科学家遏制新冠肺炎建议书Word格式.docx
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克拉瓦特博士，加州拉荷拉斯克利普斯研究所（ScrippsResearchInstitute）化学教授，美国国家科学院院士。
多家制药和生物科技公司创始人。
基于活性蛋白质组学研究方法的联合发明者，化学生物界的杰出代表。
琳·
戈德曼博士，乔治·
华盛顿大学公共卫生学院米尔肯研究所环境与职业健康教授、系主任。
美国国家医学院院士，国家研究理事会战略规划组成员，美国国立卫生研究院（NIH）环境健康科学顾问委员会成员。
岩崎彰子博士，耶鲁大学医学院免疫生物学教授，霍华德·
休斯医学研究所研究员。
美国国家科学院院士、国家医学院院士。
她发现了先天性和适应性抗病毒免疫分子机制，是新疫苗战略的领军人物。
S.斯科特·
坎普博士，麻省理工学院核安全与政策实验室主任，副教授。
从事美国国家安全政策的科学基础研究。
迈克尔·
林博士，斯坦福大学神经生物学、生物工程和化学与系统生物学副教授。
NIH先锋奖获得者，开发了用于分子成像以及基因和病毒治疗控制的蛋白质分析工具。
大卫·
刘博士，哈佛大学化学和化学生物学教授，麻省理工学院-哈佛大学博德研究所副主任，霍华德·
创立多家药企。
是化学生物学、蛋白质工程、基因编辑领域的领军人物，碱基编辑和精准基因编辑技术的开发者。
罗斯巴什博士，2017年生理学/医学诺贝尔奖获得者，美国国家科学院院士，布兰迪斯大学生物学教授，霍华德·
生物钟学领域的先驱。
斯图尔特·
施莱伯博士，哈佛大学化学和化学生物学教授，博德研究所联合创始人。
美国国家科学院院士，多家制药公司创始人。
化学生物学领域先驱。
爱德华·
斯戈尼科博士，博德研究所核心研究员，曾任默克制药公司研发负责人。
在默克公司期间，负责了28项获FDA批准的药物和疫苗的研发，包括他汀类药物、HIV蛋白酶抑制剂以及加德西（Gardasil）宫颈癌疫苗。
在22年的默克职业生涯开始前，他还取得了基因特点引发癌症的重大发现。
乔纳森·
西蒙斯博士，前列腺癌基金会主席兼首席执行官。
分子肿瘤学家，是埃默里大学温希普（Winship）癌症中心的创始主任，现联合领导前列腺癌基金会前列腺癌精准肿瘤项目。
拉姆尼克·
夏维尔博士，哈佛医学院医学教授，曾任麻省总医院胃肠病学主任、计算与整合生物学主任、博德研究所核心成员。
他发现了先天性和适应性抗病毒免疫分子机制，以及克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和自身免疫病的病因。
第一章第一阶段：
老药新用
暂时使用现有抗病毒药物治疗COVID-19的计划
在可能有效且安全的COVID-19治疗方案中，老药新用和候选新药可在最短时间内投入使用。
其中有些已经获得很有希望的数据，包括瑞德西韦、氯硝柳胺、法匹拉韦、卡莫司他等抗病毒药物，以及托珠单抗等减轻可能导致死亡的过度炎症反应的药物。
此外，尽管多数新疗法都需要经动物试验后方可开展临床试验，但如阿里拉姆公司利用RNAsilencing分子摧毁病毒RNA的新疗法等颇有希望且具独特优势。
米尔肯研究所列出了一份COVID-19潜在治疗方法的清单：
加快广泛启动老药新用需要确定优先顺序。
在各种改用药和候选新药中，瑞德西韦是领先的候选药物。
我们在此列出证明瑞德西韦安全性和有效性的证据，并就如何加速审批并使其应用于治疗COVID-19提出建议。
这里的很多建议也同样适用于其他候选药物。
COVID-19是由新冠病毒（SARS-CoV-2）引起的。
SARS-CoV-2基因组是单链RNA。
RNA复制酶必须复制单链RNA进而完成病毒的复制。
这种酶在人体中并不存在，因此能够抑制RNA复制酶的药物可有效治疗COVID-19并对人体无害。
类似的抑制病毒复制酶的思路已有效运用于治疗HIV艾滋病。
鉴于安全报告和初步有效性证据，我们认为应加快对使用瑞德西韦治疗COVID-19的部署。
我们提出如下建议：
●美国食药监局（FDA）应与瑞德西韦生产商吉利德公司协调，及时获取临床试验结果，而非等待新药使用申请（NewDrugApplication,NDA）。
NDA通常需要在临床试验结束进行数月准备。
FDA通过实时直接审查数据可以大大缩短该流程。
如果结果有效，则可完成临时审批。
●政府应为其他美国药企大规模生产瑞德西韦提供协助。
比如，政府应确定具有大规模合成瑞德西韦能力的公司，并着手商讨将产能用于生产瑞德西韦政策障碍。
●上述两步骤与我们对单克隆抗体疗法的建议类似（见下文）。
●瑞德西韦已进入多项COVID-19临床试验。
该药物通过静脉注射给药，初始剂量为200毫克，接下来5-10天的剂量为每天100毫克。
我们认为这一剂量太低，且对有症状患者的治疗应在早期介入。
使用更高剂量是否安全可根据吉利德公司进行的动物安全性试验决定。
如果动物安全性试验未显示更高剂量存在安全隐患，则应在感染初期尽早使用更高剂量的瑞德西韦。
我们猜想当前使用的剂量可能受限于供应量。
我们呼吁政府厘清事实并明确炎症有效性的最优试验剂量。
●吸入式瑞德西韦同样重要，因为这样可以更加广泛地应用于远程治疗。
政府应推动吸入式瑞德西韦的研发。
葛兰素史克和阿斯利康等公司在这方面拥有丰富经验。
下面是近期同行评议论文中提出瑞德西韦可能对COVID-19的治疗安全有效的依据。
要想指导如何最有效最安全地使用瑞德西韦治疗COVID-19，需要设计合理的随机对照临床试验。
●2016年《自然》杂志刊文称，瑞德西韦抑制病毒RNA复制酶，并在感染了埃博拉病毒（与SARS-CoV-2新冠病毒类似，也是一种RNA病毒）的猴子身上证明安全有效。
只用最高计量瑞德西韦的猴子，均获得有效治疗，未出现死于埃博拉病毒的情况。
埃博拉病毒在猴子体内的感染进程非常快，观察到的最佳效果是在感染初期给药。
在感染早期使用瑞德西韦进行治疗，相较于病程晚期介入，也是对抗冠状病毒成功与否的一个关键因素。
●2017年《科学-转化医学》杂志刊文称，瑞德西韦对冠状病毒有效。
瑞德西韦被证明可抑制SARS病毒（SARS-CoV-1），该病毒RNA复制酶与新冠病毒（SARS-CoV-2）的RNA复制酶相似度达96%；
且SARS-CoV-1引发SARS的过程与COVID-19重症病例的发生过程基本相同。
瑞德西韦有效抑制体外培养的人体肺部细胞中的致病性冠状病毒，治疗指数（therapeuticindex）超过100，也就是说阻断病毒的剂量比对体外培养的人体肺部细胞产生毒性的剂量至少低100倍。
这项研究还表明，瑞德西韦能够抑制SARS-CoV-1在被感染小鼠的肺部复制。
●瑞德西韦已被验证对人体安全。
在2019年发表的对埃博拉患者临床试验的文章中，瑞德西韦为表现出任何明显毒性。
安全性是任何试验药物广泛使用的首要障碍，而这一试验证明了瑞德西韦可安全用于人体（Mulanguetal.,NewEnglandJournalofMedicine2019）。
●瑞德西韦可使用在足够浓度的剂量时具有抗病毒作用。
还是在这样2019年的研究中，瑞德西韦有效降低了埃博拉病毒水平。
埃博拉病毒并非冠状病毒，但这一结果显示瑞德西韦可达到在人体产生抗病毒效果的浓度。
●我们认为，瑞德西韦在治疗埃博拉病毒的临床试验中剂量过低。
在当前的新冠病毒临床试验中，应按体重每公斤10-20毫克考虑使用剂量。
此观点将在后文详述。
●在感染SARS-CoV-2的猴子体内，瑞德西韦抑制病毒复制并降低肺部损伤（deWitetal.,PNAS2020）。
●在实验室的人体细胞内，瑞德西韦抑制引发COVID-19的SARS-CoV-2复制（Williamsonetal.doi:
10.1101/202004.15.043166）。
●瑞德西韦已按照同情用药方案治疗很多新冠患者，并有案例报告（如Holshueetal.,NewEnglandJournalofMedicine2020）。
目前尚无重大不良反应报告，表明瑞德西韦对新冠患者安全。
●要想指导如何最有效最安全地使用瑞德西韦治疗COVID-19，需要设计合理的随机对照临床试验。
目前，全世界有超过20项瑞德西韦临床试验正在进行。
我们注意到，由于缺少患者，最早在中国开始的两项随机对照试验已提前终止，且试验背景和患者情况可能与其他试验不同。
继续开展现有临床试验对于更全面了解瑞德西韦有效性很重要。
在评估将瑞德西韦广泛应用于感染患者的可能性时，以下三点非常关键：
1.需要确定恰当的药物剂量。
FDA之前基于可逆肝功测试限制了剂量；
在不影响安全性的情况下增加剂量也是可能的。
2.基于其他抗病毒药物的经验，在感染后用药越早效果越好。
3.药物供应是关键。
我们猜想，在埃博拉临床试验中选用低剂量可能是由于供应量有限。
政府需确定数以百万计的剂量能多快生产出来，合同企业是否需要对吉利德公司给予支持。
吉利德公司近期发布声明表示瑞德西韦产量有限，并正在提升产能。
然而，对能够治疗的患者数量的估算取决于最佳剂量的确定。
我们应了解瑞德西韦相较其他治疗方案的优势和局限，包括中和我们在第一项提议中推荐的人体单克隆抗体。
给予埃博拉的经验（Mulanguetal.,NewEnglandJournalofMedicine2019），在治疗COVID-19方面，瑞德西韦不会比当前正在研发的最好的单克隆抗体更有效。
然而，单克隆抗体至少还要再等数月；
这也是我们把其列为夏天进入临床试验的第二阶段治疗方案的原因。
第一阶段治疗方案只能是老药新用。
此外，由于中和单克隆抗体功能，联合使用单克隆抗体和瑞德西韦可能比单独使用任一中药物更有效。
第二章第二阶段：
抗体治疗
抗体治疗和2020年秋季前短期疫苗研发计划
美国生物技术公司已从康复患者和有人体免疫系统的小鼠身上克隆新冠病毒抗体，并通过培养皿实验确定了哪些抗体对抗病毒有效。
这些单克隆抗体既可用于预防COVID-19的短效疫苗，也可用于治疗COVID-19患者。
两家美国企业（Regeneron制药公司和Vir生物技术公司）是单克隆抗体领域的领导者。
两家公司均有①快速研发类似药物的记录（如应对埃博拉病毒）；
②研发治疗COVID-19候选药物的进度业内领先；
③拥有在美国国内完成全链条生产的产能。
虽然其他COVID-19治疗方案须同步进行研发，但我们认为单克隆抗体最有可能成功，原因如下：
●抗体可保护医护人员等高风险人群的健康。
●抗体还可治疗易感染人群（如埃博拉暴发时所展现的那样）。
●人类抗体可进行常规管理，如癌症治疗和移动注射针剂，且非常安全。
包含抗体的COVID-19康复者血清已应用于治疗少量危重患者。
●此方法有望在6月前进入临床试验，如有政府助力，可在今年夏秋获批——这比传统疫苗或药物研发快得多。
这个时间表基于美国公司生产有效治疗埃博拉病毒的药物时创下的纪录得出的。
为加速治疗COVID-19的单克隆抗体的试验、审批和分配，必须采取灵活的管理集中精力消除所有不必要的瓶颈，措施如下：
●相关公司将于近期向FDA提交试验性新药（IND）申请从而启动临床试验。
我们建议白宫和FDA领导层与这些公司保持密切协作。
白宫可让FDA在收到IND申请前向公司提出相关问题。
标准流程是公司在提交IND申请后须等候30天方可获批启动临床试验。
我们建议FDA在收到IND申请时立即批准公司启动临床试验，因为FDA已事先了解了公司对相关问题的答复。
所需时间：
2020年4-6月。
●FDA应允许、鼓励并促进企业在最终获批前提升治疗COVID-19药物的生产规模，从而确保药物在批准之日便有充足供应。
例如，FDA可快速审批新的或海外工厂用于生产其他药物，从而使美国工厂可以专注于COVID-19药物的生产。
对所有准备生产单克隆抗体的美国公司都应给予类似的协助。
其他所有限制生产速率的问题都应现在解决。
如果上述措施快速推进，将可在2020年夏末秋初大规模量产COVID-19抗体。
2020年6-8月。
●鼓励美国其他大型生物制造公司贡献产能，使FDA批准后能进一步加速量产。
●临床试验通常以少量对象的小型安全性试验开始。
我们建议批准单克隆抗体治疗直接利用足够数量的患者进行大型有效性试验（如在感染人群中运用剂量调节等），从而揭示抗体作为治疗药物和短效疫苗效果如何。
科学家和医生指导需要的剂量，因为他们有关于其他病毒中和抗体的丰富经验。
安全性将在有效性试验中被同步验证。
●临床试验成功后，公司报告结果并正式提交新药申请（NDA）。
FDA审查NDA通常需要9-12个月。
鉴于当前疫情状况，我们建议FDA在这些公司准备NDA的过程中与他们就申请的必要内容保持日常沟通，并在收到申请一周内完成审查，因为申请中涉及的问题已在提交前了解清楚。
2020年8-9月。
●由于上述措施提出在临床试验结果出来之前开始大规模生产，因此自FDA批准之时应开始对相关药物实施广泛应用，既作为优先医治危重症患者的药物，又作为短效疫苗。
所需时间2020年8-9月。
其他必要相关措施也应同时进行：
●对病毒载量和之前感染的检测：
确保患者在医疗地点获得血液中病毒量的最快最可靠检测。
这些检测对确定药物是否有效十分必要。
●抗体（血清）检测：
这些检测揭示个体之前是否被感染。
这些人口统计学数据为公共卫生政策提供重要指导，并对确定哪些人符合参与候选新药临床试验的条件尤为重要。
●尽快告知即将开展临床试验的医院，确保医院机构审查委员会不耽搁审批。
确保上述各步骤不存在官僚作风。
时间表总结：
●2020年6月：
试验性新药申请提交并审查；
有效性临床试验启动。
●2020年6-8月：
提升生产规模，全国大范围供应的抗体。
●2020年8月：
从临床试验中得到预防感染和或治疗疾病的有效性证据；
如果如预期的一样有效，FDA快速批准新药申请。
●2020年8-9月：
在患者和关键健康群体中广泛应用抗体。
我们认为单克隆抗体将能很有效地预防秋季第二波疫情暴发，第二波暴发将阻碍社会和经济恢复。
第三章第三阶段：
疫苗
应对COVID-19和未来传染病的疫苗快速研发计划
传染病的长期控制需要能使全部人口对病原体免疫的有效疫苗。
第三阶段便是通过疫苗建立对病毒的长期胜利。
从历史上看，新疫苗研发和批准的平均周期为6-8年。
史无前例的COVD-19疫情需要采取快速且特别的行动。
目前正在进行的疫苗研发包括：
病毒灭活疫苗（北京科兴公司），重组蛋白疫苗（赛诺菲公司），病毒载体疫苗（杨森公司），RNA疫苗（Moderna、CureVac、BioNTech/辉瑞、Translate/赛诺菲）。
米尔肯研究所列出了90余项疫苗研发工作：
。
对于新冠疫苗是提供如流感疫苗一样的季节性免疫还是提供如麻疹疫苗一样的长期持久免疫尚未可知。
2020年3月-2021年3月试验，之后投入使用。
我们建议联邦政府成立专门理事会与美国和全球利益攸关方协调高效、具时效性且无党派偏见的研发和投入。
候选新冠疫苗的有效性和安全性只能通过临床试验评估。
鉴于当前疫情的紧迫性，由监管者支持并参与设计标准化临床评估方法对于数据组的快速有效比对至关重要。
由于设计新冠疫苗研发的利益攸关方数量日益增多，我们担心精力和资源过于分散，进而无法达到快速疫情应对所必需的集中程度。
因此，需要前所未有的透明和端对端的协调。
理事会应协调研发者、监管者、资助者和其他全球利益攸关方等疫苗研发和投放的各方面。
必须准备好疫苗分配和应用计划。
这项工作应建立在扩大公共卫生工作支持大范围检测和追踪的基础上。
公共传播可让公众知晓包括儿童在内的所有人接种疫苗的益处和风险；
接种获批准的疫苗利远远大于弊。
市场上太多新冠疫苗的选择将使公众陷入困惑，从而不利于推广实施。
集中式方法在过去应对全球危机时证明有效。
同样的方法在20世纪50年代成功助力脊髓灰质炎疫苗的快速研发。
在这个案例中，私有的国家小儿麻痹症基金会（后更名为出生缺陷基金会）提供集中资助和技术决策，使当时这一毁灭式传染病的疫苗的研发和供应得到保障。
当前疫情也应采取同样策略集中应对。
生产投入是根本，并可能由政府或大型资助机构投资。
我们必须聚焦大规模生产可供全球使用的疫苗这一问题。
在典型的疫苗研发项目中，对提升产能的投入通常与对该疫苗投入临床潜能的认知逐步加深密不可分。
但这一方法对新冠疫情不可行，因为情况紧急。
每一个有希望成功的候选疫苗，都需要在临床数据出炉前做出有关研发的重大风险决策。
然而，能够获得风险投资的疫苗数量将远少于疫苗研发项目数量。
目前，全球对新冠疫苗的资助主要来自非企业渠道，包括流行病防范创新联盟（CEPI）、美国生物医学高级研发管理局（BARDA）、比尔及梅琳达·
盖茨基金会（BMGF），以及越来越多的国家政府。
CEPI有盖茨基金会、惠康基金会和几个欧洲国家政府联合资助。
BARDA是美国健康和人类服务部（HHS）下属机构，由美国全额资助。
盖茨基金会是世界上最大的私人慈善机构。
这三家最大的资助机构正在协调如何高效决策并使用风险投资资金和研发技术支持。
这些协调工作需要集中决策，有效管理多项疫苗研发活动和各项职能与资助工作。
因此，我们建议成立专门理事会。
监管者、关键资助者和关键全球利益攸关方必须达成共识，确保专门理事会拥有指挥权。
专门理事会应由强大的科技背景和传染病疫苗研发的直接经验。
这样的集中协调与决策机制可确保候选疫苗的临床和临床前评估符合监管要求，并能在疫苗的安全性和有效性得到验证后有效管理支持疫苗大规模量产的风险投资，确保稳定供应。
此外，专门理事会还可协调多项平行研发活动的复杂性。
这些年来，针对人类和动物病原体的疫苗研发产生了数个不同的“疫苗平台”，多数可被用于涉及新冠疫苗。
很多机构和企业正在利用内部资金或各种资助来源（见后）设计各种疫苗。
这些工作中，Moderna公司的RNA疫苗已进入临床试验，接种者是否能产生保护性抗体将在未来数月进行评估。
然而，对于该疫苗能否安全预防疾病需要经过更长时间的评估，而Moderna公司预计疫苗广泛应用至少还需要12个月。
我们建议采用集中式方法管理各候选疫苗评估的临床数据。
这样的标准化方法将支持候选疫苗快速进入临床试验，并在尽可能短的时间内产生安全性和有效性的比较数据，进而促进快速投放。
第四章社会和经济的恢复
复工复学防控COVID-19风险计划
尽管保持社交距离和封城措施仍然是美国阻断疫情快速传播的必要方法，但关乎众多美国人福祉的经济社会恢复已日益紧迫。
本文件中，我们提出一项在降低未来暴发风险并减少新增病亡数（如秋季第二波疫情）的前提下的复学复工计划。
一旦当前保持社交距离的措施解除，当前只检测有症状人员的政策将无法有效抑制疫情传播。
比如，一项关于2月1日-3月12日COVID-19在中国武汉传播的研究发现，尽管在这期间采取卫生防疫人员挨家挨户进行体温测量的措施，仍有86%的病例未被识别出来，可能是因为大多数感染者只有轻微症状。
在本倡议书中，我们提出一项政策建议，要求复学复工人员采取如下三个关键步骤：
每日上班前报告症状；
经常性进行PCR病毒检测；
穿戴个人防护装备。
我们认为此项政策将显著降低社会经济恢复带来的风险，进而保护复工复学。
每日症状证明
所有雇员和学生必须在离家前通过智能手机软件证明他们出现的COVID-19相关症状为超过感染预期风险，该算法通过症状出现频率进行加权（频率和标准误差已标出）：
a.发热（0.64±
0.030）
b.鼻窦疼痛（0.50±
0.18）4
c.咳嗽（0.46±
0.032）234
d.嗅觉或味觉减退或改变（0.44±
0.17）4
e.咳痰（0.32±
0.036）3
f.鼻塞（0.25±
0.15）4
g.寒颤（0.18±
0.044）2
h.疲劳乏力（0.18±
0.025）23
i.咽痛（0.13±
0.039）2
j.头痛（0.13±
0.037）24
k.呼吸困难（0.11±
0.034）24
l.关节或肌肉疼痛（0.099±
0.023）34
m.腹泻（0.056±
0.015）234
n.呕吐（0.026±
0.018）2
只要准确报告，该证明应能检测出绝大多数有症状感染者，包括轻症患者。
上述每一个症状并非COVID-19有的，但把这些症状综合起来可评估个体感染新冠病毒的风险。
即便是由其他病原体感染引起了这些症状，也应出于谨慎考虑选择居家。
预期风险的可接受程度因职业而已（如，养老院护理人员的风险阈值就非常低）。
我们注意到有症状感染者在出现症状前便具有传染性，而很大一部分感染者可能在感染的全过程中都为未出现过症状。
几项封闭队列研究已对持续无症状感染者数量进行了估算。
一项研究运用从武汉撤离的日本公民的数据估算出无症状感染者比例为31%（95%CI7.8%-54%）。
另一项研究运用“钻石公主”号游轮的数据（年龄分布相比一般公众更年长）估算出考虑了潜伏期的假设后的无症状感染者比例为18%（95%CI16%-20%）。
第三项对4950名密切接触者的研究发现，只有6.2±
2.2%的感染者从始至终未出现症状，但还有38±
5.4%的感染者近出现轻微症状且可能并不认为自己被感染。
3
这些数据凸显了在决定哪些人可以复工复学时，调查对象准确回答问题并使用集中化算法而非个人判断的重要性。
可以通过多种策略增加调查对象的合规性，比如保障有症状居家隔离人员的收入。
预期风险阈值可有政府设定，并根据实时流行病学数据进行调整。
我们还考虑了在学校和企业入
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