206CH200型槽型混合机清洁再验证方案Word格式.docx

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NOEL（mg/60kg体重）

主药检测方法

硫酸软骨素钠片

720Kg

288万片

硫酸软骨素钠

易溶

＞0.3

高效液相色谱法

磷酸苯丙哌林片

645.3Kg

189.4万片

磷酸苯丙哌林

33

复方氨酚烷胺胶囊

397.3Kg

100万粒

对乙酰氨基酚

微溶

5.91

滴定法

盐酸金刚烷胺

1.5

胃膜素胶囊

600Kg

150万粒

胃膜素

-

氨咖黄敏胶囊

480Kg

120万粒

咖啡因

4.2

人工牛黄甲硝唑胶囊

492Kg

甲硝唑

3

紫外-可见分光光度法

胆红素

对乙酰氨基酚片

72万片

蹄甲多肽片

1050Kg

200万片

蹄甲多肽

本验证方案以日常生产量大，产品的活性成分水溶度低、检测方法灵敏度高、活性或毒性较强的品种作为参照检测对象，在设备生产该品种结束后，进行清洁验证。

根据上表分析，故选对氨咖黄敏胶囊作为本次确认参照对象。

6.2.清洗方法

6.2.1.先用不锈钢小铲刀铲除混合槽内及搅拌桨表面的药垢，将药垢按照《生产区域废品废料管理规程》进行处理；

6.2.2.将适量煮沸后的饮用水加入槽型混合机中，开动混合机搅拌，然后用毛巾将搅拌桨及混合槽内壁进行清洗，干净后再用纯化水淋洗；

6.2.3.用毛巾和饮用水将设备外表擦拭干净；

6.2.4.用蘸有75%乙醇溶液的毛巾对该设备内壁进行擦拭消；

6.2.5.清洁用具的清洗、干燥及存放：

设备清洗完毕后，将使用的清洁工具用饮用水清洗至洗出液无色，存放于洁具存放间；

6.2.6.清洁完毕后及时填写设备、仪器使用日志，经QA检查清洁完成情况及清洁效果，合格后更换设备状态标志（已清洁）。

6.3.最终淋洗水法验证：

6.3.1.取样：

用洁净的取样瓶从设备出料处取最后清洗水500ml，用于外观及pH值检测。

6.3.2.可接受限度标准

6.3.2.1.外观检查：

最终淋洗水无可见异物与不溶性微粒。

6.3.2.2.pH值：

最终淋洗水与未清洁用过的饮用水pH值相差范围应保证在±

1。

6.3.3.检测方法

6.3.3.1.外观检查：

在光亮处取最终淋洗水用目视法检查；

6.3.3.2.pH值对比检查：

取最终淋洗水与未清洁用过的饮用水，按《中国药典》2015版四部通则pH值检查法进行检测，将两者检测结果进行对比分析。

6.4.表面擦拭法验证

6.4.1.可接受限度标准

6.4.1.1.外观检查：

用干净的白色绸布搽试设备的内表面，应无污迹及可见残留物。

6.4.1.2.残留物限度标准：

根据食品法规的习惯要求，污染不超过10ppm（即下一个产品每kg中许可含上一个产品不超过10mg），按下列公式计算：

10ppm=10μg/g≌10mg/Kg

表面残留物限度L（mg/棉签）=10×

下批产品每批批量（Kg）/共用设备直接接触药品内表面积（cm2）

残留浓度总表面积S计算：

CH-200型槽型混合机与药品直接接触的部位主要是料斗，形状类四方形。

CH-200型槽型混合机内表面积S1：

料斗前后壁长L180cm；

料斗宽B152cm；

料斗高H168cm

S1=2（L1B1+B1H1+L1H1）

=2×

（80×

52+52×

65+80×

65）

=25480cm2

SH-1500型双锥混合机与药品直接接触的部位主要是混合室与上下料口，混合室为上、下为空的圆柱形，料口为下部为空的为圆台形。

SH-1500型双锥混合机内表面积S2：

料口上半径r2100cm、下半径R217.5cm、母线L298.1cm、混合室半径A2100m、高度H2100cm

SH-1500型双锥混合机内表面积S2=上、下料口表面积+混合室表面积

S2=2【π（r2+R2）L2+πR22】+2πA2H2

=2×

【3.14×

（100+17.5）×

98.1+3.14×

17.52】+2×

3.14×

100×

100

=137111.2cm2

WF-40B万能粉碎机与药品直接接触的部位主要是料斗和粉碎仓，料斗为上部为空的类三角锥形，粉碎仓为圆柱形，粉碎机转子为圆盘形。

WF-40B万能粉碎机内表面积S3：

正三角锥形边长为L345cm，高为H319cm；

粉碎仓圆柱形半径r325cm，高h3=7cm；

粉碎机转子圆盘直径为R327cm

WF-40B万能粉碎机内表面积S3=料斗内表面积+粉碎仓内表面积+圆盘内表面积

S3=4×

（L3×

H3÷

2）+（2πr32+2πr3h3）+2πR32

=4×

（45×

19÷

2）+（2×

252+2×

25×

7）+2×

13.52

=7878.5cm2

LYK-200摇摆式颗粒机与药品直接接触的部位主要是料斗与下料通道，料斗形状为上、下为空的梯形体，下料通道为上、下为空长方体，

LYK-200摇摆式颗粒机内表面积S4：

料斗梯形体上底边长L445cm，宽B423cm；

下底边长：

l4=36cm，b4=15cm；

高H4=26.7cm；

下料通道底边长a4=36cm，宽b4=15cm，高h4=36cm

LYK-200摇摆式颗粒机其内表面积S4=料斗表面积+下料通道表面积。

S4=-（L4×

B4+a4×

b4）+2×

（a4×

h4+b4×

H4）

=-（45×

23+36×

15）+2×

（36×

36+15×

36）

=25392.8cm2

YK-160摇摆式制粒机与药品直接接触的部位主要是料斗，料斗形状为上部为空的长方体。

YK-160摇摆式制粒机内表面积S5：

料斗长L543.5cm、宽B540.7cm、高H534cm。

YK-160摇摆式制粒机内表面积S5=料斗内表面。

S5=2×

H5×

（L5+B5）+L5B5

34×

（43.5+40.7）+43.5×

40.7

=7496cm2

SH-5000型双锥混合机与药品直接接触的部位主要是混合室与上下料口，混合室为上、下为空的圆柱形，料口为下部为空的为圆台形。

SH-5000型双锥混合机内表面积S6：

料口上半径r6200cm、下半径R6125cm、母线L691.8cm、混合室半径A6900cm、高度H6200cm

SH-5000型双锥混合机内表面积S6=上、下料口表面积+混合室表面积

S6=2【π（r6+R6）L6+πR62】+2πA6H6

（200+125）×

91.8+3.14×

1252】+2×

900×

200

=1415888.8cm2

FL-200型沸腾制粒机与药品直接接触的部位主要是料斗及沸腾室，沸腾室为底部为空的类圆柱体，料斗为上部为空的圆台形。

FL-200型沸腾制粒机内表面积S7：

料斗上半径r770.5cm、料斗下半径R750cm、圆台母线L772.9cm、沸腾室半径A780cm、沸腾室高H7150cm

FL-200型沸腾制粒机内表面积S11=沸腾室表面积+料斗表面积

S7=2πA7H7+π（r7+R7）L7+πR72

80×

150+3.14×

（70.5+50）×

72.9+3.14×

502

=110523.2cm2

QB-1000荸荠包衣机与药品直接接触的部位主要是锅体，锅体为上部为空的类圆台形。

QB-1000荸荠包衣机内表面积S8：

上半径r854cm、下半径R836cm、母线L880cm

QB-1000荸荠包衣机内表面积S8=锅体表面积

S8=π（r8+R8）L8+πR82

=3.14×

（54+36）×

80+3.14×

362

=26677.4cm2

NJP2000全自动胶囊填充机与药品直接接触的部位主要是料斗和计量盘，料斗由一个大圆柱体、圆台和一个小圆柱体组成混合体，计量盘为上部为空的圆柱体。

NJP2000全自动胶囊填充机内表面积S9：

大圆柱体圆半径r914cm、高度h933cm、圆台上半径R914cm、圆台下半径A92.5cm、圆台母线L924cm、小圆柱体半径B92.5cm、小圆柱体高度H915.5cm、计量盘半径C916.5cm、高度D97cm。

NJP2000全自动胶囊填充机内表面积S9=药斗表面积+计量盘表面积

S9=2πr9h9+π（R9+A9）L9+2πB9H9+2πC9D9+πC92

14×

33+3.14×

（14+2.5）×

24+2×

2.5×

15.5+2×

16.5×

7+3.14×

16.52

=5968.4cm2

根据表面残留物限度计算公式，选批量最小共用面积最大的产品为最低残留物量，由

公式计算可得：

=10×

397.3×

=0.507mg/25cm2

即最大允许残留量为：

0.507mg/25cm2。

6.4.1.3.微生物取样可接受标准：

＜50CFU/25cm2。

6.4.2.化学残留取样方法回收试验

6.4.2.1.样品的涂布

取一块洁净、平整光洁的不锈钢板；

用钢锥划出100mm×

100mm的区域；

配制浓度为10mg/ml的对乙酰氨基酚对照品溶液，精密量取1mL对照品溶液尽量均匀地滴在100mm×

100mm的区域内，自然干燥。

同法涂布6块。

6.4.2.2.取样方法：

将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，擦拭过程应覆盖整个表面；

翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。

（如下图）。

擦拭完后，用剪刀剪下棉签头放入锥形瓶中，盖上瓶塞，备用。

6.4.2.3.检测方法：

a.色谱条件与系统适应性试验：

用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；

以磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠8.95g，磷酸二氢钠3.9g，加水溶解至1000ml，加10%四丁基氢氧化钠溶液12ml）-甲醇（90：

10）为流动相。

检测波长为245nm；

柱温40℃，理论板数按对乙酰氨基酚峰计算不低于2000。

b.对照品溶液的制备：

取对乙酰氨基酚对照品适量，精密称定，加溶剂［甲醇-水（4:

6）］溶液制成每1ml含20μg的溶液，即得。

c.供试品溶液的制备：

向装棉签头的锥形瓶中精密加入10ml甲醇-水（4:

6），振摇，使溶解，作为供试品溶液。

d.测定法：

分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，计算回收率和回收率的RSD。

回收率=测得量/涂布量*100%。

6.4.2.4.可接受标准：

回收率应大于70%，相对标准偏差应不大于20%。

6.4.2.5.计算：

回收率=测得量/涂布量*100%

相对标准偏差（RSD）=标准偏差（SD）/计算结果的算术平均值*100%

6.4.2.6.回收取样法检测结果

板号

涂布量（µ

g）

测得量（µ

回收率（%）

平均回收率（%）

回收率RSD（%）

1

2

4

5

6

小结：

执行人：

日期：

复核人：

6.4.3.微生物棉签擦拭取样方法回收试验

6.4.3.1.菌液的制备

6.4.3.1.1.金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌菌液的制备

接种金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌新鲜培养物至胰酪大豆胨液体培养基中，30～35℃培养18～24小时。

取上述培养物用0.9％无菌氯化钠溶液做10倍系列稀释制成每0.1ml含菌数50～100CFU工作菌液。

6.4.3.1.2.白色念珠菌菌液的制备

接种白色念珠菌的新鲜培养物至沙氏葡萄糖液体培养基中，20～25℃培养2～3天。

取上述培养物用0.9％无菌氯化钠溶液做10倍系列稀释制成每0.1ml含菌数50～100CFU的工作菌液。

6.4.3.1.3.黑曲霉菌液的制备

接种黑曲霉的新鲜培养物至沙氏葡萄糖琼脂斜面培养基上，20℃～25℃培养5～7天，加入3～5ml含0.05%（ml/ml）聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液将孢子洗脱。

用含0.05%（ml/ml）聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液稀释制成每0.1ml含菌数50～100CFU的工作菌液。

6.4.3.2.试验操作过程

6.4.3.2.1.染菌不锈钢载片制备

6.4.3.2.2.载片脱脂：

处理载片放在含肥皂的水中煮沸30min，以纯化水洗净，再用纯化水煮沸10min；

最后用注射用水漂洗至pH中性晾干备用。

6.4.3.2.3.菌液滴染

将经灭菌的载片（50mm×

50mm）平铺于无菌平皿内，滴加金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉含菌量为50～100CFU的菌液0.1ml，并均匀涂布于整个载体表面。

滴染菌液后，载片置超净工作台晾干后备用。

每种菌平行制备两个染菌不锈钢载片。

6.4.3.2.4.染菌玻璃载片制备

因培养皿的材质为玻璃，故用培养皿代替玻璃载片进行染菌试验。

进行菌液滴染前，用记号笔在培养皿菌液滴染面的背面画出染菌面积（50mm×

50mm），标注清晰。

菌液滴染操作同“6.4.3.2.3”。

6.4.3.2.5.擦拭取样：

取无菌医用棉签2支，用0.9％无菌氯化钠溶液润湿后，在锥形瓶上挤压除去多余的溶液。

将其中1支棉签头按在染菌载片上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。

在向前移动的同时将其从一边移到另一边。

擦拭过程应覆盖整个表面。

另取1支棉签再进行擦拭。

但与前次擦拭移动方向垂直。

擦拭完后，用无菌手术剪刀把棉签的头部（棉花部位）剪断，投入装有50ml0.9％无菌氯化钠溶液的锥形瓶中，密闭。

6.4.3.2.6.检验操作：

将装有样品的锥形瓶反复振摇，使棉签上的微生物释放到溶液中。

照薄膜过滤法进行过滤，取出滤膜，菌面朝上，贴于胰酪大豆胨琼脂培养基上。

6.4.3.2.7.菌液计数：

取适宜稀释的菌液0.1ml（约50～100CFU）分别注入平皿中，立即倾入冷却至45℃左右的胰酪大豆胨琼脂培养基，每株试验菌平行制备2个平皿，测定所涂布的试验菌数。

6.4.3.2.8.阴性对照：

将无菌医用棉签用0.9％无菌氯化钠溶液润湿后，在锥形瓶上挤压除去多余的溶液。

将棉签头按在已灭菌的载片上（未染菌的载片）擦拭取样，操作同上。

平行制备两份样品。

6.4.3.2.9.培养及计数：

检验结束后，将需氧菌平皿倒置于30～35º

C培养箱培养3天计数。

6.4.3.2.10.可接受标准：

应进行3次独立的平行试验；

阴性对照均应无菌生长，每种、每次擦拭回收菌落数回收率应大于70%。

6.4.3.2.11.计算

回收率%=擦拭回收菌落数／试验菌涂布菌落数×

100%

6.4.3.2.12.检验结果

第一次试验结果

名称

项目

金黄色葡萄球菌

铜绿假单胞菌

枯草芽孢杆菌

白色念珠菌

黑曲霉

试验菌菌落计数

平均菌落数

不锈钢载片阴性

不锈钢载片擦拭菌落数

不锈钢载片擦拭回收率（%）

玻璃载片阴性

玻璃载片擦拭菌落数

玻璃载片擦拭回收率（%）

第二次试验结果

名称

第三次试验结果

6.4.4.取样方法及检测

6.4.4.1.取样点的确定：

根据设备的结构，需选择最难清洗部位代表设备清洁验证取样点。

根据生产经验，我们选择最难清洗部位为料斗前后壁、料斗侧壁、搅拌桨处。

选择依据是料斗前后壁、料斗侧壁有一定坡度，易堆积物料而不易清洗。

搅拌桨与物料接触时间长，易粘附物料而不易清洗干净。

6.4.4.2.微生物验证取样（采用棉签擦拭法取样）及检测：

微生物验证取样应在化学验证前取样，在确定的取样点不同部位取样。

在取样前，先将无菌棉签头用0.9%无菌氯化钠溶液浸湿。

取样时，握住棉签柄，以30°

角与取样表面接触，缓慢并充分擦拭，取样面积25cm2（可用特定的无菌模板确定擦拭面积），然后将棉签头折断放入50ml的0.9%无菌氯化钠液溶液中，充分振摇，作为供试品，按照薄膜过滤法进行检验。

6.4.4.3.化学验证取样（采用棉签擦拭法取样）及检测：

在确定的取样点取样。

在取样前先将洁净的棉签头用甲醇浸湿，取样时，握住棉签柄，以30°

角与取样表面接触，缓慢并充分擦拭，取样面积25cm2（可用特定的模板确定擦拭面积），然后将棉签头折断放入70%乙醇中，充分振摇，作为供试品，按“6.4.2.3”测试方法进行检测。

6.5.设备清洁验证取样点确定表

设备名称

槽型混合机

设备编号

SBACH01

设备型号

CH-200

设备位置

口服固体制剂车间制粒间

取样点编号

取样方法

检验目的

取样点位置

最终淋洗水

外观、pH值

出料处

棉签擦拭

表面残留物

料斗前后壁

料斗侧壁

搅拌桨处

微生物限度

7

6.6.验证重现性：

该验证连续进行3次。

6.7.检测结果记录：

设备清洁验证检测结果记录

（一）

清洁时间：

年月日产品名称：

产品批次：

检测项目

外观检查

表面残留物/pH值检测结果

微生物限度检测结果

可接受标准

淋洗水

应无可见异物与不溶性微粒

最终淋洗水与未清洁用过的纯化水pH值相差范围应保证在±

--

擦拭

应无污迹及可见残留物

＜0.507mg/25cm2

＜50CFU/25cm2

淋洗水pH：

纯化水pH：

结果评价

设备清洁验证检测结果记录

（二）

设备清洁验证检测结果记录（三）