儿童喘息性疾病合理用药指南完整版Word文件下载.docx
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儿童气管和支气管腔较成人狭窄，气管软骨发育尚未完善，气管、支气管、细支气管壁层平滑肌相对薄弱，婴幼儿时期的细支气管壁平滑肌稀疏，同时，肺弹力组织发育较差，对气道的支撑作用弱，故在疾病状态下，气道易于塌陷，影响通气功能。
此外，新生儿肺泡数量较少，至3岁时才接近成人，也是儿童容易发生通气不足的原因之一。
儿童，尤其是婴幼儿呼吸道黏膜柔嫩且血管丰富，易于发生感染，出现黏膜充血、水肿，气道平滑肌收缩，黏液分泌增加等，但其纤毛运动能力差，故易发生黏液阻塞，导致喘息、咳嗽等症状。
与喘息发生和治疗相关的呼吸系统的受体主要有2类，即β2肾上腺素能受体和胆碱能受体[5]。
β2受体广泛分布于自气管到终末细支气管的平滑肌上，且密度随气道直径的缩小而逐渐增加，通过激活腺苷酸环化酶，松弛气道平滑肌，扩张气道。
气道上皮细胞亦存在较高水平β2受体，激活后可促进上皮细胞纤毛运动，增加黏液纤毛清除能力，促进排痰[6]。
此外，在肺泡壁也有β2受体分布，与肺血管内皮和平滑肌上的β受体共同作用，促进肺泡内液体的吸收和转运，肺泡Ⅱ型上皮细胞上的β2受体激活则促进肺表面活性物质分泌，降低肺泡张力，使肺泡扩张，改善气体交换[7]。
因此，β2受体对远端气道功能的调节作用更为重要。
胆碱能受体主要是M受体，包括M1、M2和M3，主要分布于大气道，并随气道直径的变小而逐渐减少，终末细支气管几乎无M受体。
3种受体在气道的分布有所不同，M1受体则主要分布于小气道平滑肌，在黏膜下腺体亦有分布。
M2受体主要分布于大气道内的胆碱能神经节，起自身负反馈调节作用。
M3受体分布于各级支气管平滑肌及黏膜下腺体，发挥主要作用。
M1和M3受体激动时引起气道平滑肌收缩和腺体分泌，被抗胆碱能药物阻滞后则表现为舒张气道平滑肌和减少黏液分泌[6]。
由于以上儿童呼吸系统解剖生理的特点，在疾病状态下，气道黏膜肿胀、气道平滑肌收缩、分泌物增加等，容易发生气道堵塞，但因其咳嗽反射弱、黏液纤毛清除功能低，难以有效清除病原体和分泌物，受体介导的支气管舒张作用可能也相对弱，同时，儿童各项呼吸肺功能储备低，容易导致呼吸功能不全等[4]。
1.2 儿童喘息性疾病的发病机制
在气道炎症相关喘息性疾病的患儿中，婴幼儿的第一次喘息，往往以毛细支气管炎或喘息性支气管炎起病，其中50%～70%的患儿可发生反复喘息，进而发展成为哮喘。
病毒感染是引起早期喘息的重要原因，而在哮喘患儿中，病毒感染往往是引起哮喘严重发作的诱因之一[8]。
气道炎症相关喘息性疾病的发病机制主要包括气道炎症、气道高反应性、支气管痉挛和气道重塑。
1.2.1 气道炎症
气道炎症是气道炎症相关喘息性疾病发病机制的基础，也是哮喘特征性病理学改变。
参与哮喘气道炎症的细胞包括嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、T淋巴细胞、气道上皮细胞等。
这些炎症细胞活化后释放大量的炎性介质，如白细胞介素-4、白细胞介素-13等，募集、活化其他效应细胞，刺激炎性介质的二次释放，如组胺、白三烯等，促使气道炎症的加重和持续[8,9]。
多种因素可以激发这一过程，如变应原暴露、呼吸道病毒感染等[10,11,12,13]。
1.2.2 气道高反应性
气道高反应性是指气道对各种刺激因子，如变应原、冷空气、运动等呈现的过强或过早的收缩反应。
研究显示炎性细胞和气道结构细胞协同产生的炎性介质，如细胞因子、趋化因子和白三烯等，促进支气管平滑肌的收缩，引起气道高反应性的发生[10,14]。
气道高反应性是哮喘的特征，非特异性刺激、特异性变应原暴露及病毒感染等，均可诱发这一过程。
1.2.3 支气管痉挛
气道炎症反应或气道神经调节功能失调是支气管发生痉挛的前提，炎性细胞活化后释放大量炎性介质，如组胺、前列环素E2、细胞因子，趋化因子、白三烯、局部释放的神经肽类及神经反射等，均可引起气道平滑肌收缩，出现支气管痉挛[15,16]。
变应原暴露、病毒感染、物理化学刺激等可诱发这一过程[17]。
1.2.4 气道重塑
气道重塑的机制复杂，持续的气道慢性炎症、气道上皮的慢性损伤可导致上皮下基底膜和平滑肌层增厚、胶原基质增加，即气道重塑。
气道黏膜嗜酸性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞等多种炎性细胞可通过刺激纤维细胞迁移和增殖、分泌成纤维细胞生长促进因子等参与气道重塑和纤维化过程[9]。
气道上皮细胞的损伤、损伤后修复及生长因子的分泌，均可导致气道重塑。
其中气道上皮细胞在气道修复中起重要作用。
2 儿童喘息性疾病常用药物
儿童喘息性疾病的常用药物包括支气管舒张剂、糖皮质激素、白三烯调节剂、抗组胺药物等，某些疾病特殊用药，如重症哮喘使用的免疫球蛋白（Ig）E单抗等药物不在此部分叙述，详见各疾病章节。
2.1 支气管舒张剂
支气管舒张剂是能够松弛支气管平滑肌、舒张支气管、减轻气道阻力并缓解气流受限的一类药物，常用的支气管舒张剂包括β2受体激动剂、胆碱能受体拮抗剂、茶碱类（甲基黄嘌呤类）药物及硫酸镁。
2.1.1 β2受体激动剂
β2受体激动剂是最常用的支气管舒张剂，其舒张支气管的机制主要是通过选择性激活气道平滑肌细胞表面β2肾上腺素能受体，从而松弛气道平滑肌、缓解气道痉挛和减轻气道黏膜充血水肿。
根据β2受体激动剂作用持续时间不同，分为短效（作用维持4～6h）和长效（作用维持12h）[18]。
2.1.1.1 短效β2受体激动剂（short－actingbeta2－agonist，SABA）
常见SABA代表药物有沙丁胺醇（Salbutamol）和特布他林（Terbutaline）。
给药方式以吸入方式为主，是治疗急性喘息的主要药物。
其他类型的SABA制剂还包括口服剂型和注射剂型。
（1）沙丁胺醇：
主要以吸入剂型为主。
当通过吸入给药时，在5min内舒张支气管，作用最强时间在1.0～1.5h，作用持续时间为4～6h。
口服沙丁胺醇15～30min起效，2～3h达最大效应，作用维持时间为4～6h。
常规剂量：
雾化吸入沙丁胺醇溶液，<
5岁，2.5mg/次；
>
5岁，5mg/次，用药间隔视病情轻重而定。
（2）特布他林：
以吸入剂型为主。
一般在吸入后3～5min起效，作用最强时间约在1h，作用持续时间为4～6h。
口服特布他林30～60min起效，作用维持6h以上。
特布他林雾化液，体质量<
20kg，2.5mg/次；
体质量≥20kg，5mg/次。
视病情轻重每日给药3～4次。
SABA按需间歇使用，不宜长期、单药使用，与吸入性糖皮质激素（inhaledcorticosteroids，ICS）具有协同作用。
2.1.1.2 长效β2受体激动剂（long－actingbeta2－agonist，LABA）
常见的LABA的代表药物有吸入的福莫特罗（Formoterol）、沙美特罗（Salmeterol），口服的丙卡特罗（Procaterol），透皮贴剂妥洛特罗（Tulobutero1）。
（1）福莫特罗及沙美特罗：
吸入后具有12h以上的支气管舒张作用，主要以联合ICS的固定剂量组合产品，如布地奈德/福莫特罗、沙美特罗/氟替卡松，用于学龄儿童及青少年哮喘长期维持治疗。
不推荐单用上述LABA用于支气管痉挛缓解治疗。
福莫特罗是目前唯一的既是长效也是速效选择性β2受体激动剂，其支气管舒张作用可在吸入治疗剂量后约2min起效。
支气管舒张效应具有剂量依赖性，可以重复给药，吸入后支气管舒张效应是沙丁胺醇的10倍以上[19]。
因此布地奈德/福莫特罗可作为6岁及以上儿童的哮喘维持和缓解用药。
（2）丙卡特罗：
主要以口服片剂和溶液为主。
一般口服15～30min开始起效，1.5h左右作用最强，持续时间为8～10h。
<
6岁，1.25μg/kg，1～2次/d；
≥6岁：
25μg或5mL，每12小时1次。
（3）妥洛特罗贴剂：
是首个透皮吸收型的β2受体激动剂，具有显著的支气管舒张效应，在儿童中单次经皮给药后约14h可达最大血药浓度，作用持续约24h[18]。
由于使用方便，耐受性良好，每晚贴敷1次，0.5～3岁0.5mg，3～9岁1.0mg，>
9岁2.0mg，粘贴于胸部、背部及上臂部均可，用于轻中度喘息患儿。
2.1.2 胆碱能受体拮抗剂
胆碱能受体拮抗剂通过阻断胆碱能M受体，松弛气道平滑肌，舒张支气管，抑制气道腺体的黏液分泌。
抗胆碱能药物的支气管舒张作用弱于β2受体激动剂，对中央气道的作用强于对周围气道的作用。
常见药物包括短效胆碱能受体拮抗剂（short－actingmuscarinicantagonist，SAMA）和长效胆碱能受体拮抗剂（long－actingmuscarinicantagonist，LAMA）。
异丙托溴铵（IpratropiumBromide）为短效非选择性M受体拮抗剂，起效时间较SABA慢，吸入后15～30min起效，支气管舒张效应达峰时间（Tmax）为1.0～1.5h，维持时间4～6h。
体质量≤20kg，每次250μg；
体质量>
20kg，每次500μg。
一般不单一使用SAMA治疗儿童急性喘息，多与SABA联合雾化吸入，常用于中重度急性喘息发作时的治疗。
2.1.3 茶碱类药物
茶碱类药物具有舒张支气管、抗炎和免疫调节的作用。
因为其"
治疗窗"
较窄，毒性反应相对较大，一般不作为首选用药，仅用于对支气管舒张药物和糖皮质激素治疗无反应的重度哮喘患儿，最好在心电监护、血药浓度监测条件下进行。
临床使用较多的为氨茶碱或多索茶碱，有口服和静脉2种制剂。
氨茶碱血药浓度Tmax为4～7h，主要在肝脏代谢，约10%原形物经尿排出。
多索茶碱约30min起效，血浆中药物Tmax为1.5h，其代谢产物为茶碱及7-β-羟乙基茶碱，大部分原型经尿排出。
2.1.4 硫酸镁
镁通过阻断呼吸道平滑肌细胞的钙离子通道及抑制乙酰胆碱的释放而缓解支气管痉挛，同时可以刺激一氧化氮和前列环素的合成，产生血管平滑肌舒张作用。
硫酸镁主要作为哮喘重度急性发作时对初始治疗无反应的附加治疗，常用剂量25～40mg/（kg·
d），分1～2次，最大量2g/d。
加入10%葡萄糖溶液缓慢静脉滴注（20～60min），酌情使用1～3d。
2.1.5 支气管舒张剂的安全性
儿科常用的吸入性支气管舒张剂以短效药物为主，其不良反应相对较轻微。
SABA的不良反应主要表现为头痛、骨骼肌震颤、心动过速等。
特布他林相比沙丁胺醇对β2受体选择性更高[20]。
SAMA的不良反应主要表现为头晕、头痛、咳嗽、吸入相关性支气管痉挛、口干、呕吐等。
茶碱由于安全性较差，不作为哮喘发作的一线治疗，2014年起全球哮喘防治创议（GINA）已不推荐茶碱类制剂用于儿童。
不良反应包括恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛、头痛、失眠及心血管不良反应等，其松弛支气管平滑肌的有效血药质量浓度为10～20μg/mL，>
20μg/mL时可引起茶碱毒性反应，>
40μg/mL时可能导致死亡。
因此，临床应用茶碱类药物治疗哮喘时应进行茶碱血药质量浓度监测，并个体化给药。
硫酸镁的不良反应包括一过性面色潮红、恶心等，如过量可用10%葡萄糖酸钙拮抗。
2.2 糖皮质激素
糖皮质激素具有强大的抗炎作用，临床上常用的剂型包括吸入性糖皮质激素和全身性糖皮质激素。
2.2.1 吸入性糖皮质激素（ICS）
ICS是目前最强的气道局部抗炎药物，其通过对炎症反应相关的细胞和分子产生影响而发挥抗炎作用。
ICS经装置吸入后，吸入肺部的药物沉积在各级支气管而发挥其局部抗炎作用，其中直径<
2μm的药物颗粒可进入终末肺组织，透过气液屏障直接吸收进入血循环。
沉积在口咽部的药物经吞咽进入胃肠道从而被吸收，经肝脏首过代谢后进入血循环。
故ICS潜在的全身不良反应取决于由消化道及肺组织吸收入血的药物总量。
不同药物的首过代谢率不同，如二丙酸倍氯米松为60%～70%，而布地奈德高达90%以上，因此布地奈德的临床安全性更高[21]。
儿童常用ICS每日剂量见表1。
表1
儿童常用吸入性糖皮质激素的每日剂量表a （μg）
Table1
Dailydosesofinhaledcorticosteroidsforchildren （μg）
2.2.1.1 国内常用ICS
目前国内已上市的ICS有布地奈德（Budesonide，BUD）、丙酸倍氯米松（BeclometasoneDipropionate，BDP）和丙酸氟替卡松（FluticasonePropionate，FP）3种。
（1）BUD：
是第2代吸入性不含卤素的糖皮质激素，其药理基础是基于16α、17α位亲脂性乙酰基团，增强糖皮质激素受体（GR）亲和力，BUD在保留较高亲脂性的同时，具有适当的亲水性[22]，BUD具有独特的"
酯化反应"
，即BUD与肺组织内的长链脂肪酸发生可逆的酯化反应。
酯化的BUD一方面延长其在肺滞留时间（约为18.4h），持久肺部抗炎，另一方面还增强了其肺部/系统作用比值，使其抗炎作用更具肺组织靶向性[23,24]。
BUD的清除率达84L/h，半衰期2.8h，分布容积280L/min。
（2）BDP：
是人工合成的第1代局部用糖皮质激素类药。
BDP为前体药物，在酯酶的作用下可水解成有活性的17-单BDP（BMP）和无活性的21-单BDP。
BMP作为BDP的代谢活性物质，在体内发挥抗炎作用。
BDP的水溶性较低，导致其在支气管黏膜的黏液层溶解缓慢，因此其肺部吸收过程受限于黏液层的溶解速度。
BDP及其代谢物产物清除率分别为150L/h、120L/h，半衰期分别为0.5h、2.7h，分布容积分别为20L/min、424L/min。
（3）FP：
是人工合成的第2代含氟糖皮质激素类药物，FP是高亲脂性ICS，特点是与GR的亲和力较高，从而其局部抗炎作用较强，FP的水溶性较低，导致其在支气管黏膜的黏液层溶解缓慢，因此其肺部吸收过程受限于黏液层的溶解速度。
口服绝对生物利用度少于1%。
FP的清除率达69L/h，半衰期7.8h，分布容积280L/min。
2.2.2 全身性糖皮质激素
糖皮质激素具有强大的抗炎作用，临床上常用的全身性糖皮质激素包括甲泼尼龙（Methylprednisolone）、泼尼松（Prednisone）、氢化考的松（Hydrocortisone）和地塞米松（Dexamethasone）等。
2.2.2.1 临床常用的全身性糖皮质激素
（1）甲泼尼龙：
又称甲强龙，是一种合成的皮质类固醇，具有抗炎和免疫调节作用。
甲泼尼龙可结合并激活特定的核受体，导致基因表达改变，抑制促炎因子的产生。
用药途径包括肌肉注射、静脉滴注。
静脉滴注40mg：
峰浓度（Cmax）为42～47μg/mL，Tmax为25min；
肌肉注射40mg：
Cmax为34μg/mL，Tmax为120min。
血浆半衰期为0.3～4.0h，生物半衰期为12～36h。
（2）泼尼松：
是一种常用的口服药物，具有抗炎及抗过敏作用。
口服后吸收迅速而完全，生物半衰期约为60min，在体内可与皮质激素转运蛋白结合转运至全身。
泼尼松本身无生物学活性，需在肝脏内转化为泼尼松龙而发挥作用。
体内分布以肝脏含量最高，血浆次之，脑脊液、胸腹水中也有一定含量，而肾和脾中较少。
代谢后由尿中排出。
泼尼松在肝内将11-酮基还原为11-羟基而显药理作用。
（3）氢化可的松：
是一种合成的糖皮质激素，口服吸收快而完全，Tmax为1～2h，每次服药可维持8～12h。
磷酸酯或琥珀磷酸酯水溶性增加，肌肉或皮下注射后迅速吸收，Tmax为1h。
但醋酸氢化可的松的溶解度很差，一般用其混悬液。
氢化可的松进入血液后，蛋白结合率（BPCR）约为90%，其中80%与皮质激素转运蛋白结合，10%与清蛋白结合，主要在肝脏代谢，最终以葡萄糖醛酸或硫酸结合形式及部分未结合形式由尿排出。
半衰期为80～144min，生物学作用半衰期为8～12h。
氢化可的松可自消化道迅速吸收。
（4）地塞米松：
是一种合成的糖皮质激素，通过激活GR发挥抗炎作用。
本品口服吸收快而完全。
其磷酸酯水溶性增加，肌肉或皮下注射后迅速吸收，Tmax为1h；
注射后Tmax为8h。
在血浆中与特异性皮质激素结合球蛋白和清蛋白结合，然后在肝脏中迅速被代谢破坏。
因其在血浆中清除的速率较慢，所以半衰期较长。
其生物半衰期约为190min，组织半衰期约为3d。
2.2.3 糖皮质激素的安全性评价
长期应用全身性糖皮质激素可引起下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴抑制、脂肪组织重新分布、糖代谢异常、免疫抑制等不良反应，不推荐儿童长期使用全身性糖皮质激素治疗。
ICS不良反应总体发生率低，安全性好。
如使用不当可出现口腔真菌感染，通过吸药后漱口或暂时停药（1～2d）和局部抗真菌治疗即可缓解。
其他还有声音嘶哑、咽痛不适和刺激性咳嗽等，但停药后可自行消失，吸药后需清水漱口以减少局部不良反应的发生。
长期雾化吸入ICS时，应及时调整药物至最小有效维持剂量以进一步提高安全性，减少全身不良反应。
2018年GINA指出，长期低剂量ICS对儿童生长发育和骨骼代谢无显著影响。
研究表明，与安慰剂相比，ICS长期维持治疗所致全身不良反应（生长迟缓、肾上腺抑制、白内障、骨密度下降和骨折）的风险未见升高，即使采用ICS治疗7～11年后，哮喘患儿仍可达到正常的成人身高。
2.3 白三烯调节剂
2.3.1 白三烯受体拮抗剂（leukotrienereceptoranta-gonists，LTRA）
白三烯调节剂分为LTRA和白三烯合成抑制剂，目前国内仅有LTRA，尚无白三烯合成抑制剂。
LTRA是一类新的非激素类抗炎药，通过阻断半胱氨酰白三烯（cysteinylleukotrienes，CysLTs）的活性发挥抗炎作用。
CysLTs是细胞膜磷脂中的花生四烯酸的代谢产物，主要由肥大细胞、嗜酸性粒细胞等合成并释放。
CysLTs是很强的炎性介质，通过与呼吸道炎性细胞、血管内皮细胞、支气管平滑肌细胞、支气管上皮细胞等靶细胞膜表面的白三烯受体结合发挥生物效应，引起血管内皮通透性增高、黏液分泌亢进、支气管平滑肌收缩，并与呼吸道组织气道纤维化和重塑有关。
白三烯过多释放所产生的一系列炎症反应是引起变应性疾病如喘息、哮喘和变应性鼻炎的重要原因之一。
LTRA与CysLTs受体选择性结合，竞争性地阻断CysLTs的作用，其代表药物为孟鲁司特，可用于治疗喘息、哮喘、变应性鼻炎等变应性疾病。
孟鲁司特的用法：
1～5岁每晚4mg；
6～14岁每晚5mg；
≥15岁每晚10mg。
疗程视病情而定。
2.3.2 LTRA的安全性
已有大量研究显示，儿童对孟鲁司特的耐受性良好。
孟鲁司特不良反应的发生率与安慰剂相似，也不影响青春期前儿童的身高增长[25]。
少量报道显示，服用孟鲁司特后出现神经精神事件，如噩梦、非特定性焦虑、攻击性、睡眠障碍、失眠、易怒、幻觉、抑郁、过度兴奋和人格障碍。
近年研究表明，与应用安慰剂相比，孟鲁司特治疗时异常精神事件和行为相关不良事件并无显著差异[26]。
当然，在临床中仍需继续观察服用孟鲁司特患儿的行为相关性不良反应的发生。
在临床给予孟鲁司特处方时，应告知家长该药和行为相关性不良反应的潜在关联，并建议如果有可疑情况发生时，及时停药观察。
2.4 抗组胺药物
抗组胺类药物是拮抗组胺对人体生物效应的药物。
组胺是一种生物胺，是体内重要的化学递质之一。
正常情况下，组胺作为无活性的复合物储存在细胞中，以皮肤、支气管黏膜、肠黏膜和神经系统中含量较多。
当机体受到某种刺激后，可引起这些细胞脱颗粒，导致组胺释放，与组胺受体结合后产生生物效应。
组胺的主要生理功能体现在免疫防御、调节腺体分泌及微循环等方面。
人体不同组织器官内的组胺有不同的生理功能，如收缩平滑肌、舒张小动脉及毛细血管、增加血管通透性、刺激皮肤及导致瘙痒、刺激胃酸和胃蛋白酶分泌等。
抗组胺药从胃肠道和注射部位迅速吸收，多数制剂在30～60min生效，维持4～12h，在肝内羟化及与葡萄糖醛酸结合，于24h内从尿中排出，只有少量以原形排出。
组胺受体有4种，即H1、H2、H3、H4。
H1主要分布于血管内皮、气道平滑肌等多种细胞；
组胺与H1受体结合后可提高血管通透性、兴奋气道感觉神经、收缩支气管和胃肠平滑肌、刺激迷走神经受体产生收缩气道平滑肌的反射作用等。
一般通常所说的抗组胺药是指H1受体拮抗剂。
2.4.1 抗组胺H1受体常用药物
抗组胺H1受体药可下调过敏性炎症，亦可减少促炎性细胞因子和细胞黏附分子的表达，减弱嗜酸性粒细胞等的趋化作用。
抗组胺药不但可以治疗变应性疾病，还可提高支气管收缩的阈值，具有轻度舒张支气管的作用，减少喘鸣次数，但这些作用为剂量依赖性的，不作为哮喘治疗的一线用药。
抗组胺H1受体药可分为第一代、第二代、第三代药物。
2.4.1.1 第一代抗组胺药
为镇静抗组胺药或传统抗组胺药物。
代表药物有氯苯那敏（扑尔敏）、苯海拉明、酮替芬等。
酮替芬是一种特殊的抗组胺药，兼有组胺H1受体拮抗作用和抑制过敏反应介质释放的作
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