工艺用水系统Word下载.docx
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用途
水质要求
饮用水
1.制备纯化水的水源
2.口服剂瓶于初洗
3.设备、荇器的初洗
4.中药材、中药饮片的清冼、浸润和提取
应符合生活饮用水卫生标准<
GB5749—8H）
纯化水
1.制备沙射用水（纯蒸汽）的水源
2.非无菌药品直接接触药品的设备、器具和组装材料最后一次冼涤用水
3.注射剂、无菌药品瓶子的初洗
4.非无菌药品的配料
5.非无菌药品原料精制
应符合《中国药典》标准
注則用水
1.无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水
2.注射剂、无菌冲洗剂配料
3.无菌原料药精制
4.无菌原料药直接接触无无菌原料的最后洗涤用水
《中国药典》（2005年版）所收载的制药工艺用水，因其使用的范围不同而分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。
且在工艺用水的检测方法上也较过去有较大幅度的变化。
生产工艺中所使用的水按水质标准和使用范围分为三个大类，饮用水、纯化水和注射用水。
其中，饮用水通常用作纯化水和注射用水制备的原料水，并不直接与药品相接触，即不作为工艺用水参与药品制造过程，只在药品制造过程中起辅助作用。
（一）饮用水
通常为自来水公司供应的自来水或深井水，在水处理行业又称原水，其质量必须符合国家标准GB5719—85《生活饮用水卫生标准》。
按《中国药典》（2005年版）规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或试验用水。
供制备纯化水和注射用水的饮用水，其微生物指标极为重要。
各个国家和地区尽管都有饮用水标准，但标准并不完全相同，实际的水质更有差异。
在国家明文规定的饮用水标准中，检查项总共有35条，另有一些指例如氨氮、亚硝酸盐、耗氧量、总碱度、钙、镁等也会对制药用水的生产带来不利影响，但未列入国家标准之中。
凡对制药用水质量有影响的杂质或污染，均需在水处理过程中采取必要的技术手段进行适当处理，以保证制药工艺用水的质量。
（二）纯化水
纯化水系指水中的电解质几乎己完全去除，水中不溶解的胶体物质与微生物微粒、溶解气体、有机物等也已被去除至很低程度的水。
通过饮用水经蒸馏法、离子交换法、逆渗透法或其他适宜的方法制得，不含任何附加剂。
纯化水主要用于肠道州药剂的配制，以及制药工艺过程中的一些辅助用途，例如冼涤州水。
《中国药典>
）（2000年版）还明确规定，制药工艺过程中使甲的“纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂”，不得用于注射剂的配制。
通常，纯化水中的剩余含盐量应控制在0.lmg/L以下，当水温度在25°
C时，水的电阻率应在10×
106Ω•cm以上，一般接近18X106Ω•cm。
纯化水的水质标准，各国的药典规定稍有区别，表5-2为《中国药典》（2U05年版）与《欧洲药典》2000年增补版和《美国药典》26版有关纯化水水质标准。
表5-2中国、欧州联盟、美国典规定纯化水指标对比表
标准险测项目
中国药典2005版
欧洲药典2000增补版
美国药典24版
来源
为蒸馏法、离子交换汰、反渗透法或其他适宜方法制得
为符合法定规定的饮用水经蒸馏、离子交换或其他适宜方法制得
符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求饮用水经适宜方法制得
性状
无色澄明液体，无臭、无味
_
酸碱度
符合规定
—
氨
0.3µ
g/g
氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物
硝餃盐
0.06µ
0.2µ
重金属
0.5µ
0.1µ
铝盐
用生产渗析液时方控制此项
易氧化物
总有机碳
0.5mgL
0.5mgL
电导率
4.3µ
S/cm（20℃）
细菌内毒菌
一
0.25EU/ml
无菌检查
符合规定（用于制备无菌制剂时控制）
微生物纠偏限度
100cfu/ml
①《美国药典》中规定：
现生产的纯化水监测TOC和电率，灌装入容器内供商用的纯化水应符合无菌水的实验要求。
上表中所列为现生产的纯化水的监测项目。
纯化水不得用于制备非肠道制剂。
②《欧洲药典》中TOC和易氧化物项目，可任选一项监控。
（三）注射用水
注射用水是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，或经膜过滤制备而得的水。
注射用水为配制注射剂使用的溶剂。
注射用水的纯度与纯化水相类似，与纯化水的主要区別是水中不含微生物和热原物质。
药剂学上的“热原”通常是指由细菌产生的热原物质，是指那些能致热的微生物代谢产物。
大多数的细菌和许多霉菌都能产生热原。
其中，致热能力最强的是革兰阴性杆菌的产物。
微生物代谢产物中的内毒素是造成热原反应的最主要因素。
一般大体或动物在注入含杆热原的输液后1h和3h将有两次体温的升高过程，故称为“双热峰”。
通常认为：
第一个温度升高过程是内毒素直接作用于下丘脑体温中枢。
第二个升高过程是由来自外部的致热物质（如细菌或内毒素）被多核白细胞吞噬后再从白细胞分离出来的致热物质。
此物质称为白细胞热原，它的毒性比原内毒素高出100倍，从而使体温有时也能升到40℃。
注射用水的水质标准，各国的药典规定稍有区別，表5-3为《中国药典》（2005年版）与《欧洲药典》2000年增补版和《美国药典》26版有关注射用水水质标准。
表5-3中国、欧洲联盟、美国三国药典规定注射用水指标对比表
中国药典2003版
欧洲药典2000增补版①
美国药典24版®
本品为纯化水经蒸馏所得的水
为符合法定规定的饮用水或纯化水经适当方法蒸馏而得
由符合联合国环境保护协会或欧共体或日本法定要求饮用水经蒸馏或反渗透纯化水而得
无色澄明液体，无臭，无味
pH
5.0〜7.0
0.2ug/g
氧化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物
硝酸盐
0.06ug/g
0.5ug/g
0.1ug/g
用于生产渗析液时方控制此项
总有碳（TOC）
0.5mL
1.1µ
细菌内毒素
lOcfu/lOOml
1ocfu/lOOml
《欧洲药典》中TOC和易氧化物项目，可任选一项监控。
《美国药典》中规定:
现生产的注射用水（原料）监测TOC和电导率装入容器内供商用的沖射用水（非无菌注射用水），应符合无菌纯水的试验要求。
上表中所列为现生产注射用水的监测项目。
（四）灭菌注射用水
灭菌注射用水为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。
灭菌注射用水可作为灭茵粉末的溶剂或注射液的稀释剂。
（五）注射用水与纯化水的水质区別
注射用水与纯化水的水质区别在于，虽然它们的理化指标相同，但注射用水对热原及微生物的要求高于纯化水；
纯化水与注射用水二者的区别还在于制水工艺，纯化水的制备工艺可以有各种选择，但各国药典对注射用水的制备工艺均有限定条件，如《美国药典》明确规定注射用水的制备工艺只能是蒸馏及反渗透，《中国药典》则规定注射用水的生产工艺必须是蒸馏。
这些是各国根据本国的实际情况用以保证注射用水质量的必要条件。
表5-4中介绍了《美国药典》中纯化水与注射用水热原和微生物的一些区别。
表5-4《美国药典》中纯化水与注射用水热原和微生物的区别
项目
分类
注射用水
微生物
<
lOOcfu/ml
制备方泫
蒸馏离子交换反涤透其他适当的方法
蒸馏反渗透
热原
不指定
（六）注射用水的日常管理标准
在日常使用过程中，注射用水的管理标准分为管理的数值和日常的管理数值两类指标，可根据管理项目按照表5-5的标准进行管理。
表5-5注射用水的管理标准
管理项目
欧洲药典
美国药典
日常管理标准
©
JIB标位
导电率
1.1μS/cm（20℃）
lμS/μS/cm以下
0.2μS/cm以下
细菌数
0.25EU/100ml
L0cfu/100ml以下
10cfu/l00ml以下
细菌内毒素试验（试剂试验〉
L0EU/l00ml
0.25EU/ml以下
0.lEU/ml以下
不溶性微粒（10μm以上）（25μm以上）
20个/ml以下
2个/ml以下
1个10ml以下
T0C（有机总碳）（在线检测）
（离线检测）
0.5mg/L
300mg/g以下500mg/g以下
100mg/g以下
三、工艺用水的制备原理与设备
工艺用水系统除控制化学指标及微粒污染外，还必须有效地处押和控制微生物及细菌内毒素的污染。
通常，纯化水可采用反渗透、离子交换等方法制备，而注射用水系统则更多地使用蒸馏法、反渗透。
《美国药典》也己将注射用水的最后—道工序只局限于反渗透和蒸馏。
蒸馏法历史悠久，结果可靠。
其他技术，如超滤技术，虽然有可能出于注射用水的生产，但尚未广泛应用。
日前在《中国药典》及国外药典中均没有作为注射用水的成熟工艺正式收载。
从微粒控制的角度看，反渗透、超滤及蒸馏可以认为是制水工艺的适当选择。
（一）纯化水的制备与设备
从前述《美国药典》对纯化水和注射用水的水质指标要水中可知纯化水的制备可以用多种方法，各种方法适用的原料水的质量和最终用水质量不尽相同。
重要的是在了解各种制备纯化水方法的基础上，针对不同的药品制造工艺过程的特殊要求，应用水处理技本，恰当的配制各类制造中元设备，获得符合药品生产要求质量的工艺用水。
1.源水预处理方法
为使源水的水质达到一个预期的指标，以满足纯化过程对源水的要求，必须对源水进行预处理，源水（或称原料水）预处理的主要对象是水中的悬浮物、微生物、胶体、有机物、重企属和游离状态的余氯等。
水预处理方法通常可按照下述原则选择。
①源水中悬浮
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