注射剂车间工艺验证方案Word下载.docx
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领
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部门(岗位)
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日期
年月日
成
员
1.概述
1.1背景介绍
产品说明:
本产品依据《中国药典》2010年版维生素B1注射液药品标准制定的,以维生素B1为原料生产的维生素B1注射液。
维生素B1注射液系公司常年计划生产产品。
因为新建小容量注射剂车间,此产品需在新的生产条件下连续生产三批,以验证此产品工艺的稳定性和重现性。
1.2验证条件
生产该产品涉及到的厂房、空调净化系统、制药用水系统、氮气、压缩空气、关键生产设备确认均完成;
仪器仪表衡器计量检定、检验方法确认完成、物料供应商已经评估并批准、人员健康符合要求且培训考核合格;
且该生产线已顺利通过培养基模拟灌装试验。
1.3验证程序
(1)验证结果确定:
验证连续三批。
如果一批出现严重偏差,应调查评估后决定是否增加一个批次验证;
如果两批出现严重偏差,判定本次验证失败。
(2)根据验证过程及三批产品的验证结果,确认和调整工艺条件及参数。
(3)修改完善《维生素B1注射液(2ml:
0.1g)工艺规程》(300L)及维生素B1注射液相关生产操作规程。
(4)填写维生素B1注射液产品工艺验证报告及证书。
1.4工艺流程图
维生素B1注射液(2ml:
0.1g)工艺流程及环境区域图
1.5工艺过程概述
(1)每批300L,按处方量称取维生素B1原料15kg,针用活性炭60g。
(2)往配液罐(Ⅷ-SC-11-A)中加200L注射用水,控制温度在35℃以下,通入氮气。
(3)往浓配罐(Ⅷ-SC-11-A)内投入小量注射用水溶解后的维生素B1搅匀取样检测pH值,调节pH值至3.1~3.3,加入活性炭搅拌吸附15分钟。
(5)开启搅拌和循环冷却水搅拌冷却,开启浓配罐下部出料阀及浓配泵,浓配液经钛棒过滤器过滤回流至澄清;
关闭搅拌及回流阀,将药液输入稀配罐中,浓配液过滤完后,再往浓配罐中打入100L注射用水冲洗浓配罐,经钛棒过滤器过滤输入稀配罐。
(6)往稀配罐中通入氮气,浓配液及冲洗液过滤完后,观察稀配罐液位计显示,将浓配罐内冷却注射用水经过滤后输送至稀配,最终定容至300L,快到配制量时,应缓慢补加,防止加入量过多。
最后经复核无误后,开启搅拌,打开小循环物料阀、回流阀,开启物料泵回流,15分钟后关闭回流。
(7)稀配液经回流取样口取样测定维生素B1含量和药液pH值合格,经一级除菌过滤,引入灌封,在灌封间经二级过滤器过滤后进行灌封。
灌封过程通入经除菌过滤后的氮气保护。
(8)无菌灌装、充氮、封口、灭菌、检漏、灯检、印字、包装,检验合格后入库。
2.目的
再通过确认的生产环境和工艺设备上,连续生产三批固定批量的维生素B1注射液(2ml:
0.1g),每批300L。
验证其生产工艺流程、操作步骤的合理性;
关键工艺参数的可行性、重现性;
设施、设备、仪器、仪表准确性、稳定性;
生产过程控制方法可靠性;
物料适用性和产品收率的稳定性;
《维生素B1注射液(2ml:
0.1g)工艺规程》(300L)及其生产操作规程及批生产记录的适用性;
产品质量达到规定的质量标准并符合预定用途。
3.范围
本验证方案适用于本公司注射剂车间维生素B1注射液(2ml:
0.1g),批量为300L的生产工艺验证。
4.职责
4.1验证领导小组
(1)负责验证方案的审批、确定验证小组成员。
(2)负责验证的协调工作,以保证验证方案规定项目的顺利实施。
(3)负责验证数据、结果的审核及验证报告的审批。
(4)负责再验证周期的确定。
4.2注射剂车间
(1)负责验证方案、报告的起草与实施,并做好相应的记录。
(2)负责组织培训岗位操作人员;
(3)负责在验证过程中对验证相关SOP进行确认;
(1)负责提供验证所需相关文件或资料;
(2)负责各项验证、操作记录及数据的填写;
(3)分析、评价验证结果,整理验证报告。
4.3质量保证部
(1)负责组织进行验证;
(2)协助车间起草验证方案和验证报告;
(3)负责现场监督验证的实施,并收集各项验证、试验记录,报验证领导小组。
4.4质量控制部
(1)负责验证中的检验;
(2)负责对样品进行培养、观察;
(3)负责及时出具准确的检验数据。
5.依据
《药品生产质量管理规范》、《无菌药品附录》(2010版)
《药品GMP指南-无菌药品》(2010版)
《药品生产验证指南》(2032版)
《中国药典》(2010年版二部)
《维生素B1注射液(2ml:
0.1g)工艺规程》(300L)
注射剂各工序的《岗位操作规程》
6.验证前确认
6.1公用系统、关键设备的确认
附件1:
关键设备、公用系统确认一览表
6.2仪器、仪表、衡器校验完成确认
附件2:
仪器、仪表、衡器校正一览表
6.3相关检验条件完成确认
附件3:
检验条件确认一览表
6.4公用介质的确认
附件4:
公用介质确认表
6.5文件资料确认
附件5:
质量标准确认表
附件6:
生产相关操作规程确认表
附件7:
检验相关操作规程确认表
附件8:
物料检验结果确认
6.6人员
6.6.1培训
(1)评价方法
生产操作人员及检验人员,评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。
(2)标准
上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训,并经考核合格。
6.6.2健康检查
查阅生产操作人员健康档案,考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查,身体健康。
参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查,各项指标正常,身体健康,健康检查结果在有效期内。
参加生产操作的人员验证期间应无伤风、感冒、咳嗽、体表无创伤、无皮肤病。
6.6.3人员行为评估
由QA人员在验证期间观察每个参加生产操作人员的个人行为及着装、无菌操作的规范性。
所有参加生产的操作人员的个人行为及着装、无菌操作均符合要求。
附件9:
人员培训及资质确认表
6.6.4无菌区域员工更衣确认检查
查阅人员无菌更衣验证,确认每位进入B级区域的员工、QA、管理人员、维修人员都能严格按SOP穿无菌服,已通过,并在有效期内。
每位参加培养基无菌灌封验证的员工都已通过无菌更衣确认,证明其穿衣过程带来的污染在可接受范围内。
附件10:
B级人员更衣确认记录
6.6.5环境监测
6.6.5.1操作间压差
(1)验证方法
生产操作前及生产操作过程中,定期在自动空气压差表上读取并记录不同洁净级别的空气压差。
不同洁净级别之间的静压差应≥10Pa,洁净区与非洁净区之间的静压差应≥10Pa,相同洁净度级别不同功能区域(操作间)之间静压差应≥5Pa,静态或动态情况下,压差均应能始终维持设计规定的数值。
(3)测定频次
关键区域:
连续监测并报警;
其他区域:
1次/2小时。
附件11:
洁净室压差监测记录
6.6.5.2操作间温湿度
(1)验证方法:
生产操作前及生产操作过程中,对关键操作间(灌封间、浓配间、稀配间、洗瓶间)进行温湿度监测。
(2)合格标准:
功能间
洁净级别
标准值
温度(℃)
湿度(%)
灌封间
B级
20~24
45%~60%
浓配间
C级
18~26
45%~65%
稀配间
洗瓶间
18~30
45%~75%
(3)测定频次:
每2小时检查一次
附件12:
温湿度监测记录
6.6.6操作间悬浮粒子监测
按《洁净室悬浮粒子检测标准操作规程》(SOP-ZL-089)检测关键操作间的悬浮粒子数。
A级
关键操作间
灌封间层流罩、B级物品传递间层流罩
灌封间、B级物品传递间
洗瓶间、浓配间、稀配间、称量间、活性炭处理间
动态
≥0.5μm
≤3520/m3
≤352000/m3
≤3520000/m3
≥5μm
≤20/m3
≤2900/m3
≤29000/m3
静态
≤3520/m3
≤29/m3
(3)结果评价
对各级别悬浮粒子的监测数据进行统计分析,找出动态生产时由于产品本身产生粒子,导致灌封点≥5μm粒子不能符合标准的超标范围和频率。
并找出操作动作与悬浮粒子超标的相关性。
附件13:
洁净区悬浮粒子检测记录
6.6.6.1沉降菌动态监测
(1)方法:
生产操作过程中,按《洁净室沉降菌检测标准操作规程》(SOP-ZL-090)规定的取样方案及检验方法,对关键功能间(灌封间层流罩、B级物品传递间层流罩、灌封间、B级物品传递间、洗瓶间、浓配间、稀配间、称量间、活性炭处理间)动态检测空气中的沉降菌数。
(2)合格标准:
沉降菌监测的动态标准:
洁净度级别
动态沉降菌落数
<1cfu/整个过程
≤5cfu/整个过程
≤50cfu/4小时
附件14:
沉降菌动态监测记录
6.6.6.2操作间浮游菌检测
生产操作结束,按《洁净室浮游菌检测标准操作规程》(SOP-ZL-092)规定的取样方案及检验方法,对关键功能间(灌封间层流罩、B级物品传递间层流罩、灌封间、B级物品传递间、洗瓶间、浓配间、稀配间、称量间、活性炭处理间)动态检测空气中的浮游菌数。
浮游菌落数(cfu/m3)
平均<1
平均≤10
平均≤100
附件15:
洁净区浮游菌检测记录
6.6.6.3人员设备表面微生物检测
(1)验证方法:
按《洁净室表面微生物检测标准操作规程》(SOP-ZL-091)取样,检查主要操作间、设备、操作人员表面的微生物数。
接触碟cfu/碟
<1
≤5
≤25
5指套cfu/手套
---
附件16:
表面微生物检测记录
7.验证内容
7.1验证方法
按照《维生素B1注射液(2ml:
0.1g)工艺规程》(STP-SC-032)、注射液各生产岗位操作规程、批记录的要求生产三批,对生产过程影响产品质量较为重要的工序:
注射用水制备、配制、除菌过滤、安瓿洗烘、灌封、灭菌、灯检、印字包装各工序的重点工艺条件和参数进行监控、测定、分析、评估、确认,保证生产工艺过程的可行性及重现性。
7.2生产批量
300L
7.3批量物料清单
附件17:
批量物料清单
8.操作步骤
8.1领料、备料
8.1.1操作依据
《物料进出洁净区标准操作规程》(SOP-SC