验证与确认培训讲义.docx

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验证与确认培训讲义

GMP相关知识培训

确认与验证

2017年

企业建立药品质量管理体系的目标是确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

验证是GMPr基本组成部分。

其指导思想是“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”。

确认与验证的定义：

•确认—证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。

•验证—证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。

验证与确认的关系：

•验证和确认本质上是相同的概念

•确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器

•验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统

•在此意义上，确认是验证的一部分。

验证与确认的范围：

1、采用新的生产处方或工艺前；

2、间隔一定周期后进行再确认或再认证；

3、原辅料、与药品直接接触的包装材料等发生主要变更时；

4、设备、公用设施和系统、生产工艺以及规程，检验方法发生变更。

验证与再验证：

•验证—证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。

•再验证—一项生产工艺，一个系统或设备经过验证并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证状态没有发生变化而进行的验证活动。

工艺验证与工艺优选：

•工艺验证—证明工艺在预期参数范围内运行时，能有效地、重复地生产出符合预定质量标准和质量属性的产品的有文件记录的一系列活动。

•工艺优选—工艺开发的一个阶段，对工艺条件的优化过程。

最差条件与挑战性试验：

•最差条件—在SOP范围内，由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。

与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。

•挑战性试验—确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。

第一百三十八条　企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。

确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。

应用领域

风险管理目标

推荐工具

验证管理

通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键质量属性。

验证过程中应注意这些“关键的”步骤或操作。

且通过进一步分析识别关键参数‘此外，新的或变更的产品/工艺的验证评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估，降低和记录风险

失效模式和影响分析、工艺流程图、关键性分析、知识成熟

设施、设备和公用系统的确认

有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范围与程度。

危害性分析、决策树、失效模式和影响分析

工艺验证

通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意的高风险区域。

这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性的键质量属性相关联的。

过程失效模式和影响分析、过程流程图、过程关键性分析

清洁验证

通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设备以及难以清洗的特殊产品。

验证时要重点关注高风险区域。

清洁验证的范围会选择最难清洗产品，以及基于风险的限度安全性因素。

关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图

第一百三十九条　企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。

•验证状态保持的主要手段有：

–预防性维护保养（设备）

–校验（设备）

–变更控制（质量保证）

–生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制）

–产品年度回顾（质量保证）

–再验证管理（质量保证、验证管理）

•第一百四十条　应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标。

•第一百四十五条　企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。

•第一百四十七条　应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。

确认或验证方案应当明确职责。

•第一百四十八条　确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。

确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。

确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。

验证组织及职责：

•对于制药企业来讲，验证是一项经常性的工作且对验证人员的专业知识有很高的要求，所以需要成立组织机构并且由专人进行管理。

验证的职能机构的职责：

•通常验证机构的职责包括但不限于：

1验证管理和操作规程的制订和修订；

2变更控制的审核；

3验证计划、验证方案的制订和监督实施；

4参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证；

5企业验证总计划的制订、修订和执行情况的监督。

验证文件的管理：

•由于验证文件是重要的GMP文件，所有的验证文件必须按照企业文件的管理规程进行管理（包括文件的生效、借阅、复印、报废等）。

验证文件的标志是验证资料具备可追溯性的重要手段，同其它质量文件一样，每一文件必须用唯一的编号进行标志。

验证文件必须经专业人员和相关生产和质量管理人员审核，质量受权人批准签字。

验证文件包括：

•验证总计划（VMP）

•验证方案

•验证记录

•验证报告

•标准操作规程（SOPs）

验证总计划（validationMasterPlan，VMP）：

•又称验证规划，是项目工程整个验证计划的概述，是指导企业进行验证的纲领性文件。

•是为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。

•阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划。

制定验证总计划（VMP）的目的

•保证验证方法的一致性和合理性

•界定工艺、设备，使其处于受控状态

•是制定验证程序、方案及报告的基础

•为验证的有效实施提供保证

•作为相关人员的培训工具

验证总计划至少包括以下信息：

•验证必须遵循的指导方针与指南；

•详细说明验证活动中相关部门的职责；

•概述企业所有的验证活动；

•项目进度计划。

验证总计划（VMP）所包含的内容：

•批准页和目录

•介绍和目的

•设施和工艺描述

•人员、计划和时间表

•验证委员会成员职责

•工艺控制因素

•需验证的设备、仪器、工艺和系统,

•合格标准

•文件，如验证方案和报告

•标准操作规程（SOPs）

•培训及其要求，使各个项目的验证执行人员可以清楚的知道验证的方法和接受标准

•分析方法的验证；

•计算机系统验证；

•下次验证的间隔周期；

•下次验证的间隔时间；

•新工艺的周期验证；

•意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修复，过滤器的完整性检验失败；

•关键可接受的标准；

•确保系统布局方法的文件，例如：

培训记录，原数据的保留记录，校验记录，验证方案，验证报告等

•相关的SOPs列表

•计划和日程

•验证的场地分析方法的验证；

•计算机系统验证；

•下次验证的间隔周期；

•下次验证的间隔时间；

•新工艺的周期验证；

•意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修复，过滤器的完整性检验失败；

•关键可接受的标准；

•确保系统布局方法的文件，例如：

培训记录，原数据的保留记录，校验记录，验证方案，验证报告等

•相关的SOPs列表

•计划和日程

•验证的场地

验证方案：

•应该能够清楚地描述出验证程序。

•至应少应该包括：

—重要的背景信息，验证目的，范围

—人员职责，运行操作SOP的描述

—设备（包括验证前后的校验）

—相关产品和工艺的标准、操作规程，验证类型和频率

—应该清楚地确定需要验证的工艺和/或参数

—附录、验证原料记录规格。

•验证方案应在审核并得到批准后实施。

验证报告：

•应反映验证方案的要素

内容至少包括：

•简介—概述验证总结的内容和目的。

•系统描述—对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及在线的仪器仪表等情况。

•相关的验证文件—将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引，以便必要时进行追溯调查。

•人员及职责—说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源的使用情况。

•验证的实施情况—预计要进行哪些试验，实际实施情况如何。

•验证合格的标准—可能的情况下标准应用数据表示。

如系法定标准、药典标准或规范的通用标准（如洁净区的级别），应注明标准的出处，以便复核。

•验证实施的结果—各种验证试验的主要结果。

•偏差及措施—阐述验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。

验证的结论—明确说明被验证的子系统是否通过验证并能否交付使用。

•第一百四十条　应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：

（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；

（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；

　　（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；

　　（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；

　　（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

确认：

•确认应在生产工艺验证实施前完成。

确认的过程应有逻辑性、系统性，应起始于厂房、设备、公用设施和设备的设计阶段。

•根据设备、公用设施或系统的功能和操作，可能仅要求安装确认（IQ）和运行确认（OQ），因为设备、公用设施或系统的正确运行足以证明其性能。

设备、公用设施和系统随后应按照常规计划进行维护、监控和校准。

•主要设备以及关键公用设施和系统需要进行IQ、OQ和PQ

•确认期间，应准备操作、维护和校验的所有SOP。

•应对操作人员进行培训并保存培训记录。

设计确认：

应提供文件证据证明符合设计标准。

安装确认：

•应提供文件证据证明安装已完成且结果符合要求。

•在安装确认过程中，应核对采购标准、图纸、手册、备件清单、供应商详情。

•控制和测量装置应经校验。

运行确认：

•应提供书面证据证明公用设施、系统或设备以及所有的部件能按运行标准操作。

•应设计测试以证明在整个正常运行范围内及其运行条件的上下限（包括最差条件）时都能正常运行。

•应测试运行控制、报警、开关、显示以及其他运行要素。

应完整阐述根据统计学方法而进行的测量。

性能确认：

•应提供文件证据证明公用设施、系统或设备以及所有的部件在常规使用中能持续一致地符合性能标准。

•应收集覆盖适当时间段的测试结果以证明一致性。

第一百四十一条　采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。

生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。

工艺验证方法：

•前验证

Ø指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证

Ø适用于正常使用前的新设备/新工艺

•同步验证

Ø指在工艺常规运行的同时进行的验证

Ø一般为前三批产品，为连续的三个全批量

Ø风险大，比较少用

•回顾性验证

Ø对于现有的设备/工艺的验证，建立在对丰富的历史数据的统计分析基础上

Ø常用于非无菌生产工艺

第一百四十二条　当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与