硫酸庆大霉素生产工艺流程图Word格式.docx

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C19H39N5O7=

分子量：

C1、C2、C1a为硫酸庆大霉素的三个组分，各组分与2个分子的硫酸相结合，其成分折干效价为590µ

/ml以上。

2、理化性质

性状：

白色或类白色粉末，吸水性强，稳定性高，易溶于水，不溶于乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂。

比旋度：

+1070～+1210

3、产品质量标准

（查药典）

二、原材料、包装材料质量标准及规格

1、发酵部分

名称

规格

葡萄糖

工业用：

淡黄色粉末，含量70％以上，氯含量％以下。

药用（口服）：

白色结晶，含量88％以上，氯含量％以下。

淀粉

含量80％以上，水分14％以下，氯含量％以下，灰份1％以下，无发霉结块。

黄豆饼粉

热榨，浅黄色粉末，无发霉结块，蛋白质37％以上，水分12％以下，灰份7％以下，酸值,KOH15mg/g以下。

细度80目90％以上。

蛋白胨

浅黄色粉末，总氮14％以上，水分7％以下，总磷％以下。

鱼粉

浅黄色粉末，无发霉变质现象，蛋白质含量50％以上，水分12％以下，含油量9％以下，总灰份≤3以下，无鱼骨等特大物，60目90％以上。

碳酸钙

轻质，白色粉末，含量96％以上，碱度≤％,AS<

5ppm

硝酸钾

白色结晶，含量98％以上。

氯化钴

化学纯：

红紫色结晶，含量95％以上。

硫酸铵

白色结晶，含量96％以上

消沫剂

GP级：

浅黄色澄明液体，酸值以下。

玉米粉

食用：

无霉变虫蛀，细度60目90％以上。

豆油

金黄色澄明液体，新鲜，酸值≤KOH5mg/g

2、提取部分

盐酸

无色或微黄色液体，含量30％以上。

液体烧碱

无色或微紫色液体，含量40％以上，NaCl含量低于5％。

氨水

无色透明液体，含量95％以上。

活性炭

黑色粉末，PH中性，灰份≤5％，针用（767型）。

脱色率90％以上。

732（1×

7）

离子交换树脂

强酸性阳离子交换树脂，淡黄色或金黄色球状颗粒，粒度16—50目占90％以上，水分50—60％，交换当量大于毫克当量/克干树脂。

711（201×

4）

强碱性阴离子交换树脂，淡黄色或金黄色球状颗粒，粒度16—50目占90％以上，水分40—50％，交换当量大于毫克当量/克干树脂。

717（201×

强酸性阳离子交换树脂，淡黄色或金黄色球状颗粒，粒度16—50目占90％以上，水分40—60％，交换当量大于毫克当量/克干树脂。

氯化铵

药用：

白色结晶，含量不低于％

硫酸

三、生产方法及原理简介

硫酸庆大霉素的生产是以绛红色小单孢菌（）2号作为庆大霉素生产用菌种，在蒸汽消毒的培养基中不断扩大培养、发酵，通过菌种的次级代谢分泌出具有抑菌活性的庆大霉素。

用离子交换树脂提取出菌分泌的活性物质，经精制、转盐生产出硫酸庆大霉素原料药。

用以制成各种硫酸庆大霉素制剂，应用于临床治疗。

四、硫酸庆大霉素生产工艺流程图及操作条件

硫酸庆大霉素的生产过程主要包括以下四个部分：

发酵生产、提取、精制、无菌压缩空气、无菌喷雾干燥。

1、硫酸庆大霉素生产工艺流程图：

35℃23hr35℃35℃35℃

种子瓶一级种子罐二级种子罐发酵罐

250rpm38hr22hr96hr

酸化6hr

放罐732树脂静态吸附过筛饱和树脂漂洗

中和

漂去酸洗％氨水无NH4+效价

装柱解吸浓缩浓缩液浓缩液

杂质无盐水洗串711柱15万μ/ml

收率95％收率93％

H2SO4活性炭

转盐液脱色液过滤精滤无菌喷粉

PH=脱色

收率89％收率85％

2、生产工艺过程：

菌种部分

接种接种35℃23hr

砂土管种子斜面种子瓶生产用菌种

50rpm

种子瓶配方（％）：

淀粉碳酸钙硝酸钾玉米粉

黄豆饼粉氯化钴1r/ml鱼粉葡萄糖

蛋白胨

自来水配制，消前PH调至

种子瓶的制备

按种子瓶配方配制好培养基，装入500ml摇瓶中，装量50ml，用1kg/cm2饱和蒸汽120℃灭菌30分钟，冷却备用。

接种子瓶

在超净工作台上，火焰保护下，用蒸汽消过毒的无菌接种铲挖取斜面孢子于种子瓶中，放于摇床上，35℃±

℃培养40小时左右，涂片观察菌丝形态，形态为大菊花团边缘已经散开，即可下瓶作为生产用种。

发酵部分：

种子罐及发酵罐配方：

罐号

一级种子罐

二级种子罐

发酵罐

补料

鱼粉

1r/ml

4r/ml

6r/ml

消前PH

【注】补料配方同发酵罐。

一级种子罐（消后体积250L）

空罐消毒：

压力～cm2

温度125～130℃保温保压40分钟

实罐消毒：

压力kg/cm2±

cm2预热时间30分钟为宜

温度119～122℃保温保压30分钟

分过滤器消毒：

压力～cm2保温、保压30分钟

按一级种子罐配方配好培养基，移入一级种子罐内搅拌后，直接进蒸汽进行实罐消毒，消后体积250L，降温至35℃后，在火焰的保护下，利用压差法将种子接入一级种子罐内，接种量5～6瓶，进行培养。

培养温度：

35℃罐压：

kg/cm2

培养时间：

38小时通气量：

1：

V/V/分以上

搅拌转速：

200～220转/分

移种标准：

菌丝形态呈菊花团边缘全部散开或呈网状，无杂菌。

二级种子罐：

（消后体积）

空罐消毒、实罐消毒及分过滤器消毒均同一级种子罐。

移种管道消毒为2～3kg/cm2保压2小时。

按二级种子罐配方配好培养基，移入二级种子罐内搅拌后，直接进蒸汽进行实罐消毒，消后体积，降温至35℃后，通过移种管道将一级种子罐的成熟种子移入，进行培养。

培养温度：

22小时通气量：

移种标准：

菌丝形态呈网状，量多无杂菌。

发酵罐：

（消后体积10T）

温度125～130℃保温、保压30分钟

cm2预热时间30～45分钟为宜

温度119～122℃保温、保压30分钟

压力～cm2保温、保压35分钟

移种管道消毒：

2～3kg/cm2保压2小时。

按发酵罐配方配好培养基，移入罐内搅拌后，直接进蒸汽进行实罐消毒，消后体积10T，降温至35℃后，通过移种管道接入二级种子罐内的种子，进行发酵培养。

24小时前kg/cm2，24小时后kg/cm2

通气量：

不少于170转/分。

发酵罐补料：

（总补料量26T）

第一个补料很关键，必须在发酵液泡沫下去后（大约18小时）菌丝生长良好，无杂菌，可补3T。

第二个补料：

23～25小时补料4T

第三个补料：

28～30小时补料5T

第四个补料：

35～40小时补料5T

第五个补料：

41～45小时补料6T

第六个补料：

52～55小时补料6T或酌情补入。

如果以上菌丝浓度偏高，第六个补料可考虑补稀方（即原方的1/2）

放罐标准：

发酵周期：

96小时左右

发酵单位上升迟缓或不在上升

PH有回升趋势

提取部分

酸化中和

将放罐发酵液放入发酵罐，加盐酸酸化至～，然后加工业用NaOH中和至～，酸化可使庆大霉素由菌丝中充分溶出，中和有利于732树脂的吸附。

732树脂静态吸附

中和后的发酵液按6万μ/ml树脂的交换容量，投人铵型732树脂搅拌吸附6～7小时，测废液单位在20μ/m1以下，过60目振荡筛分离树脂，树脂抽入漂洗柱，反冲漂洗干净。

饱和树脂的洗涤，解吸及脱色：

饱和树脂装人树脂柱，先用自来水反冲洗至无悬浮物，然后用HCl正向冲洗，流速1/20V/分钟（每分钟流树脂体积的1/20），约洗树脂体积的20－30倍量，洗至无Ca2+、Mg2+后（以NaOH检查），再用无盐水冲至无Cl－。

再通人％的氨水进行解吸，流速上1/100V/分钟，至流出液PH＝时与711树脂柱串联，收集树脂体积的8倍量，流出单位在300μ/ml以下之后，9～10倍量作下次解吸氨水套用。

薄膜浓缩

解吸流出液约半倍量后，开始浓缩，浓缩过程中蒸汽压力。

不超过cm2，真空度在600mmHg以上，浓缩2－3遍后，用萘氏试剂检查浓缩液应无NH4＋，浓度达到6Be（波美度），化学效价15万μ/ml左右，以备转盐、碳脱,压入炭脱罐。

精制部分（转盐、炭脱、过滤）

加入的浓缩液进行搅拌，用12N的H2SO4调～，加浓缩液体积的7％左右的活性炭进行脱色，温度为65～75℃，历时60～90分钟，趁热减压过滤，脱色液透光度95％以上，效价15万μ/ml左右，经PE管精滤器过滤，用于水针剂的制备或用于无菌喷雾干燥。

无菌喷粉部分:

根据《药品生产质量管理规范，GMP》的要求，对原料药生产的精、烘、包工序必须采用洁净技术设计，设立控制区（洁净度100000级）、洁净区（洁净度10000级），局部采用100级层流净化。

并按照GMP要求进行生产管理。

在无菌喷雾干燥过程中，所有进入系统的物料、空气、人员、设备等都必须按规定净化、消毒，产品的收集也必须在100级层流保护下进行。

无菌喷粉工艺流程

精制好的硫酸庆大霉素浓缩液，按10万μ/ml配制后，经过滤除菌，用转子流量计15L/小时送至喷雾干燥塔。

雾化浓缩液的压缩空气经冷却，分离油水，过滤除去细菌和异物后送至喷雾干燥塔，压力～kg/cm2。

干燥用热空气经预过滤，加热，中效过滤和高效过滤后得到净化热空气进入喷雾干燥塔，进口温度120～130℃，出口温度70～80℃。

干燥后，热空气和成品自喷雾干燥塔出口送至旋风分离器，经分离得到硫酸庆大霉素无菌粉，在100级层流保护下用玻璃瓶收集，尾气经袋滤器过滤后排空。

工艺流程中，自中效过滤器开始，整个系统在正压下操作，以防止外界非净化空气侵入系统。

无菌压缩空气部分

原理简介

好氧微生物在培养过程中，需要大量的氧气，以满足微生物的生长、繁殖以及代谢的需要。

这些氧气通常是由空气提供的。

空气主要是由氮气、氧气、二氧化碳、惰性气体、水蒸气以及悬浮在空气中的尘埃等组成的混合物。

空气中含有大量的微生物。

见表

表空气中常见的微生物种类及其大小

微生物

宽（μm）

长（μm）