贝诺酯片剂制备方案文档格式.docx

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将布氏漏斗安装在吸滤瓶上，选择适宜的滤纸于布氏漏斗中，先湿润滤纸，再开减压泵，滤纸抽紧后，将上述待滤结晶溶液慢慢地倾入漏斗中，抽滤，取得的固体用约30ml纯化水分三次快速洗涤，并尽可能压紧抽干，即得粗品。

反映终点操纵：

取一滴反映液于滤纸上，滴加三氯化铁试液一滴，不该呈现深紫色而显轻微的淡紫色

3）精制

将上步所得粗品置于250ml锥形瓶中，加入无水乙醇30ml，于水浴上微热溶解；

另在100ml锥形瓶中加入纯化水80ml，加热至60℃；

将粗品乙醇液倒入热水中，（如有颜色，加少量的活性碳脱色，如有固体析出，那么加热至溶解。

）;

趁热过滤。

滤液自然冷却至室温，即慢慢析出白色针状结晶，过滤，滤渣用50%乙醇3～6ml洗涤二次，抽干，热风干燥（干燥时温度不超过60℃为宜），即得精品。

4、质量查验

1）性状

①本品为白色结晶或结晶性粉末；

无臭或微带醋酸臭，味微酸；

遇湿气即缓缓水解。

②本品在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶；

在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。

2）辨别

①取阿司匹林的细粉适量，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即得紫堇色。

②取本品约，加碳酸钠试液10ml，煮沸2分钟后，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。

3）检查

①溶液澄清度取本品，加温热至约45℃的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清。

②游离水杨酸取本品，加乙醇1ml溶解后，加冷水适量使成50ml，当即加新制的稀硫酸铁铵溶液（取盐酸溶液（9→100）1ml，摇匀；

30秒钟内如显色，与对照液（周密量取水杨酸，加水溶解后，加冰醋酸1ml，摇匀，再加水使成1000ml，摇匀，周密量取1ml，加乙醇1mL，水48ml与上述新制的稀硫酸铁铵溶液1ml,摇匀）比较，不得更深（%）。

③易炭化物取本品，依法检查（附录Ⅷ），与对照液（取比色用氯化钴液、比色用重铬酸钾液、比色用硫酸铜液，加水使成5ml）比较，不得更深。

④炽灼残渣不得过%（附录ⅧN）。

⑤重金属取本品，加乙醇23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（）2ml，依法检查（附录ⅧH第一法），含重金属不得过百万分之十。

4）含量测定

取本品约，周密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20mL溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（L）滴定。

每1mL氢氧化钠滴定液（L）相当于阿司匹林。

五、注意事项

1）酰化时所用仪器必需干燥无水。

2）刚开始加入原料和反映物时，勿将固体沾附至瓶颈壁上。

3）水浴加热时应幸免水蒸气进入锥形瓶中，以防醋酐和生成的阿司匹林水解。

同时反映温度不宜太高，不然会增加副产物（乙酰水杨酰水杨酸酯、水杨酰水杨酸酯等）的生成。

4）水浴加热反映时假设有结晶析出仍继续在50～60℃反映，必然维持10分钟。

5）抽滤后取得的固体，在洗涤时，应先停止减压，用刮刀轻轻将固体拨松，用约5ml水浸湿结晶，再打开减压阀抽滤。

6）阿司匹林熔点为135～138℃，测按时先将传温液加热至130℃后，当即放入精品，快速测定。

避免阿司匹林受热易分解，可产生多种物质使熔点下降。

二、贝诺酯的制备

一、制备线路

二、原料规格及配比

原料名称

规格

用量

摩尔数

摩尔比

阿司匹林

药用

10g

1

氯化亚砜

5ml

吡啶

CP

1滴

扑热息痛

氢氧化钠

丙酮

ARbp.℃

6ml

1）乙酰水杨酰氯的制备

要紧的原料规格及用量

名称规格摩尔比用量

阿司匹林CP10g

氯化亚砜CP

吡啶CP2滴

在干燥的100mL圆底烧瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林30g，氯化亚砜15mL，迅速按上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口）。

置油浴上慢慢加热至70℃（约10～15min），维持油浴温度在70±

2℃反映70min，冷却搅拌至无气体逸出（约2～3h），加入无水丙酮10mL，将反映液倾入干燥的100mL滴液漏斗中，混匀，密闭备用。

注：

⑴酰氯化反映，所用仪器必需干燥，反映温度不宜超过80℃。

⑵为便于搅拌、观看内温，可适度增加氯化亚矾量至6-7ml。

⑶丙酮必需无水，不然将分解酰氯。

用前需用碳酸钾干燥。

⑷吡啶仅起催化作用、不得过量，不然阻碍产品质量和产量。

（5）注意加料顺序！

（6）因为反映生成大量易溶于水的气体，导气管不要插入水中，避免倒吸。

2）贝诺酯的制备

乙酰水杨酰氯自制

扑热息痛CP10g

在装有搅拌棒及温度计的250mL三颈瓶中，加入扑热息痛30g，水150mL。

冰水浴冷至10℃左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠10g加50mL水配成，用滴管滴加）。

滴加完毕，在8～12℃之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在20min左右滴完）。

滴加完毕，调至反映液pH≥10，操纵温度在8～12℃之间，继续搅拌反映60min，抽滤，水洗至中性，得粗品。

①反映温度宜操纵在10度以下，尽可能降低酰氯分解的速度。

②酰氯应缓慢滴加。

将粗品置于装有球形冷凝器的100mL圆底瓶中，加入10倍量（w/v）95%乙醇，在水浴上加热溶解。

稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。

将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；

用少量乙醇洗涤两次，压干，干燥。

（熔点175-176℃，收率44％）即得精品。

1）性状

本品为白色结晶或结晶性粉末；

无臭，无味。

本品在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水中不溶。

熔点本品的熔点为177～181℃。

①取本品约，加氢氧化钠试液5ml，煮沸，放冷，滤过，滤液加盐酸适量至显微酸性，加三氯化铁试液2滴，即显紫堇色。

②取含量测定项下的溶液，照紫外可见分光光度法，在240nm波优势有最大吸收；

在240nm波优势测定吸光度，按干燥品计算，吸收系数（

）为730～760。

③取本品约，加稀盐酸5ml，煮沸，放冷，滤过，滤液显芳香第一胺类的辨别反映。

3）检查

①氯化物

取本品，加水100ml，加热煮沸后，放冷，加水至100ml，摇匀，滤过，取滤液25ml，依法检查，与标准氯化钠溶液5ml制成的对照液比较，不得更浓。

②硫酸盐

取氯化物项下剩余的滤液25ml，依法检查，与标准硫酸钾溶液1ml制成的对照液比较，不得更浓。

③对氨基酚

取本品，加甲醇（1→2）20ml，搅匀，加碱性亚硝基铁氰化钠试液1ml，摇匀，放置30min，不得显蓝绿色。

④游离水杨酸

取本品，加乙醇5ml，加热溶解后，加水适量，摇匀，放入50ml比色管中，加水使成50ml，当即加新制的稀硫酸铁铵溶液（取1mol/L盐酸溶液1ml，加硫酸铁铵指示液2ml，再加水适量使成100ml）1ml，摇匀；

30秒钟内如显色，与对照液（周密称取水杨酸，置1000ml量瓶中，加水溶解后，加冰醋酸1ml，摇匀，再加水适量至刻度，摇匀，周密量取1ml，加乙醇5mL，水44ml与上述新制的稀硫酸铁铵溶液1ml,摇匀）比较，不得更深.

⑤有关物质

取本品，加三氯甲烷-甲醇（9：

1）制成每1ml中含40mg的溶液，作为供试品溶液；

另周密称取本品与对乙酰氨基酚适量，各加三氯甲烷-甲醇（9：

1）制成每1ml中含、80ug的溶液，作为对照溶液

（1）、

（2）、（3）。

照薄层色谱法实验，吸取上述四种溶液各10ul，点于同一硅胶GF254薄层板上，以二氯甲烷-乙醚-冰醋酸（80：

15：

4）为展开剂，展开，晾干，置紫外灯（254nm）下检视。

供试品溶液如显杂质斑点不得多于4个，与对照液（3）相同位置上所显的斑点比较，不的更深；

如显其他杂质斑点，高于主斑点的杂质斑点，与对照液

（1）所显主斑点比较，其它杂质斑点与对照液

（2）所显主斑点比较，均不得更深。

⑥干燥失重

取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过%。

⑦炽灼残渣

取本品，依法检查，遗留残渣不得过%。

4）含量测定

取本品适量，周密称定，加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含的溶液，照紫外可见分光光度法在240nm处测定吸光度；

另取贝诺酯对照品，周密称定，同法测定，计算，即得。

本品按干燥品计算，含C17H15NO5不得少于%。

三、贝诺酯片剂的制备与质量评判

一、制备材料

（1）药品：

贝诺酯

（2）辅料：

淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉、蒸馏水

（3）用具：

研钵一套、80目筛和14目筛各一个、盘子一个、8开纸一张、50ml、100ml烧杯各一个、玻璃棒1支、电炉子1个、100ml量筒一个、称量纸、电子天平、托盘天平等。

二、片剂制备的工艺流程和单元操作的方式

1）处方

2）工艺流程

3）制备工艺

（1）粉碎：

取适量贝诺酯于研钵中，不断研磨，过100目筛后，备用。

取淀粉适量，过100目筛后，备用。

（2）淀粉浆的制备（预备托盘天平1台，100ml烧杯1个，电炉1个，100ml或50ml量筒1个。

玻璃棒1根，称量纸2张，药匙1个）

操作：

①调剂托盘天平与平稳状态，两边别离放称量纸，再调平稳；

②取淀粉，称量加入100ml的烧杯中，

③用量筒取蒸馏水50ml倒入烧杯中，用玻璃棒搅拌均匀，

④取电炉插上电源，将含淀粉的少被放到电炉上，边加热，边叫板，直至形成糊状，室温冷却后，备用。

（3）混合：

按处方量称取贝诺酯、淀粉、羧甲基淀粉钠，按等量递加法混合均匀。

（4）制湿颗粒：

将混合好的药粉放到盘子里，加适量淀粉浆制软材（握着成团，弹那么散开），过16目筛制颗粒。

（5）干燥：

将湿颗粒放到干燥箱内，50～60℃干燥2h。

（6）颗粒含水量的测定：

取干燥后的颗粒，1g，于水分测定仪测定其水分，含水量应在2%～5%之间。

（7）整粒：

将干燥后的颗粒，再过16目筛，避免颗粒粘连。

（8）再混合后确信片重：

将整粒后的颗粒称重，加滑石粉，加崩解剂，混合均匀，依照投料量计算片重。

（9）压片：

调剂压片机，用旋转压片机压片。

4）贝诺酯片的质量查验

本品为白色片

取本品细粉适量，照贝诺酯项下的辨别

（1）、（4）项实验，应显相同的反映。

溶出度取本品，照溶出度测定法，以1%十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟90转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml，滤过，周密量取续滤液2ml，加水稀释至100ml，摇匀，作为供试品溶液；

另取贝诺酯对照品20mg，周密称定，加无水乙醇溶解并稀释至100ml，作为对照品溶液。

取上述两种溶液，照紫外可见分光光度法，在240nm波优势别离测定吸光度，计算每片的溶出量，限度为标示量的65%，应符合规定。

其他应符合片剂项下的各项规定。

取本品10片，周密称定，研细，周密称取适量（约相当于贝诺酯15mg），置100ml量瓶中，加无水乙醇适量，振摇，微温，使贝诺酯溶解后，放冷，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，周密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，照紫外可见分光光度法，在240nm处测定吸收度，依照C17H15NO5的吸收系数（

）为745计算，即得。

本品含贝诺酯C17H15NO5应为标示量的95%--105%。