次2粒、1日3次;

1例为1次3粒、1日2次;

1例为1次4粒、1日2次;

3例用法、用量不详。

出现肝损伤的

时间，11例（52.38%）在用药期间发生，10例（47.62%）在停

药后出现，6例（28.57%）在用药7～15d内出现，2例

（9.52%）在用药16～30d内出现，3

例（14.29%）在用药30d

后出现;

1例在停药后7d内出现症状，7

例（33.33%）在停药

后7～15d内出现症状，1

例（4.76%）在停药后16～30d内出

现症状，1

例（4.76%）在停药30d后出现症状。

3.2关注口服何首乌的肝损伤风险

2014年7月，国家药品不良反应监测中心在第61期《药

品不良反应信息通报》中，提示关注口服何首乌及其成方制

剂可能有引起肝损伤的风险。

近期，对涉及何首乌的不良反

应监测数据和文献报道的分析结果显示，超剂量、长期连续

用药等可能会增加肝损伤的风险。

病例报告情况表明，制何

首乌的肝损伤风险低于生何首乌。

何首乌及其成方制剂所

致肝损伤的临床表现主要有全身乏力、消化道症状（食欲不

振、厌油等）、黄疸表现（尿黄、目黄、皮肤黄染等）、实验室检

查异常（胆红素及转氨酶升高等）。

CFDA已组织对养血生发

胶囊、首乌丸（片）、首乌延寿片（颗粒）及白蚀丸等风险较高

的含何首乌成方制剂品种的说明书进行了修改，增加了相关

的安全性信息。

3.3警惕壮骨关节丸引起的肝损伤

壮骨关节丸是治疗退行性骨关节病的常用药物，国家药品

不良反应监测中心曾于2001年11月对其引起肝损伤等不良

反应情况进行了通报。

至2008年5月，共收到相关病例报告

158例，主要表现为皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胃痛、

血压升高、肝功能异常等。

47例表现为肝损伤（30.4%）的患

者中，10例为胆汁淤积型肝炎，其余37例为肝功能异常、肝炎

及其相关临床表现。

全部患者发病时间为3～154d，平均

35d，大部分（74.5%）患者在用药后3～9周出现不同程度的

肝损伤表现。

3.4警惕白蚀丸、克银丸引起的肝损伤

国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关白蚀

丸的病例报告共8例，其中严重病例报告包括7例肝损伤;

有

关克银丸的病例报告共14例，其中严重病例报告包括肝损伤

10例、剥脱性皮炎1例。

建议患者在使用这类药物时，必须在

医师指导下，严格控制剂量和疗程，避免超量、长期使用;

在治疗过程中应注意监测肝功能;

儿童、老年人、妊娠期及哺乳期妇

女慎用;

有过敏史、肝功能不全患者禁用;

对其他药物过敏者

慎用。

3.5EMA认为黑升麻与肝损伤存在相关性

2006年7月，EMA发布一项有关黑升麻与严重肝损伤之间