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.Thevasodilationofvisceral
blood
vessels
caused
by
failure
of
hepatic
function
and
portalhypertensionisthebasis
ofHRS.Itisthefirstattack,Factorscausingdecreaseof
effective
arteries
bloodcapacityorcontractionofrenalbloodvessels
bring
out
HRS.Thatisthesecondattack.Clinical
symptom
is
fuctional
renal
failure,correctdiagnosisanddistinguishingdiagnosisareveryimportant.Treatmentismainlyaimedatthechangesofcirculationandtheinsufficientofrenalbloodcapacity.Wecanchoosevasocontractive
drugs,that
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highly
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systemic
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with
a
minimal
effect
on
flow,should
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used
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expansion,inordertocorrectthehyperdynamiccir-culation,toinhibitthestimulationof
RAAS
sympathetic
nerve,and
toimprove
function;
Transjugular
intrahepatic
portosystemic
shunt(TIPS)
should
reduce
portal
hypertension;
and
Liver
transplantationshould
best
treatment
for
HRS.Prevention
HRSisthe
way
progressing
HRS.
[KeyWords]
Hepatorenal
syndrome;
Gomerular
filtration
rate;
Vasocontrictor
agents;
transplantation
肝肾综合征(HRS)是严重肝病患者,在无肾脏原发病变的情况下,发生的进行性、功能性肾衰竭。
常见于肝硬化晚期、重型肝炎等慢性肝病终末期。
临床以少尿或无尿、肌酐清除率降低及稀释性低血钠等为主要表现。
HRS在肝硬化腹腔积液住院病人中的发生率为10%左右,肝硬化腹腔积液病人1年发生率约20%,5年发生率可达40%[1]。
HRS最显著的特点是尽管肾功能严重减退,但无急性肾小管坏死或其他病理学异常,或仅具有与肾脏损害严重程度不成正比的轻微病理损害。
如果将HRS患者的肾脏移植给无肝硬化者,移植肾可发挥正常功能;
HRS患者在接受肝移植后,肾功能也恢复正常。
HRS是重症肝病晚期病人常见的严重并发症,其发生率为60%~80%。
重症肝病患者一但并发HRS则预后极差,病死率高达80%~90%,是重症肝病最常见的直接的死亡原因之一。
临床上,除了预防HRS的发生,早期诊断和积极采取相应的治疗措施显得尤为重要。
1
肝肾综合征的发病机制
1.1
HRS发生的始动因素
肝硬化时,由于门脉高压或腹腔积液,患者体循环中存在高浓度的舒血管物质,且以内脏循环中水平最高,进而介导血管平滑肌松弛,拮抗缩血管物质的缩血管效应,使内脏血管扩张,同时外周动脉扩张,导致有效血容量不足,肾血流也减少。
当病情进展,体循环动力学代偿不足时,加之腹腔积液放出较多、过度利尿、低蛋白血症和出血等因素,造成有效动脉血容量相对充盈不足,通过神经体液性反应,反射性引起肾血管收缩,肾血管阻力增加,进一步加重肾缺血。
因此,门脉高压引起体循环及内脏动力学改变是HRS发生的始动因素。
1.2
血管活性物质的失衡导致恶性循环
由肾脏合成的血管收缩物质和由肝脏产生并代谢的血管舒张物质,正常情况下,在体内两者处于平衡状态。
HRS与肝硬化时循环中的血管扩张因子(主要包括一氧化氮、胰高血糖素、降钙素基因相关肽、内毒素、肿瘤坏死因子、内皮素-1)、肝外门体分流而直接进入体循环有关。
对于全身内脏血管来说,由于扩血管物质与血管收缩物质(肾素、血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、抗利尿激素)的活性失恒,而导致动脉低血压/肾脏灌注不良。
而对于肾脏局部来说,肾脏本身释放的缩血管物质[2](血管紧张素B、腺苷、血栓素A2、白三稀E4及内皮素-1等)的活性超过了在维持肾脏血流起重要作用的扩血管物质的活性。
有研究表明,肝硬化腹水的患者肾脏微循环可能对一氧化氮的敏感性降低,因而肾脏血管过度收缩并导致肾脏血流量及肾小球滤过率下降,HRS随至发生[3]。
2
临床特点和分型
HRS的临床特点是自发性少尿或无尿、氮质血症。
电解质紊乱是肝肾综合征的主要表现,其中稀释性低钠血症最为常见。
另外,低钾血症、低氯血症、高钾血症发生率也较高[4];
低尿钠、动脉血压降低;
尿检结果与肾前性氮质血症相似,而与急性肾小管坏死相反;
彩色多普勒超声检查显示,肾动脉内径明显变窄,肾血浆流量显著减少,肾脏阻力指数增大。
通常将HRS分为2种类型:
Ⅰ型发病急骤,外周血管阻力升高而血容量降低,心脏指数正常或降低,常伴有自发性腹膜炎、肝性脑病等,多见于急性或亚急性重型肝炎,停用利尿剂和扩张血容量可有短暂疗效,除非肝移植,否则死亡率高达100%,平均生存期2周;
Ⅱ型发病较缓,外周血管阻力下降而血容量正常,心脏指数升高,往往和顽固性腹水并存,常有过度使用利尿剂或放腹水、肾毒性药物、消化道出血等诱因,多见于肝硬化晚期和慢性重型肝炎,扩张血容量无明显疗效,而透析疗法可显著延长生存时间,平均生存期6个月。
3
诊断及鉴别诊断
国际腹水协会(InternationalAscitesClub,IAC)提出了HRS的诊断标准[5](表1)。
包括主要标准和附加标准,在诊断HRS时主要标准必须存在,附加标准并不是必须的,若存在可支持HRS的诊断。
IAC还提出了HRS鉴别诊断(表2)[5]。
4
治疗
4.1
治疗原则
积极治疗原发病,改善肝功能;
针对循环动力学改变及肾灌注不足,包括扩充血容量、交感神经刺激过度,内分泌和血管收缩因子的生成过度以及门静脉高压等环节进行治疗。
肝移植是最有效和永久的治疗措施。
4.2
药物治疗
4.2.1
多巴胺
为选择性肾血管扩张药。
小剂量(每分钟1.0~3.0μg/kg)的多巴胺可直接兴奋肾小球多巴胺受体,使肾动脉扩张,并不同程度地降低其他内脏血管阻力,肾血流量轻度增加,尿量增多,对肝硬化腹水无HRS者该药效果好。
但因GFR无明显改变,多数报道多巴胺不能改善HRS的预后,不主张单用多巴胺治疗HRS[6],而且长时间使用多巴胺会增加分解代谢。
因此,在使用此药12小时内未见明显疗效者应考虑停药[7]。
而大剂量的多巴胺则通过增加内脏血流及门脉压,使高动力循环状态恶化。
可见,单独使用多巴胺效果不佳,但当小剂量多巴胺与外周缩血管药物合用时,却能明显改善肾功能。
因此,只能作为应用缩血管药时的辅助用药。
而内江田成[8]在60例HRS患者中随机抽取30例进行保肝、对症基础上使用小剂量血浆100ml/d,加多巴胺3μg/(kg·
min)0.5-2静脉持续泵入,对照组仅采用保肝、对症基础治疗,疗程均为7天,观察尿量及肾功能。
结果:
尿量较治疗前增多100~400ml/d,Cr下降20~50μmol/L,Bun下降5~15mmol/L为有效,治疗组有效率66.7%;
尿量较治疗前增加400ml/d,Cr下降>
50μmol/L,Bun下降>
15mmol/L为显效,显效率13.3%。
治疗组较对照组临床有效率差异有显著性(P<
0.01)。
说明使用小剂量血浆加多巴胺联合治疗,可明显改善尿量及肾功能,可有效提高患者生存时间并提高生命质量。
4.2.2
前列腺素E1
其作用机制:
(1)前列腺素E1可提高肝细胞内cAMP水平,抑制磷酸脂酶对肝细胞的破坏,并通过蛋白激酶系统解除核内组蛋白对DNA合成的阻碍,促进肝细胞再生。
(2)前列腺素E1可调节前列腺素和血栓素A2平衡,改变血管张力,改变肝血流,促进肝细胞再生,从而改善肝功能[9]。
(3)前列腺素E1还可直接抑制内毒素的活性,拮抗血栓素,从而降低内毒素等缩血管物质对肾脏血管的收缩作用。
(4)前列腺素E1降低门静脉压力,改善肝硬化时的高动力循环[10]。
(5)前列腺素E1可直接扩张肾脏血管,加强缓激肽的扩血管作用,增加肾脏的血流量,提高肾小球滤过率,改善肾循环,从而改善肾功能[11,12]。
临床应用前列腺素治疗HRS的报告很多,但未见明显疗效。
而广东郑国安等[13]应用前列腺素E1(北京产)治疗HRS却取得良好疗效,即将64例HRS患者随机分为两组,治疗组33例,对照组31例。
治疗组在对照组的综合治疗基础上加用前列腺素E1200μg溶于5%葡萄糖溶液250ml中静脉滴注,每天1次,疗程均为3周。
治疗组肝、肾功能的改善均优于对照组(P<
0.05),治疗组总有效率66.67%,显著优于对照组的25.81%(P<
0.05)。
提示前列腺素E1治疗肝肾综合征疗效肯定,安全性好。
4.2.3
生长抑素
能选择性收缩内脏血管,降低门静脉压力,改善肾脏血流,可用于治疗HRS。
但也有报道单用奥曲肽治疗HRS无明显疗效。
国外有报道静脉滴注奥曲肽联合口服米多君,另20~40克白蛋白静脉滴注持续20天治疗HRS,可在10天改善肾功能,20天后肾功能基本恢复正常。
南京秦向荣[14]报道了使用生长抑素共7天,治疗Ⅰ型HRS14例的一项随机对照临床研究显示,7天后对照组中治疗有效率也仅为20%,而治疗组的有效率达64.29%,两组比较差异有统计学意义(P<
如用生长抑素兼扩容治疗效果更佳,提高治疗好转率,从而延长患者生存时间。
增加了患者得到肝移植的机会。
4.2.4
血管加压素衍生物
常见的甘氨酰加压素(特利加压素),几乎没有抗利尿活性,具高选择性地收缩内脏血管。
进而逆转血流的异常分布,引起GFR的适度增加。
对HRS患者可在相当程度上改善肾功能,延长生存时间,联合羟乙基淀粉(500ml/d)治疗HRS患者安全、有效,对将进行经颈静脉肝内门体分流(TIPS)或肝移植手术的肝硬化HRS患者,特利加压素可作为改善肾功能的过渡治疗。
4.3
血液透析
间断性血液透析对慢性肝病晚期的HRS几乎无效,多在治疗期出现严重并发症(动脉低血压、凝血障碍、胃肠出血等)而死亡;
对急性肝功能衰竭所致的HRS,透析治疗有一定疗效。
所以间断血液透析仅用于慢性肝病晚期HRS出现威胁生命的并发症,如高钾血症、严重酸中毒、尿毒症或肺水肿等。
连续性肾脏替代治疗对HRS可能有一定疗效。
分了吸附再循环系统(MARS)是改良的血液透析系统。
胡肖兵等[15]采用分子吸附循环系统治疗慢性重型肝炎患者,结果表明治疗后患者脏器功能获得明显改善,如肾功能:
尿量增加、肌酐及尿素氮水平下降;
肝功能:
胆红素明显下降、胆碱酯酶和凝血酶原活动度升高等。
目前认为MARS是过渡性支持治疗,可选择性用于部分急性肝功能衰竭或慢性肝病并发HRS等待肝移植的患者。
4.4
经颈静脉肝内门体系统支架分流术(TIPS)
门脉高压是发生HRS的启动因素之一,因此,使用TIPS分流减压也是治疗HRS合理手段之一。
HRS患者在接受TIPS后测门静脉压梯度(PPG)下降非常显著,肾脏灌注及GFR增加,从而使肾脏功能改善,但其并不能改善高动力循环及肝脏功能,故对生存期提高不明显。
目前TIPS已成功用于食道和胃底曲张静脉出血、顽固性腹水、HRS时的肝移植前过渡治疗。
4.5
肝移植
肝移植是治疗HRS具有确切疗效的方法之一[16]。
中山大学器官移植中心等多家研究认为:
术前血肌酐水平升高是肝移植术后死亡的危险因素之一[17],因而对并发HRS的患者肝移植前应积极进行相应的过渡治疗,以提高移植术后生存期、减少并发症。
5
预防
有2/3的HRS患者是由于大量排放腹水、并发自发性细菌性腹膜炎或其他部位感染、上消化道大出血等诱发因素所致[18],因此,避免上述诱因并给以针对性综合治疗,同时合理饮食、合理使用利尿剂避免使用肾毒性药物,根据患者的情况给予适量补充白蛋白和血浆,应用血管活性药物,有助于预防HRS的发生和改善HRS患者的预后[19]。
6
小结
目前所有的措施均旨在延长病人生存时间,等待进行肝移植,这是目前唯一有希望提高HRS生存率的治疗措施。
如不能及时接受肝移植,患者几乎均在1个月内死亡,故防患于未然才是可行的、最有效的措施,防胜于治。
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表1 国际腹水俱乐部关于HRS的主要和附加诊断标准
主要标准:
1.肾小球滤过率下降,血清肌酐水平>
132.6μmol/L或24h肌酐清除率<
40ml/min;
2.无休克、进行性细菌感染、失液和当前使用肾毒性药物的证据;
3.在停用利尿剂和以1.5L扩容剂扩容后肾功能无持续性改善(血清肌酐水平降至132.6μmol/L以下或肌酐清率升至40ml/min以上);
4.尿蛋白<
500mg/d和缺乏尿路梗阻或肾实质病变的超声检查证据。
附加标准
1.尿量<
500ml/d;
2.尿钠<
10mmol/L;
3.尿渗透压>
血浆渗透压;
4.尿红细胞<
50/HP;
5.血清钠<
130mmol/L。
表2 重症肝病并HRS的鉴别诊断
鉴别点
HRS
肾前性氮质血症
急性肾小管坏死
诱因
尿钠
尿/血肌酐比
尿沉淀
尿渗透压
扩容治疗
利尿剂或出血
<
10mmol/L
>
30:
1
正常
血渗透压
效果差
体液丢失
效果好
肾毒性药物、感染>
30mmol/L
20:
管型、细胞碎
等张
多变