运动障碍性疾病1Word文件下载.docx

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C、泛素碳末端脱氢酶-L1（ucH-L1），PARKS，4p14）——仅见德国2名同胞兄妹。

D、PINK1（PARK6）——常染色体隐性遗传。

E、DJ-1（PARK7，1q36）——常染色体隐性遗传。

F、LRRK2（PARK8，12p11.2~q13.1）——常染色体显性遗传。

G、细胞色素p4502D6——基因易感因素。

2、环境因素：

A、嗜神经毒1甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氢吡啶（MPTP）——在脑内经B型档案氧化酶（MAO-B）作用——转变为强毒性的1-甲基-4苯基-吡啶离子（MPP+）——被多巴胺转运体（DAT）选择性摄入黑质多巴胺能神经元内——抑制线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性——ATP生成减少——促自由基生成和氧化应激反应——多巴胺能神经元变性、丢失。

B、抗氧化功能障碍及氧化应激——PD的发生、发展。

3、神经系统老化、衰老——PD的促发因素。

发病机制：

除基因突变导致少数发病外，基因易感性可使发病几率增加，并不一定发病，只有在环境因素及衰老的共同作用下，通过氧化应激、线粒体功能衰竭、蛋白酶体功能紊乱、免疫/炎症反应、钙稳定失衡、兴奋性毒性、细胞凋亡等机制导致黑质多巴胺能神经元大量变性、丢失，以致发病。

病理及生化病理：

1、组织病理：

A、黑质多巴胺能神经元及其它含色素的神经元大量变性丢失≥50%，尤以黑质致密区最明显。

B、残留的神经细胞质内出现嗜酸性包涵体——路易小体——主要成分为α-Synuclein。

2、生化病理：

A、黑质输出多巴胺——纹状体——基底节的运动调节，PD时——纹状体的多巴胺浓度≤80%。

B、多巴胺、Ach两大递质系统的功能相互拮抗。

C、递质失衡，皮质-基底节-丘脑-皮质环路活动紊乱——肌张力增高，动作减少有关。

D、中脑-边缘系统，中脑-皮质系统的多巴胺下降——智力减退，情感障碍等高级神经活动能力有关。

临床表现：

1、>

60岁发病，“N”型进展。

2、首发症状：

静止性震颤，搓丸样动作，频率4~6HZ。

3、肌强直：

铅管样强直，齿轮样强直，特殊的屈曲体姿。

4、运动迟缓：

早期精细动作笨拙，晚期全面性动作减少，迟缓，面具脸，语速慢，写字过小征。

5、姿势步态障碍：

指平衡功能减退，姿势反射消失引起的姿势步态不稳，易摔倒——病情进展的重要标志，冻结现象，前冲步态和慌张步态。

6、其它：

自主神经功能紊乱，精神障碍，痴呆。

辅助检查：

1、PET——18F-多巴作示踪剂——多巴胺合成减少。

2、125I-β-CIT，99mTc-TRODAT-1作示踪剂——多巴胺转运体（DAT）功能显像——功能显著下降——早期和亚临床即能显示。

3、123I-IBZM作示踪剂——D2多巴胺受体功能显像——早期失神经超敏，后期低敏。

诊断：

提示PD的临床特征包括：

症状/体征不对称，静止性震颤，对多巴胺替代治疗敏感。

鉴别诊断：

1、药物所致PD综合症一般为可逆性的。

2、血管性PD综合症：

有高血压，动脉硬化，卒中史，步态障碍明显，震颤少见，锥体束征（+）。

3、特发性震颤。

治疗原则：

目前各种治疗方法只能改善症状，不能阻止病情进展。

一、药物的治疗目标：

延缓疾病进展，控制症状，尽可能延长症状控制的年限，尽量减少药物的不良反应和并发症。

药物治疗的原则：

小剂量开始，缓慢增加，以小剂量达到较满意的疗效。

二、药物治疗：

1、保护性治疗：

PD一旦诊断尽早使用——单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂——司来吉兰+维生素E（DATATOP）——延迟使用左旋多巴或多巴胺受体激动剂+辅酶Q。

2、症状性治疗：

A、早期PD：

暂缓用药，若影响患者工作和日常生活，则开始使用。

选药原则：

一、<

65岁，不伴智力减退，选择：

a、多巴胺受体激动剂。

b、司来吉兰+维生素E。

c、复方左旋多巴合用儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT）。

d、金刚烷胺和（or）抗胆碱能药。

e、复方左旋多巴（一般在a、b、d疗效不佳时加用）。

f、但对于出现认知功能下降或特殊工作需要时，首选复方左旋多巴。

二、≥65岁，或伴智力下降，选择：

a、首选复方左旋多巴。

b、必要时加用多巴胺受体激动剂，MAO-B抑制剂，或COMT抑制剂。

c、尽可能不用笨海索。

治疗药物：

1、抗胆碱能药物：

笨海索——适用于震颤明显且年轻的患者——闭角型青光眼和前列腺肥大患者禁用。

2、金刚烷胺——对少动，强直，震颤均有效——末次应在下午4时前服用。

3、复方左旋多巴：

（苄丝肼左旋多巴，左旋多巴/卡比多巴）最基本最有效的药物——餐前1h或餐后1.5h服药。

A、复方左旋多巴标准片——多巴丝肼，卡左双多巴控释片。

B、复方左旋多巴控释片——多巴丝肼液体动力平衡系统（madopa-HBS）。

卡左双多巴控释片（sinemetCR）：

其特点：

血药浓度稳定，作用时间长——减少症状波动，减少给药次数。

缺点：

利用度低，起效慢，故改为控释片时首剂提前服用，剂量相应增加。

C、弥散型多巴丝肼：

吸收和起效快，适用于晨僵，餐后“关闭”状态，吞咽困难患者。

D、不良反应有：

周围性和中枢性神经炎，闭关型青光眼，精神病患者禁用。

4、多巴胺受体激动剂：

对于早期的年轻患者为首选——避免对纹状体突触后膜多巴胺受体产生“脉冲”样刺激——减少和推迟运动并发症的发生。

A、麦角类：

溴隐亭、培高利特、卡麦角林、麦角乙脲——副作用：

导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化。

B、非麦角类：

普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔——副作用：

与左旋多巴相似，但体位低血压，精神症状发生率较高。

5、MAO-B抑制剂：

司来吉兰——阻止脑内多巴胺降解，增加多巴胺浓度——与复方左旋多巴合用可增强疗效，减少症状波动——副作用：

失眠，禁用于和5-羟色胺再摄取抑制剂合用。

6、COMT抑制剂：

恩他卡朋，托卡朋——抑制左旋多巴在外周的代谢，使血浆左旋多巴浓度保持稳定，增加进入脑内的剂量，而托卡朋还能阻止脑内多巴胺降解，单用的药无效。

其中stalevo由恩他卡朋、左旋多巴、卡比多巴组合而成的一种制剂。

托卡朋——致肝坏死。

B、中期PD治疗。

C、晚期PD治疗：

包括两方面：

a、继续缓解术改善运动症状。

b、处理一些伴发的运动并发症和非运动症状。

㈠运动并发症的治疗：

1、症状波动的两种形式：

A、疗效减退或剂末恶化：

指每次用药的有效时间缩短，症状随血药浓度发生规律性波动。

B、开关现象：

指症状在突然缓解（开）与加重（关）之间波动，开期伴有异动症——与服药时间、次数、浓度无关，机制不详——可试用多巴胺受体激动剂。

2、异动症的治疗（AIMS）：

A、剂峰异动症：

与用药过量或多巴胺受体超敏有关。

B、双相异动症：

剂初和剂末均可出现——机制不详。

C、肌张力障碍：

表现足或小腿痛性肌痉挛，多发生清晨服药前——可能与血药浓度有关。

㈡、非运动症状的治疗：

A、精神障碍的治疗：

治疗原则：

首先依次逐渐减少或停用以下PD药物：

抗胆碱能药、金刚烷胺、司来吉兰、多巴胺受体激动剂——仍无效——逐步减少复方左旋多巴的剂量——仍无效——抗精神药，对于认知障碍和痴呆加用胆碱酯酶抑制剂。

B、自主神经功能障碍的治疗。

C、睡眠障碍的治疗：

主要失眠、不安腿综合症（RLS）。

三、手术及干细胞治疗：

长期治疗疗效明显减退，同出现异动症时考虑手术治疗——对肢体震颤、肌强直疗效明显，而对姿势步态障碍、平衡障碍无明显疗效。

手术靶点：

苍白球内侧部，丘脑腹中间核、丘脑底核。

第二节小舞蹈病（Sydenham舞蹈病）

常见儿童和青少年，特征：

舞蹈样动作，肌张力降低，肌力减退，精神症状。

A、A组β溶血性链球菌感染引起自身免疫反应所致。

B、血和CSF查到抗神经元抗体，该抗体能与尾状核、丘脑底核和其它部位神经元上的抗原结合，和随病情存在正相关。

病理：

主要为黑质、纹状体、丘脑底核、小脑齿状核及大脑皮质充血、水肿、炎性细胞浸润及神经细胞弥漫性变性。

1、5~15岁，男∷女=1∷3，发病前有上感、咽炎病史，亚急性起病。

2、舞蹈症：

主要累及面部和肢体远端，精神紧张时加剧，伴爆发性语言，发病2~4周加重，3~6月内自发缓解，20%患者2年内复发。

3、肌张力低下和肌无力，旋前肌征，挤奶妇手法（盈亏征）。

4、精神障碍。

5、其它：

伴有急性风湿热表现。

1、血清学检查：

WBC升高、ESR升高、CRP升高、抗“O”升高，但本病多发生在感染后2月后发生，故链球菌检查常阴性。

2、咽试子培养。

3、影像学：

CT：

尾状核区低密度灶及水肿。

MRI：

尾状核、壳核、苍白球增大，T2加权象信号增强。

治疗：

1、对症治疗：

舞蹈症状主要应用镇静剂。

2、对因治疗：

均应抗链球菌治疗——最大限度防止或减少舞蹈病的复发，避免心肌炎，心瓣膜病的发生，1~2周为一疗程。

3、免疫治疗：

糖皮质激素，血浆置换，免疫球蛋白。

第三节亨廷顿病（HD、遗传性舞蹈病、慢性进行性舞蹈病）

是常染色体显性遗传的基底节和大脑皮质变性的疾病，白种人好发。

临床以隐匿起病，缓慢进展的舞蹈症，精神异常，痴呆为特征。

病因和发病机制：

1、病因：

4p16.3——基因IT15——产物3144个氨基酸多肽——Huntingtin。

2、发病机制：

在IT15-5＇端编码内的CAG重复序列拷贝数异常增多。

3、拷贝数越多，发病年龄越早——临床症状越重。

病理及生化改变：

1、病理改变：

A、主要病理改变位于纹状体和大脑皮质，大脑皮质为皮质萎缩，尤以3.5.6层最明显。

B、投射至外侧苍白球的纹状体传出神经元（含γ-氨基丁酸、脑啡肽，参与间接通路）较早受影响——引起舞蹈症。

C、投射至内侧苍白球的纹状体传出神经元（含γ-氨基丁酸、P物质，参与直接通路）受累——引起肌强直，肌张力障碍。

2、生化改变：

纹状体传出神经元中的含γ-氨基丁酸下降，乙酰胆碱及合成酶下降，脑啡肽，P物质均下降，多巴胺浓度正常或略升高。

1、30~50岁，父系遗传（早发现象更明显），患者后代有发病提早倾向——早发现象。

2、椎体外系症状：

A、以全身性舞蹈样不自主运动最常见，最具有特征性。

B、典型表现为手指弹钢琴