GMP讨论稿和官方发布稿比较02Word文件下载.docx
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6.根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果；
7.包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号；
8.所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其它打印内容；
不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品；
9.对特殊问题及异常事件的注释，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准；
10.所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。
第六节操作规程和记录
第一百八十九条操作规程的内容应包括：
题目、编号、版本号、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。
第一百九十条厂房、设备、物料、文件和记录均应有编号（或代码）的编制操作规程，应能确保编号（或代码）的唯一性。
第一百九十一条下述活动应有相应的操作规程、所采取的措施或所得结果的相关记录：
1.验证；
2.设备的装配和校准；
3.厂房和设备的维护、清洁和消毒；
4.培训、着装及卫生等与人员相关的事宜；
5.环境监测；
6.虫害控制；
7.变更控制；
8.偏差处理；
9.投诉；
10.药品召回；
11.退货。
第九章生产管理
第一节原则
第一百九十二条所有药品的生产和包装均应按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和药品注册批准的要求。
第一百九十三条应建立产品划分生产批次的规定，生产批次的划分应能确保同一批次产品质量和特性的均一性。
第一百九十四条应建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。
每批药品均应编制唯一的批号。
除另有法定规定外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作日期，不得以产品包装日期作为生产日期。
第一百九十五条每批产品应检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。
如有差异，必须查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量风险后，方可按正常产品处理。
第一百九十六条不同品种和规格的药品生产操作不得在同一生产操作间同时进行，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。
第一百九十七条在生产的每一阶段，应保护产品和物料免受微生物和其它污染。
第一百九十八条在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。
第一百九十九条为防止混淆和差错，生产期间所有使用的物料、中间产品或待包装产品的容器、主要设备及必要的操作室应贴签标识或以其它方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应标明生产工序。
第二百条容器、设备或设施所用标识应清晰明了，标识的格式应经过企业相关部门批准。
除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如：
待验、合格、不合格或已清洁等）。
第二百零一条应检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其它设备连接，确保连接正确无误。
第二百零二条每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。
清场记录内容包括：
操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。
清场记录应纳入批生产记录。
第二百零三条应尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。
一旦出现偏差，应立即报告主管人员和质量管理部门，并经签字批准，必要时，应由质量管理部门参与调查并作出处理。
第二百零四条生产厂房应仅限于经批准的人员出入。
第二节防止生产过程中的污染和交叉污染
第二百零五条生产过程中应尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：
1.在分隔的区域内生产不同品种的药品；
2.采用阶段性生产方式；
3.设置必要的气锁间和排风；
空气洁净度级别不同的区域应有压差控制；
4.应尽可能降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；
5.在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应穿戴该区域专用的防护服；
6.采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；
必要时，应对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；
7.采用密闭系统生产；
8.干燥设备的进风应有空气过滤器，排风应有防止空气倒流装置；
9.生产和清洁过程中应避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；
使用筛网时，应有防止因筛网断裂而造成污染的措施；
10.液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应在规定时间内完成；
11.软膏剂、栓剂生产中的中间产品应规定贮存期和贮存条件。
第二百零六条应定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。
第三节生产操作
第二百零七条生产操作前，应采取措施，保证工作区和设备已处于清洁或待用状态，没有任何与本批生产无关的原辅料、遗留产品、标签和文件。
第二百零八条生产操作前，应核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。
第二百零九条应进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。
第四节包装操作
第二百一十条制定包装操作规程时，应特别注意采取措施降低污染和交叉污染、混淆或差错的风险。
有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其它有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。
第二百一十一条包装操作前，应采取适当措施，确保工作区、包装生产线、印刷机及其它设备已处于清洁或待用状态，没有任何与本批包装无关的产品、物料和文件。
第二百一十二条包装操作前，应核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。
第二百一十三条每一包装操作场所或包装生产线，应有标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态标识。
第二百一十四条待分装容器在分装前应保持清洁，并注意清除容器中玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。
第二百一十五条通常情况下，产品分装、封口后应及时贴签；
否则，应按照相关的操作规程操作，以确保不会发生混淆或贴错标签等差错。
第二百一十六条任何单独打印或包装过程中的打印（如产品批号或有效期）均应进行检查，确保其正确无误，并予以记录。
应特别注意手工打印内容并定期复核。
第二百一十七条使用切割式标签，以及在包装线以外打印标签时，应有专门的管理措施，防止混淆。
第二百一十八条应对电子读码机、标签计数器或其它类似装置的功能进行检查，确保其准确运行。
检查应有记录。
第二百一十九条包装材料上印刷或模压的内容应清晰、不褪色、不易擦去。
第二百二十条包装期间，产品的在线控制检查至少应包括下述各项内容：
1.包装外观；
2.包装是否完整；
3.产品和包装材料是否正确；
4.打印内容是否正确；
5.在线监控装置的功能是否正常。
样品从包装生产线取走后不应再返还，以防止产品混淆或污染。
第二百二十一条只有经过专门检查、调查，并由指定人员批准后，出现异常情况时的产品方可重新包装。
此过程应有详细记录。
第二百二十二条在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异或异常时，应进行调查，未得到合理解释前，成品不得放行。
第二百二十三条包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应由专人负责全部计数销毁，并有记录。
如将未打印批号的印刷包装材料退库，应严格按照操作规程执行。
第十章质量控制与质量保证
第一节质量控制实验室管理
第二百二十四条质量控制实验室的人员、场所、设备应同生产操作的性质和规模相适应。
如有特殊原因，可以按照第十一章中委托检验部分阐述的原则，委托外部实验室进行检验，但应在检验报告中予以说明。
第二百二十五条质量控制负责人应具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管辖同一企业的一个或多个实验室。
第二百二十六条质量控制实验室的检验人员应至少具有相关专业中专或高中以上的学历，并至少经过一定时限与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。
第二百二十七条质量控制实验室应配备药典、标准图谱等必要的工具书，还应具有标准品或对照品等相关的标准物质。
第二百二十八条文件
1.质量控制实验室文件应符合第八章的原则，应有下列详细文件，如：
（1）质量标准；
（2）取样操作规程和记录；
（3）检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；
（4）检验报告或证书；
（5）必要的环境监测操作规程、记录和报告；
（6）必要的检验方法验证记录；
（7）仪器校准和设备维护的操作规程及记录。
2.每批药品的检验记录应包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。
3.宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）。
4.除与批记录相关的资料信息外，还应保存其它原始资料，如实验室日志或记录，以方便查阅。
第二百二十九条取样
应有取样的操作规程，包括：
经授权的取样人、取样方法、取样用设备、取样量、取样后剩余部分及样品的处置和标识，以及为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施等。
1.质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查。
2.应按照经批准的操作规程取样，操作规程应详细阐述：
（1）取样方法；
（2）所用器具；
（3）样品量；
（4）分样的方法；
（5）存放样品容器的类型和状态；
（6）样品容器的标识；
（7）取样注意事项，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；
（8）贮存条件；
（9）取样器具的清洁方法和贮存要求。
3.取样方法应科学、合理，以保证样品的代表性。
4.留样应能代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其它样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）。
5.样品的容器应贴有唯一性的标签标明内容物，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人。
6.样品应按规定的贮存条件保存，成品的样品应按照注册批准的成品贮存条件保存。
第二百三十条检验
应有物料和不同生产阶段产品的书面检验操作规程，阐述所用方法、仪器和设备。
检验结果应有记录。
1.企业应确保药品按照注册批准的方法进行全项检验。
2.符合下列情形之一的，应对检验方法进行验证：
（1）采用新的检验方法；
（2）检验方法需变更的；
（3）采用《中华人民共和国药典》及其它法定标准未收载的检验方法；
（4）法规规定的其它需要验证的检验方法。
3.对不需要进行验证的检验方法，企业应对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠。
4.检验应有可追溯的记录并应复核，确保结果与记录一致。
所有计算均应严格核对。
5.检验记录至少应包括以下内容：
（1）产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；
（2）依据的质量标准和检验操作规程；
（3）检验所用的仪器或设备的型号和编号；
（4）检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；
（5）检验所用动物的相关信息；
（6）检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；
（7）检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；
（8）检验日期；
（9）检验人员的签名和日期；
（10）检验、计算复核人员的签名和日期。
6.所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应按经质量管理部门批准的方法进行，检验应有记录。
7.应特别注意实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基的质量。
8.原辅料、与药品直接接触的包装材料或产品检验用动物，必要时应在使用前检验或隔离检疫。
饲养和管理应确保动物适用于预定用途。
动物应有标识，并应保存使用的历史记录。
第二百三十一条检验结果超标调查
质量控制实验室应建立检验结果超标调查的操作规程。
任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。
第二百三十二条留样
1.企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。
用于产品稳定性考察的样品不属于留样。
2.应按照经批准的操作规程对留样进行管理。
3.留样应能代表被取样批次的物料或产品。
4.成品的留样
（1）每批药品均应有留样；
如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装应至少保留一件最小市售包装的成品。
（2）留样的包装形式应与药品市售包装形式相同，原料药的留样如不采用市售包装形式的，可采用模拟包装。
（3）每批药品的留样数量一般应至少能确保按照注册批准的质量标准完成二次全检（无菌检查和热原检查等除外）。
（4）如果不影响留样的包装完整性，保存期间内应至少每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应进行彻底调查并采取相应的处理措施。
（5）留样观察应有记录。
（6）留样应按注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年。
（7）如企业终止药品生产或关闭的，应将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。
5.物料的留样
（1）制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应有留样，与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样。
（2）物料的留样量应至少满足鉴别要求。
（3）除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应至少保存至产品放行后二年。
如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短。
物料的留样应按规定的条件贮存，必要时还应适当包装密封。
第二百三十三条试剂、试液、培养基和检定菌
1.试剂和培养基应从可靠的供应商处采购，必要时应对供应商进行评估。
2.应有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期。
3.应按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。
特殊情况下，在接收或使用前，还应对试剂进行鉴别或其它检验。
4.试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。
不稳定的试剂、试液和培养基应标注有效期及特殊贮存条件。
标准液、滴定液还应标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录。
5.每次配制的培养基均应进行无菌性和灵敏度检查，并有相关记录。
应有培养基使用的记录。
6.应有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录。
7.检定菌应有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人。
8.检定菌应按规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应对检定菌的生长特性有不利影响。
第二百三十四条标准品或对照品
1.标准品或对照品应按规定贮存和使用。
2.标准品或对照品应有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件。
3.企业自制工作标准品或对照品的，应建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。
标化应有相应的记录。
第二节物料和产品放行
第二百三十五条应分别建立物料和产品批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录。
第二百三十六条物料的放行
1.物料的质量评价内容应至少包括生产商的检验报告、物料包装完整性、密封性的检查情况和检验结果。
2.物料的质量评价应有明确的结论，如批准放行、不合格或其它决定。
3.物料的放行应由指定人员签名批准放行。
第二百三十七条产品的放行
1.在批准放行前，应对每批药品进行质量评价，保证药品及其生产应符合注册批准或规定的要求和质量标准，主要生产工艺和检验方法经过验证，保证药品的生产符合本规范要求，并确认符合以下各项要求：
（1）已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和生产记录；
（2）所有必须的生产和质量控制均已完成并由经相关主管人员签名；
（3）变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准；
（4）对变更或偏差已完成所有额外的取样、检查、检验和审核；
（5）所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理；
如偏差还涉及其它批次产品，应一并处理。
2.药品的质量评价应有明确的结论，如批准放行、不合格或其它决定。
3.每批经批准放行的药品均应由质量受权人签名放行。
4.生物制品和血液制品的放行还应符合《生物制品批签发管理办法》的要求。
第三节持续稳定性考察
第二百三十八条应进行适当的持续稳定性考察，监控已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）。
第二百三十九条持续稳定性考察的目的是在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
第二百四十条持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。
例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。
此外，还应考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。
第二百四十一条持续稳定性考察应有考察方案，结果应有报告。
用于持续稳定性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。
第二百四十二条考察方案应涵盖药品有效期，应至少包括以下内容：
1.每种规格、每种生产批量药品的考察批次；
2.相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；
3.检验方法依据；
4.合格标准；
5.容器密封系统的描述；
6.试验间隔时间（测试时间点）；
7.贮存条件（应采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》长期稳定性试验的标准条件）；
8.检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应说明理由。
第二百四十三条考察批次数和检验频率应能获得足够的数据，以供趋势分析。
通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产。
第二百四十四条某些情况下，持续稳定性考察中应额外增加批次，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应列入稳定性考察。
此外，任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，也应考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。
第二百四十五条关键人员，尤其是质量受权人，应了解持续稳定性考察的结果。
当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应有书面协议。
生产企业应保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。
第二百四十六条应对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。
任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告；
企业还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应实施召回。
第二百四十七条应根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结论，撰写总结报告并保存。
应定期审核总结报告。
第四节变更控制
第二百四十八条企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。
需要经药品监督管理部门批准的变更应在得到批准后方可实施。
第二百四十九条应建立操作规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。
质量管理部门应指定专人负责变更控制。
第二百五十条任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影响。
企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。
判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。
第二百五十一条任何与本规范有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理部门评估、审核和批准，制定变更实施的计划，明确实施的职责分工，并监督实施。
变更实施应有相应的完整记录。
第二百五十二条改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响药品质量的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。
如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。
第二百五十三条变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订。
第二百五十四条质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。
第五节偏差处理
第二百五十五条各部门负责人应确保所有人员严格、正确执行预定的生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。
第二百五十六条企业应建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理程序或所采取的纠正措施，并有相应的记录。
第二百五十七条任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。
企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应对
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