髓细胞白血病髓细胞白血病的症状髓细胞白血病治疗专业知识Word格式.docx

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白血病高危家族中有较高的白血病发生率，是正常家族的16倍。

伴特殊染色体异常的遗传病，如Down综合征、Fanconi贫血、Bloom综合征、神经纤维瘤病等的白血病发生率远高于正常人群。

慢性髓细胞白血病：

某些获得性疾病可转化为AML，最常见的是骨髓异常增生综合征（MDS）转化为AML以往曾将转化前的MDS称之白血病前期。

由MDS转化的白血病绝大多数为AML其他如真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化等骨髓增生性疾病在病程后期均有转化为AML的可能，少数不典型的再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症也可转化为AML。

离子辐射可以使CML发生率增高，在广岛和长畸原子弹爆炸后幸存者、接受脊椎放疗的强直性脊椎炎患者和接受放疗的宫颈癌患者中CML发病率与其他人群相比明显增高。

长期接触苯和接受化疗的各种肿瘤患者可导致CML发生，提示某些化学物质亦与CML发关CML患者HLA抗原CW3和CW4频率增高表明其可能是CML的易感基因尽管有家族性CML的报道，但CML家族性聚集非常罕见，此外单合子双胞胎的其他成员CML发病无增高趋势，CML患者的父母及子女均无CML特征性Ph染色体说明CML是一种获得性白血病，与遗传因素无关。

二、发病机制：

1.染色体异常AML的染色体异常，像急性淋巴细胞白血病一样，可分为2大类：

①染色体结构异常，如染色体结构中某一部分缺失（del）、重复（dup）、倒位（inv），或两个染色体中的某一结构（基因）断裂相互易位（t）形成融合基因;

②染色体数量的改变，如某一染色体的长臂或短臂缺失（-p-q）或增加（+p，+q）。

现将AML中已知的染色体异常在AML的发生率，以及见于哪种AML列于表1及表2。

2.染色体及基因异常与AML分子发病机制的联系大多数AML是由于获得性造血干细胞或祖细胞的基因突变所致，只有极少数是遗传或家族性的造血干、祖细胞基因突变，多数原因不明。

已知的原因有放射线接触，某些化学物质的作用，尤其是化疗药物如烷化剂，拓扑异构酶Ⅱ抑制剂（如足叶乙甙）等。

由于治疗所引起的AML称为t-AML近年来报道增多。

少数AML的发病机制是由于基因突变加快DNA修复缺陷、DNA复制错误所致。

基因的突变可表现为染色体的异常，如表1及表2所列的染色体异常，后者的本质是基因组的某一核苷酸序列发生断裂或突变。

（1）融合基因：

在表1中所列举的染色体异常及其累及的基因中，与AML发病机制研究得较多和了解得比较清楚的基因及其融合基因有以下3种。

①第11号染色体的q23：

累及的基因名为MLL（髓-淋白血病基因）MLL正常表达于脾、肝、肺、心脑、T及B淋巴细胞。

由于它与果蝇的trithorax蛋白有同源性，故又称为HTRX或HRX基因。

通过基因相互易位而与MLL融合的基因不下30个。

正常时MLL是一种转录因子。

在AML中，MLL与其配对的基因融合有的已经克隆。

融合基因使MLL的正常基因转录调节发生障碍，可能是引起AML及其表型（常见M4、M5型）特点的机制。

②第21号染色体q22：

涉及的基因名为AML1。

AML1正常表达在造血细胞。

它是核心结合蛋白（CBL）的亚单位通过一个名为rhd（runt同源区域）与CBFα形成一种复合物，后者有利于CBF结合在DNA上。

AMLl-CBF复合物是一种转录因子与共激活因子ATEF/CREB及P300/CBP以及DNA结合蛋白LEF-1及其接头的蛋白ALY一起，形成复合转录因子，调节IL-3、髓过氧化物酶、T细胞受体、GM-CSF受体（CSF-1R）。

这些受体通过AML1结合在DNA上，正常时起转录激活作用。

若与Groucho或Ear-2蛋白结合，则起转录抑制作用在正常情况下，ETO表达于大脑中的某些细胞、CD34+造血祖细胞。

在t（8;

21）（q22;

q22）中，AML1与ETO结合形成融合基因。

ETO募集核的共抑制物Sin3AN-CoR以及与它们结合的组蛋白去乙酰化酶（HDAC），抑制AML1的转录激活作用这一AML1-ETO与核抑制物的复合物不仅能抑制AML-l的正常功能，而且也抑制ETO的功能，因而扰乱AML-1的转录调节作用，这可能是M2b型AML的发病机制。

③维A酸受体α（RARα）及早幼粒细胞白血病（PML）基因。

（2）非融合基因：

①p53基因：

p53基因定位于人染色体17p13.1，编码53kD的蛋白。

人p53蛋白由393个氨基酸组成含有4个功能区野生型P53蛋白是核内的一种磷酸化蛋白，作为转录因子可与特异的DNA序列相结合，一定的外界刺激如DNA损伤、应激等可引起胞内p53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录，抑制细胞周期的进行或诱导凋亡。

已知的靶基因至少有7个。

p53基因抑癌功能丧失是恶性肿瘤最常见的现象之一。

在血液恶性肿瘤中，p53基因失活与CML急变的关系受到重视。

最近有研究者发现CML中p53基因的结构和表达异常，等位基因缺失重组，或点突变约见于25%的CML急变患者。

②nm23基因：

nm23基因存在nm23-H1和nm23-H2两种亚型，位于人类染色体17q21.3相距4kb。

均含有5个外显子。

两种亚型位于外显子-内含子连接区的大部分切割位点是一致的。

nm23基因编码一个17kD蛋白两种基因亚型编码的蛋白质分别与核苷二磷酸激酶（nucleosidediphosphatekinase，NDPK）的A、B亚单位相对应，NDPK影响细胞的发育、增殖、分化及运行调节而nm23-H1和nm23-H2的一个等位基因失活可能导致NDPKA、B亚单位比例的失衡引起细胞活动的改变，促进肿瘤的浸润及转移过程。

nm23基因在一些肿瘤中表达下降与高转移潜力有关，在血液病中则作为一种分化抑制因子基因参与疾病的发生、发展过程。

但人们尚未确切阐明nm23基因如何参与白血病的发生。

促进白血病细胞的增殖和对细胞分化的调控作用。

③BCL-2：

BCL-2是控制细胞凋亡基因家族中的一员。

定位于人类染色体18q21.3，由3个外显子组成，编码229个氨基酸组成的膜蛋白，具有抗凋亡作用，BCL-2可与BAX形成异二聚体BCL-2/BAX比率是影响细胞凋亡的关键，若BCL-2表达高，则抑制细胞凋亡，反之若BAX表达高，则促进细胞凋亡。

体外实验显示，BCL-2表达增高能使白血病细胞抵抗糖皮质激素、VP-16、柔红霉素米托蒽醌等药物所诱导的凋亡同时研究者发现，BCL-2高表达明显延长白血病细胞生存时间，抑制或阻断多种因素包括p53、c-myc、化疗药物、撤除生长因子等所触发的细胞凋亡另外，BCL-2家族与白血病耐药有关高表达BCL-2的白血病细胞对化疗药物不敏感预后差。

④p16：

p16基因是重要的抑癌基因，位于染色体7p21，编码16kD蛋白，又名多肿瘤抑制基因。

p16蛋白抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和6，是细胞G1/S期转换的关键调控基因。

Hebert等报道p16基因缺失、突变在急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）检出率最高，达22/24，而在前B细胞白血病p16基因缺失检出率为11/53。

但在AML中批p16基因缺失、结构改变等异常少见，提示在造血系统恶性肿瘤的发生和演变中p16具有不同的作用。

⑤WT-1：

WT-l基因与肾母细胞瘤（Wilm’stumor，WT）相关有实验证实，WT-l是人早期生长反应基因（EGRl）的功能拮抗蛋白WT-l表达限于肾脏和泌尿生殖系统前体细胞，可能通过阻滞ERGl的促增殖作用，间接促进细胞分化而起抑癌作用。

WT-l基因与血液系统恶性肿瘤的关系不甚清楚但发现白血病细胞常表达WT-l。

⑥其他基因：

FMS编码CSFI受体，其突变及等位基因缺失可能在某些白血病的发病中具有重要作用，如FMS突变在M5型AML中发生率高。

ras基因突变在AML中的发生率可达30%抑癌基因Rb基因失活在各型白血病的发生率为10%～30%左右。

但上述各种单基因异常与AML的发病分子机制之间的关系尚待进一步阐明。

症状体征一、症状急性髓细胞白血病：

1、贫血如苍白，无力，心悸，气短等，老年病人贫血更为多见。

少数病例可在确诊前数月至数年先出现难治性贫血（refractoryanemiaRA），以后再逐渐发展成AML（但绝少发展为ALL）。

发生贫血的原因有：

由于正常造血干细胞因白血病克隆增殖而受抑，红系祖细胞对红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的反应性降低，骨髓微环境破坏使红细胞生成减少;

出现无效红细胞生成;

合并明显（少见）或隐性溶血，红细胞寿命缩短;

合并急、慢性失血，或脾功能亢进等。

2、发热和感染发热是初诊尤其是化疗骨髓抑制期患者的常见症状，其原因主要是感染，感染可发生在体表、体内任何部位。

中性粒细胞减少（当小于1.0×

109/L时感染机会明显增多）伴功能缺陷，化疗和皮质激素的应用使机体免疫功能下降皮肤、黏膜（口腔、胃肠道等）出血、溃疡导致屏障破坏是引起感染的主要因素。

3、出血约60%的初诊AML有不同程度出血，皮肤黏膜（鼻、口腔及牙龈）出血最常见，眼底、球结膜出血较易见，女性可有月经增多，血尿较少见，但镜下血尿不易被发现，严重的胃肠、呼吸道和颅内出血虽不多见却常是致死的原因。

急性白血病出血的机制较复杂：

骨髓衰竭导致血小板减少是最重要的原因。

通常血小板小于20×

109/L时多伴高危出血倾向，若合并全身感染或严重贫血时更可加重出血;

化疗、细菌内毒素和白血病细胞浸润损伤血管内皮以及凝血障碍都是引起出血的因素。

AML-M3亚型（急性早幼粒细胞白血病）的出血比ALL和AML其他亚型更严重而多见，其明显出血往往与血小板减少的程度不相适应这是因为白血病细胞破坏（尤在化疗开始后），大量促凝物质和组织因子释放可使50%～75%的M3病例发生弥漫性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation，DIC）伴原发纤维蛋白溶解（fibrinolysis），偶尔DIC也出现于AML其他亚型如M5（急性单核细胞白血病）。

4、白血病浸润表现AML髓外浸润可发生在本病各亚型，但以M5和M4（急性粒单核细胞白血病）为较频见。

慢性髓细胞白血病1.慢性期常见的症状包括：

贫血脾区不适出血及乏力体重减轻和低热等代谢增高的表现。

20%～40%的患者无症状，因常规体检发现白细胞数血小板数增高或脾脏肿大而诊断。

少数病人有痛风性小关节疼痛此外，还有视力障碍、神经系统病变以及阴茎异常勃起等。

慢性期患者不易感染发热少见。

二、急变期慢性期经过数月或数年之后，恶性造血干细胞极度增生，骨髓原粒+早幼粒细胞≥20%，可伴由血小板衍生生长因子过多引起的骨髓纤维化改变。

每个病人何时急变尚不能预测一旦发生急变病情迅速恶化，治疗非常困难，存活期很少超过6～12个月。

三、加速期介于慢性期和急性期之间，此期临床开始出现低热、脾大等现象贫血逐渐加重，白细胞持续上升幼稚细胞开始增多，原粒+早幼粒≥10%对原来有效的药物出现耐药。

在数周或数月内即可演变成典型的急性期染色体在此期已有变化如急性期故染色体的改变早于血液学和临床的转变，可作为疾病进展及预后判断的指标。

用药治疗一、西医急性：

1、诱导缓解化疗AML的经典诱导化疗是DA方案：

柔红霉素（DNR）45～60mg/（m2·

d）（第1～3天）+阿糖胞苷（Ara-C）100mg/（m2·

d）（第1～5天或第1～7天），第一疗程完全缓解率（CR）为40%～50%;

第二疗程达60%～75%。

2、缓解后治疗诱导治疗达到CR后，大剂量巩固和强化治疗在AML的后续治疗中有重要的地位，它在很大程度上将决定AML的持续缓解时间患者生存率及复发的时间主张缓解后治疗应该是强烈的巩固治疗，这些方案的强度至少与诱导缓解治疗方案相同。

1、造血干细胞移植4、M2b诱导分化治疗M2b的诱导分化疗法尚处于实验阶段，临床疗效尚待肯定。

5、难治及耐药AML的治疗为克服临床耐药，难治和复发AML的治疗选择是：

①使用与一线治疗无交叉耐药的其他药物组成的新方案;

②使用HD、ID阿糖胞苷（AraC）;

③应用耐药逆转剂;

④采取造血干细胞移植。

慢性：

1、常规治疗CML就诊或复发时常有高尿酸症，因此，治疗前应予别嘌醇300mg/d，口服，并充分补液以维持尿量;

如果患者有大量细胞溶解的危险因素，则别嘌醇给药量及给药次数均应增加，并应维持尿量在150ml/h。

由于别嘌醇可出现过敏性皮炎，因此在白细胞数下降至正常、脾大明显缩小、无明显高尿酸血症后应停用。

2、单药化疗白消安（马利兰）、羟基脲、靛玉红及其衍生物甲异靛、环磷酰胺、巯嘌呤（6-巯基嘌呤）、氧芬胂（马法兰）、苯丁酸氮芥（瘤可宁）、二溴甘露醇、乌拉非汀（合520）、秋水仙胺、二溴卫矛醇、卡波醌、三尖杉碱等治疗CML慢性期患者，这些药物虽均对CML有效，但没有一种药物的疗效比BUS或HU好。

最近有长疗程高三杉尖酯碱2、5mg/（m2·

d），静滴，第1～14天，使6%CML患者获得完全细胞遗传学缓解的报道。

3、干扰素治疗1983年Talpaz等报道单用天然干扰素（IFN）治疗CMLCP患者51例，其中71%（36例）获血液学缓解，且7例（14%）Ph染色体消失。

此后关于天然和重组干扰素治疗CML的疗效观察表明血液学缓解率为61%～80%（中位64%），29%～65%的患者有不同程度的细胞遗传学缓解，现已成为CML的首选治疗药物。

4、联合化疗采用阿糖胞苷、蒽环类药物、硫鸟嘌呤（6-TG）、环磷酰胺、门冬酰胺酶、巯嘌呤（6-MP）、依托泊苷（VP-16）和白消安（马利兰）等药物组成不同的联合强烈化疗方案治疗CML，Ph染色体减少率高于常规单药治疗。

但绝大部分研究表明并不能明显延长生存期（表3）。

最近人们又采用联合化疗加干扰素a疗法试图提高生存率和细胞遗传学缓解率，但迄今结果并不理想。

5、造血干细胞移植（SCT）6、急变期的治疗急性髓系细胞变患者可采用原发性AML治疗方案，但CR率小于20%，且完全缓解期仅几周或几个月。

25%～35%的急变患者为急淋变或双表型白血病变，尽管采用VDLP方案约60%的患者有效，约有1/3患者可返回CP2，但其总生存率亦仅为4～6个月，造血干细胞移植3年DFS可达15%～20%。

二、中医暂无相关资料。

预防和护理一、预防预防：

避免或减少有害物质如放射性物质化学物质化学药物的接触。

一、护理并发病症一、并发病症可发生以下并发症：

1、感染发热是急性白血病的最常见并发症,约半数以上的患者以发热起病,当体温>

38.5℃是常常由感染引起的,其热型不一且热度不等发热的原因是主要细菌和骨骼疼痛。

2、出血急性白血病的整个过程中，几乎所有的患者都会有不同程度的出血，40%～70%患者起病时就有出血，在未并发DIC时，出血发生率67%～75%，死于出血者占38%～44%，并发DIC者，几乎全部有出血，其中20%～25%死于DIC。

出血部位以皮肤、黏膜最多见，表现为皮肤出血点、淤斑、鼻出血、牙龈渗血口腔舌面血疱和月经过多等，而且淤斑中央常有硬结严重者可有各种内脏出血，如消化道、呼吸道和泌尿道出血，颅内出血常可致命。

视网膜出血可致视力减退甚至失明，蛛网膜下隙出血常引起突然死亡，耳内出血可致眩晕耳鸣听力下降等急性白血病中以AML-M3和AML-M5出血重，易合并DIC。

3、白血病髓外并发症由于白血病细胞可以侵犯各种组织器官，或影响各系统功能，因此可引起多种并发症，有时这些系统并发症甚至成为患者的主要临床表现。

可见于成人呼吸窘迫综合征、结节病胸腔积液、肺纤维化心包积液、心律失常、高血压、心脏功能衰竭、急腹症、门脉高压、肾功能不全等4、血液系统并发症见于血小板减少、DIC、血栓形成，溶血性贫血、高白细胞状态与白细胞淤滞综合征等。

5、内分泌与代谢并发症表现为糖尿病、尿崩症、电解质紊乱6、神经系统并发症颅内出血是白血病患者严重并发症，是导致患者死亡的主要原因之一。

中枢神经系统白血病AML多见于M4M5型。

7、皮肤损害白血病并发皮肤损害较为常见，可分为特异皮肤损害（多与白血病皮肤浸润有关）和非特异性皮肤损害。

特异性皮损表现为红斑、结节、肿块。

M5、M3型相对较多。

8、骨关节病变骨关节疼痛是白血病常见的并发症，其他骨髂并发症有颅骨缺损、股骨头坏死。

9、眼部并发症网膜出血视盘水肿是白血病患者常见的表现。

其他眼部合并症有结膜充血、水肿、前房积脓脉络膜浸润、虹膜浸润、玻璃体混浊视力减退、眼眶肿块、眼球突出、急性青光眼等主要见于M5型。

10、绿色瘤是AML或CML髓外浸润的表现主要由原始或幼稚粒细胞、单核细胞形成有肿瘤较常见的发生部位为皮肤眼眶、其他的部位沿有鼻旁窦骨、胸壁、乳腺、胃肠道、呼吸道或泌尿道、CNS或淋巴结。

T（8;

21）AML具有髓外浸润特点,绿色瘤较多见。

一般认为有绿色瘤的白血病对治疗的效果较差,预后不良。

饮食保健一、饮食暂无相关资料。

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