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我们采用免疫组织化学方法对一组已知肿瘤原发灶，有淋巴结转移的病例进行观察，从中发现这组癌在villin，ck7，ck20中的表达规律，对寻找未知原发灶淋巴结转移癌的来源组织器官有一定的帮助。
正文
背景回顾
1.肿瘤的相关研究：
1.1中医研究
1.1.1中医对肿瘤的认识
1.1.1.1肿瘤定义
早在殷墟甲骨文上就有“瘤”字的记载。
瘤的定义，据公元610年的《诸病源候论》这本医书的记载，认为是体内“气血的留结”，或者是人体所产生的某些不正常物质的滞留，着重点是留而不去的“留”字，加上病字偏旁就成为肿瘤的“瘤”字。
恶性肿瘤在中医学里叫做“癌”，这是由于恶性肿瘤质地坚硬，部位固定，表面凹凸不平，好象岩石一样，所以称为“岩”。
而在古时候“晶”字的上半部是一个品字，下半部是一个山字，它同岩石的岩字是通用的。
“晶”字加上病字偏旁就成“癌”字了。
现在流传的中医文献里，最早记载到“癌”字的，是十二世纪的《卫济宝书》。
而最先对癌的特征作简明叙述的，是公元1264年的《仁斋直指附遗方论》，书中说：
“癌者上高下深，岩穴之状”，并且指出它“毒根深藏”，最后会引起昏迷。
1.1.1.2病名的认识
历代中医刊籍数以万千，其中对于肿瘤的论述颇多，但散见于有关“症瘕”、“积聚”、“噎嗝”、“反胃”、“瘿瘤”、“血证”、“恶疮”及“痈疽”等病证类篇中，《妇人大全良方》中有乳癌的记载：
“若初起，内有小核，或如鳖棋子，不赤不痛，积之岁月渐大，巉岩崩破如熟榴或内溃洞深，血水滴沥，此属肝脾郁怒，气血亏损，名曰乳癌。
”乳癌即乳腺癌。
《外科正宗》曰：
“肉瘤者软若绵，高似馒，皮色不变。
”相似于现代医学之软组织瘤，如脂肪瘤或软组织肉瘤等。
《医宗金鉴》云“失荣症生于耳之前后及肩项，其证初起，状如痰核，推之不动，坚硬如石，皮色如常，日渐长大……日久难愈，形色渐衰，肌肉瘦削，愈溃愈硬，色观紫斑，瘤烂浸淫，浸流血水，疮口开大，胬肉高实，形似翻花瘤症。
”相似于现代医学中颈部及锁骨上区之淋巴瘤或转移性淋巴结肿大、溃烂。
《医宗金鉴》中云：
石疽“痈疽肿硬如石，久不作脓者是也。
”“生于颈项两旁，难消难溃，皮顽之症也。
”相似于现代医学中颈部淋巴瘤或淋巴转移癌。
1.1.1.3中医对肿瘤病因、病理的认识
中医学对肿瘤病因的认识有外因如六淫，内因如七情内伤、饮食劳逸、体质内虚等，多种病因综合作用使机体阴阳失调，经络气血运行障碍，气滞、血瘀、痰凝、毒蕴、湿聚等相互交结而成：
（1）气滞血瘀：
气血瘀滞、日久可生癌肿，历代文献指出，乳癌发病与肝脾两伤，气郁凝结有关。
血随气行，血之阻滞凝结多由气行不畅引起，故血瘀多伴气滞，久之则成肿块，《医林改错》中指出：
“肝腹结块，必在形之血”，说腹内肿块，多由血瘀所致。
（2）.阳虚寒凝：
《灵枢·
百病始生》篇中有云:
“积之始生，得寒乃成，厥乃成积”，故认为阳虚寒凝是肿瘤发生的根本病因。
（3）痰湿聚结：
脾主湿，脾虚则水湿失于健运。
水湿不运，津液不布，为邪火熬灼，遂凝结为痰，“痰之为物，随气升降，无处不到”。
《丹溪心法》曰“凡人身上、中、下有块者，多是痰”的论述。
（4）邪毒郁热：
外受毒邪入侵，日久均能化热化火，内伤七情，亦能生火，火热伤气，烧灼脏腑，是为邪热火毒。
毒蕴于内，日久必发。
癌瘤病人多见热郁之证，如邪热嚣张，发为实热之证，表示肿瘤正在发展，属病进之象。
如系病久体虚，瘀毒内陷则久治不愈，或形成阴疮恶疽，翻花溃烂，皮肉腐黑，由阳转阴，成为阴毒之邪。
恶性肿瘤与毒邪有关，古今医家有类似的认识。
《中藏经》说:
“疽痈疮毒之所，皆五脏六腑蓄毒不流。
非营卫壅塞而发也。
”近人郁仁存认为:
“热毒内蕴”是癌肿的一大病因。
封菊秋曰:
癌症常由“邪热蕴郁，郁结不化，灼烁脏腑，日久生毒而成肿块所致。
”临床则往往表现为发热，肿瘤急骤增大。
已故名老中医张泽生教授则明确提出了“癌毒”的概念，他在论述“宫颈癌、阴道癌”的病机时说:
“病理上由于癌毒内留，湿热内伏，瘀血凝滞，这是实的一面……”。
（5）脏腑失调，气血亏虚；
历代医籍指出，脏腑功能失调与肿瘤发病有关。
如明代张景岳说：
“脾胃不足及虚弱失调的人，多有积聚之病”，《医宗必读·
积聚篇》曰:
“积之成也，正气不足，而后邪气踞也。
”《内经》云:
“邪之所凑，其气必虚。
”恶性肿瘤的发生发展也和机体的正气不足密切相关。
事实上正气不足，贯穿在恶性肿瘤的始终，当六淫七情侵袭机体，浊邪停聚时，若机体正气来复，能祛邪外出，则癌毒不得产生，或即使产生，也能及时清除，使痼邪消散于无形。
若正气亏虚，阴阳失调，不能及时地祛邪外出，致使浊邪长期停滞于体内时，才能酿生癌毒，致生癌肿。
因而，正气不足是恶性肿瘤发生发展的内在条件，诚如明、.李中梓著《医宗必读》所曰:
“积之成者，正气不足而后邪气踞之。
”清.余听鸿《证医案汇编》亦、曰:
“正气虚则成癌。
”在恶性肿瘤病程中，由于病邪日久，耗精伤血，损及元气，面削形瘦，削骨而立，气血双亏。
现今晚期肿瘤病人手术割治之后，大
伤气阴，正气不支，多出现气阴两伤。
正衰则邪盛，，促使癌瘤进一步扩散。
综上所述：
（一）气滞血瘀、湿痰火热是恶性肿瘤的基本病理变化；
（二）癌毒内生是发生恶性肿瘤的病理关键；
（三）正气不足是恶性肿瘤发生发展的内在原因和结果；
（四）多因素综合致病，邪深毒盛是恶性肿瘤的病理特点。
此外，也有把病因分为外因、内因及体制因素的：
（1）外因：
中医认为外邪是发病的因素之一，如《灵枢·
百病始生篇》说：
“积之始生，得寒乃生。
”《内经》云：
“寒气客于肠外，与卫气相搏，气不得营，因有所系，癖而著内，恶气乃起，息肉乃生，其始得也，大如鸡卵。
”《诸病源侯论》说：
“积聚者，乃阴阳不和，脏腑虚弱，受于风邪，搏于脏之气所为也。
”这里所说的风、寒等都是指外来的致病因子，一旦在脏气虚弱正气不足的情况下，就可以自外入侵人体而致病。
（2）内因：
中医非常重视精神因素在发病中的作用，尤其是在肿瘤的病因中更占有重要的地位。
《灵枢》说：
“内伤于忧怒……而积聚成矣。
”《外科正宗》认为乳岩的病因是：
“忧郁伤肝，思虑伤脾，积想在心，所愿不得志者，致经络痞涩，聚结成核。
”王肯堂《证治准绳》中说：
“大怒未止，辄吃面，即时有此证。
”由此可见中医认为人们的情志抑郁，必然导致气机不畅，气血运行受阻，脏腑功能失调，气滞血瘀，脉络不通，渐积而导致肿瘤的发生。
在内因方面，中医还十分重视饮食失调在肿瘤发病中的作用，如《济生方》说：
：
“过餐五味，鱼醒乳酪，强食生冷果菜，停蓄胃脘……久则积结为症瘕。
”《医碥》：
“好热饮者，多患膈症。
”“酒客多噎膈，好热酒者尤多。
”《外科正宗》云：
茧唇“因食煎炒，过餐炙……，又兼思虑暴急，痰随火行，留注于唇。
”《养生方》：
“诸山水黑土中，出泉流者，不可久居，常食令人作瘿病，动气增患。
”
（3）体质因素：
中医认为：
”《灵枢》提出：
“壮人无积，虚人有之。
”《医宗必读》强调：
“积之成也，正气不足，而后邪气踞之。
”《景岳全书》认为噫膈之证：
少年少见此证，而为中衰耗伤者多有之。
”《外科启玄》在论述癌的发生指出：
“四十岁以上，血气亏损，厚味过多所生，十全一二。
”都说明了中医认为癌证的发生与人的正气强弱密切相关。
特别是年逾四十，正气渐虚，脾肾功能渐弱之人。
因肾为先天之本，脾为后天之本，先、后天不足则正气必然匮乏，不仅无力抵御外邪入侵，而且由于脏腑功能薄弱，还会产生气滞、血瘀、痰浊、郁热等病理因素，内外致病因素结合，即可导致癌症发生。
这一看法与西医学认为癌肿的发生是由于机体的免疫功能减退有关的观点雷同。
综上所述，中医认为肿瘤的发病因素是多方面的，有外来的风、寒、燥、湿、热等病邪，有七情内伤的忧怒等情志因素，有饮食不调的食滞痰浊等病理因素，尤为重要的年老体虚脾肾亏虚，使脏腑的气血阴阳失调，无力驱邪散邪，使外来的致病因素与内生的病理产物想搏结，从而导致肿瘤的发生。
1.1.1.4中医学对肿瘤转移的认识
肿瘤转移的记载散见于历代文献中。
{灵枢•百病始生}有关"
传舍"
理论的阐述,所云"
是故虚邪之中人也……,传舍于伏冲之脉,……留而不去,……传舍于胃肠之外,募原之间。
留著于脉,稽留而不去,息而成积"
可以通俗理解为古人对于转移性肿瘤的最初认识。
《内经》将转移称作“传舍”，传指癌毒的传播、扩散，舍有居留之意。
中医认为，癌瘤的传舍（转移）是一个连续的过程，其中包含三个要素：
①“传”，指癌毒脱离原发部位，发生播散；
②“舍”，即扩散的癌毒停留于相应的部位，形成转移瘤；
③转移瘤也可继续发生“传舍”，即所谓“邪气淫溢，不可胜论”。
根据《内经》的观点，经络系统是癌毒传舍（转移）的途径。
《灵枢.百病始生》篇云：
“虚邪之中人也，…留而不去，则传舍于络脉…留而不去，传舍于经…留而不去，传舍于输…留而不去，传舍于伏冲之脉…留而不去，传舍于肠胃…留而不去，传舍于肠胃之外，募原之间。
留著于脉，稽留而不去，息而成积。
或著孙脉，或著络脉，或著经脉，或著输脉，或著于伏冲之脉，或著于脊筋，或著于肠胃之募原，上连于缓筋。
邪气淫溢，不可胜论……”癌瘤形成后，癌毒播散，经由孙脉、络脉、经脉、输脉、伏冲之脉，进而侵犯脏腑、组织（胃肠、募原等）。
癌毒转移的具体规律，要以中医学脏腑、经络理论为指导，结合五行生克乘侮关系来分析。
1.2西医研究
1.2.1
西医对肿瘤的认识
1.2.1.1肿瘤定义
肿瘤是机体在各种内在和外在致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失掉了对其生长的正常调控，导致异常增生而形成的新生物。
这种新生物常形成了局部肿块，故称为肿瘤。
肿瘤是基因疾病，其生物学基础是基因的异常。
致瘤因素使体细胞基因突变，导致正常基因失常，基因表达紊乱，从而影响细胞的生物学活性与遗传特性，形成了与正常细胞在形态、代谢与功能上均有所不同的肿瘤细胞。
肿瘤的发生是多基因、多步骤突变的结果。
不同的基因的突变与不同强度的突变形成了不同的肿瘤。
正常细胞转变为肿瘤细胞后就具有异常的形态、代谢和功能，并在不同程度上失去了分化成熟能力。
由于肿瘤细胞系由机体幼稚细胞转化而来，致瘤因素作用于幼稚细胞的遗传物质，引起遗传密码的改变，并随细胞的繁殖将改变了的遗传密码不断传递给子代。
因此，这些细胞即使脱离了致瘤因素的作用，亦能相对无限的繁殖，因而机体也就失去了对它的控制。
癌症是由病人自身产生的、可以进行无限增殖的、并且可以由身体一个部位转移到其他部位的一种疾病。
癌症具有三大特点：
①由病人自身产生的，并非传染而来，也不会传染他人。
②通常人体细胞的增殖是受到身体控制的，而癌细胞在繁殖的过程中不受到身体控制，可以无限制的进行繁殖。
③癌细胞可以从身体的某一个部位转移、扩散到全身的各个部位。
1.2.1.2西医对肿瘤病因病理的认识
肿瘤病因有二：
一为外界致癌因素：
（1）化学致癌物。
如甲醛、烷化剂类药物、沥青、煤焦油、腌制食品、黄曲霉素、烟草、过量饮酒。
（2）生物致癌物。
包括某些真菌、病毒、寄生虫、细菌等。
WHO指出，至少有15%癌症病人与慢性感染性疾病有关，如乙肝病毒感染与肝癌、人类乳头瘤病毒感染与宫颈癌、HP感染与胃癌、HIV病毒感染与卡波西肉瘤。
（3）物理致癌因素。
包括电离幅射、紫外线、纤维及异物刺激、热幅射、长期机械和炎性刺激、创伤等。
二为内源性致癌因素：
研究表明，癌症是细胞中多种基因突变累积的结果。
癌基因（Ras、Myc、Neu）又称原癌基因，是存在于人类细胞中固有的一类基因，是参与细胞生长分化的调节基因。
当癌基因受外界因子作用而激活，就会变成有活性的癌基因。
这种癌基因在时空方面发生混乱表达时，就可能促使正常细胞发生恶变及细胞周期调控紊乱，最终形成癌症。
抑癌基因（P53、P16、Rb基因、nm23）是任何可以直接或间接抑制细胞增生、癌变、癌浸润或癌转移的基因，抑癌基因对癌基因表达起负调节作用。
抑癌基因丢失、变异或失活时，细胞的癌基因或肿瘤病毒基因的表达将失抑制，细胞呈恶性生长。
美国霍普金斯大学Vogelstein实验室对结肠癌的研究发现在结肠癌发生过程中所经历的增生、良性肿瘤、原位癌和浸润癌多步骤过程中，始终贯穿一系列分子事件变化。
发现腺瘤中有Ras基因突变和抑癌基因APC和DCC丢失，在癌中有Ras基因突变以及抑癌基因APC、DCC、P53丢失。
结肠肿瘤的发生似乎是由于抑癌基因APC的杂合性丢失而开始的。
APC的缺失可以发生于生殖细胞或体细胞，导致逐渐增大的良性腺瘤。
在良性腺瘤中常有其中一个细胞发生Ras癌基因突变而导致进一步克隆性发展。
随后发生的抑癌基因DCC和P53缺失促进了良性到恶性发展过程。
从腺瘤到癌的演变过程中还伴有DNA损伤修复基因突变以及DNA甲基化状态的改变，因此，结肠癌变过程是一个多基因参与，多步骤过程。
综上所述，随着分子生物学的发展，近年来对于肿瘤的病因与发病机制的研究有了很大的进展。
但是肿瘤的发生发展是异常复杂的，还有许多未知的领域。
但以下几点是迄今比较肯定的：
（1）肿瘤从遗传学角度来说是一种基因病。
（2）肿瘤的形成是瘤细胞单克隆性扩增的结果。
（3）环境的和遗传的致癌因素引起的细胞遗传物质（DNA）改变的主要靶基因是原癌基因和和肿瘤抑制基因。
原癌基因的激活和（或）肿瘤抑制基因的失活可导致细胞的恶性转化。
（4）肿瘤的发生不只是单个基因突变的结果，而是一个长期的、分阶段的、多种基因突变积累的过程。
（5）机体的免疫监视体系在防止肿瘤发生上起重要作用，肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。
1.2.1.3西医对肿瘤转移的认识
癌浸润和癌转移是癌对宿主造成破坏性或致命性影响的根源。
在癌形成过程中，宿主的遗传、年龄、性别、种族、免疫功能等因素的个体水平，是机体能否抵御癌形成的重要因素。
在癌形成后，宿主在免疫反应、肿瘤血管形成、肿瘤纤维结缔组织形成、营养供给等方面有个体反应水平将明显影响肿瘤生长的进程。
现代研究认为，侵袭和转移是由多个步骤组成的复杂过程。
癌转移过程可概括如下：
原发瘤增殖、肿瘤新生血管生长；
侵袭基底膜，侵入血管、淋巴管；
在循环系统中存活，形成瘤栓并运行到靶器官；
滞留于靶器官并粘附于毛细血管；
穿出毛细血管，形成微转移灶；
肿瘤新血管生成，转移灶增殖[1]。
其相应的治疗对策在于特异性地阻断肿瘤侵袭、转移过程的某个或各个步骤，包括a.阻断肿瘤细胞于基质成分的粘附；
b.抑制蛋白水解酶分泌或活性；
c.抑制肿瘤细胞运动能力；
d.抑制血小板聚集；
e.抑制血管生成；
f.抑制信号传递通路等。
通过激活或增强机体免疫系统的拟生物反应调节剂作用，对于肿瘤转移也有一定影响。
1.2.1.4肿瘤转移机制
（1）局部浸润：
浸润能力强的瘤细胞亚克隆的出现和肿瘤血管形成对此都起着重要的作用。
正常上皮细胞之间有各种细胞粘附分子（celladhesionmolecules,CAMs）如上皮粘连素（E—cadherin）将其彼此胶着在一起，不能单独分离。
瘤细胞彼此分散才能侵入细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）。
癌细胞的ECM主要成成分——基底膜的侵袭是一主动过程，可分为四个步骤：
①肿瘤细胞彼此之间的粘附力减少（detachment）：
②癌细胞附着于基底膜（attachment）：
正常上皮细胞具有的一种整合素——层粘连蛋白（laminin,LN）的受体，只分布在细胞的基底面，能与基底膜的LN分子结合而使上皮细胞附着。
而癌细胞则有更多的LN受体，分布于癌细胞的整个表面，使癌细胞更容易与基底膜粘附。
③细胞外基质的降解（degradation）；
④癌细胞的移出（migration）；
癌细胞通过被溶解的基底膜缺损处游出是借助于自身的阿米巴运动。
（2）血行播散：
进入血管的癌细胞形成新的转移灶的可能性小于千分之一，因单个癌细胞进入血管后绝大多数为机体的免疫细胞（NK）消灭。
但被血小板凝集成团的癌细胞形成的瘤栓则不易被消灭，并可与形成栓塞处的血管内皮细胞粘附，然后穿过血管内皮和基底膜，形成新的转移灶。
由于肿瘤的异质化而选择出的高侵袭性的瘤细胞亚克隆，尤其容易形成广泛的血行播散。
新近发现一种称为CD44的粘附分子可能与血行播散有关。
在正常的T细胞表面的CD44分子可以通过识别毛细血管后静脉内皮上的透明质酸而回到特定的淋巴组织。
而在结肠癌CD44的变异型（如V6）的高表达提示高转移。
转移的发生不是随机的。
早在1889年Paget在对700多侧乳腺癌的转移进行分析后，就发现有明显的器官倾向性，并提出有名的“种子和土壤”学说。
血行转移的位置和器官分布，在某些肿瘤具有特殊的亲和性，如肺癌易转移到肾上腺和脑；
甲状腺癌、肾癌和前列腺癌易转移到骨；
乳腺癌常转移到肺、肝、骨、卵巢和肾上腺等。
产生这种现象的原因还不清楚，可能是由于这些器官的血管内皮上有能与进入血循环的癌细胞表面的粘附分子特异性结合的配体（如血管细胞粘附分子），或者由于靶器官能够释放某些吸引癌细胞的化学吸引物质（如胰岛素样生长因子Ⅰ和Ⅱ）。
此外，转移瘤在某些组织或器官中不易形成，也可能与这些器官或组织的环境不适合肿瘤的生长有关。
如脾虽然血液循环丰富但转移癌少见，可能是因为脾是免疫器官；
横纹肌转移瘤很少，可能是因为肌肉经常收缩使瘤细胞不易停留或肌肉内乳酸含量过高，不利于肿瘤生长。
（3）肿瘤转移的分子遗传学：
目前尚发现一个单独的转移基因，但已发现一种肿瘤抑制基因——nm23的表达水平与肿瘤的侵袭和转移能力之间存在有意义的关系。
肿瘤转移是一个复杂的生物学过程，涉及到许多转移相关基因的表达上调或下调［2］。
肿瘤转移相关基因包括CD44V5、CD44V6、cerbB2和nm23、DCC和p16等。
如CD44是一种由单一基因编码的具有高度异质性的多功能跨膜蛋白，分为标准型（CD44S）和变异型（CD44V）。
CD44V主要表达于癌细胞，加强癌细胞的粘附和运动能力，通过CD44V分子的靠近、粘附作用，使瘤细胞很容易地穿透血管或淋巴管管壁，进入血液或淋巴液中,再穿出血管或淋巴管壁进入宿主靶组织、靶器官，促进肿瘤转移［3,4］。
cerbB2是一种原癌基因，其编码蛋白是一种表皮生长因子受体（EGFR），当cerbB2基因被激活后，其编码蛋白表达水平显著上升，使cerbB2蛋白介导的信号传导加强，从而导致细胞的生长加速，最终导致肿瘤浸润转移［5］。
肿瘤转移抑制基因大多数都是抑制肿瘤发生的抑癌基因，这些野生型抑癌基因在肿瘤发生过程中，其表达水平均明显下调。
然而，每种抑癌基因的抑癌机制都互不相同，它们在肿瘤发生的不同环节上都起到了明显的抑癌作用［6,6］。
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