药理学总论绪言Word格式.docx

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充分发挥药物的治疗效果，提高临床用药的安全性，尽可能减少不良反应的发生，为临床合理用药提供科学依据；

为开发研究新药或新剂型提供实验资料；

也有助于阐明药物的作用机制，进一步了解机体功能的生理生化过程的本质。

①药物效应动力学（Pharmacodynamics）

　　　　研究药物对机体作用，作用机制以及不良反应和适应症

　②药物代谢动力学（Pharmacokinetics）

　　　　研究药物在机体影响下发生的变化及规律。

　　　　体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）。

　　　　血药浓度随时间变化过程

三、学科性质

　　　　桥梁学科，基础医学

四、学习目的

　　　　为临床合理用药提供理论依据

五、学科任务

　　　　①阐明药物作用、作用机制

　　　　②新药的开发研制

　　　　③为其他生命科学研究提供重要科学依据和研究方法

第二节药物与药理学的发展史

　　1、祖国医学中的建树与巨大贡献。

　　　　《神农本草经》《本草纲目》（1596）

　　2、化学药物的发展过程。

近代药物飞跃发展概况

　　3、药理学发展史

第三节新药开发的药理学研究

新药的药理学研究包括临床前药理研究和临床药理研究。

新药的来源无非是包括：

对已知化和物进行结构修饰；

合成新型结构的药物；

从天然物质中提取、分离；

应用生物技术和基因重组方法制备。

不论从上述哪种途径获得的新产品，都必须经过临床前药理试验和临床药理研究，在确认其安全性和有效性的基础上，并经过国家药品监督管理局严格审查、批准后方可上市。

　　1、新药研究过程

　　　　①临床前研究

　　　　药效学研究

一般药理学研究

药代动力学研究

新药毒理学研究

　　　　②临床研究

　　　　一期临床

　　　　二期临床

　　　　三期临床

目前所实行的《药品注册管理办法》

药物对机体的作用—动力学

[目的要求]

掌握药物的基本作用、受体理论、构效关系、量效关系、药物安全范围、治疗指数、不良反应及药物作用的影响因素。

熟悉不同给药方法对药物效应的影响。

[讲授重点]

1．药物的基本作用：

作用的基本表现、作用的选择性、治疗作用和不良反应；

2．药物剂量与效应的关系：

量效曲线的理论与实际意义；

效能、效价强度及治疗指数、安全范围的概念和意义；

3.作用原理（机制）：

作用于受体及其它生理化过程；

受体的基本概念，亲和力、内在活性与药物作用强度、效能、激动药、拮抗药和部分激动药的关系；

亲和力参数pD2和拮抗参数pA2的概念；

受体类型、受体的调节及第二信使在受体—效应之间的作用重点]

[讲授难点]

1.药效学的基本概念；

2.药物作用机理。

第一节药物的基本作用

一、药物作用的性质和方式

1.药物作用的性质

药物作用（drugaction）：

是指药物与机体组织间的原发作用；

药物效应（drugeffect）：

是指药物原发作用引起的机体器官原有功能改变。

2.药物作用的方式

局部作用（localaction）：

根据药物作用部位，无需药物吸收而在用药部位发挥的直接作用。

全身作用（又称吸收作用或系统作用）：

是指药物通过吸收经血液循环（或直接进入血管）而分布到机体有关部位发挥的作用。

二、药物作用的选择性和两重性

（一）药物作用的选择性

（二）药物作用的两重性

1.治疗作用：

凡能达到防治效果的作用称治疗作用。

（1）对因治疗（etiologicaltreatment）：

针对病因治疗。

（2）对症治疗（symptomatictreatment）：

用药物改善疾病症状，但不能消除病因。

2.不良反应（Adversereaction）：

凡与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应。

（1）副作用（sidereaction）：

用药物治疗量后出现的与治疗无关的不适反应。

　　　特点：

选择性低，治疗剂量，固有作用，可预料，随用药目的而改变

（2）毒性反应（toxicreaction）：

用药剂量过大或用药时间过长而引起的不良反应。

在治疗量时即出现中毒反应，用量大，可预知，应避免新药的开发研制

　急性毒性　CVS、CNS、R

　慢性毒性　肝、肾、骨髓、内分泌

　特殊毒性　三致：

致癌、致畸、致突变

（3）变态反应（allergicreaction）：

机体受药物刺激发生异常的免疫反应，而引起生理功能障碍或组织损伤。

特点：

　免疫反应半抗原

　　　　与剂量无关

　　　　与药物原有效应无关

　　　　药理性拮抗药无效

　　致敏物：

药物代谢产物杂质

（4）继发性反应（secondaryreaction）：

由于药物治疗作用引起的不良后果。

（5）后遗效应（residualeffect）：

停药后血药浓度虽已降至最低有效浓度以下，但仍残存的生物效应。

　　特点：

血浓阈浓度以下，残存药理效应

　　短期；

长期

（6）致畸作用（teratogenesis）：

有些药物能影响胚胎的正常发育而引起畸胎。

第二节受体理论

一、受体的基本概念

受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，如细胞内第二信使的放大、分化及整合功能，触发后续的生理反应或药理效应。

受体与配体结合的位点，主要是细胞膜或细胞内的大分子化合物如蛋白质、核酸、脂质等。

这种特定结合部位称为受点（receptorsite）。

二、受体的特征

一个真正的受体，具有以下特征：

1.饱和性（saturality）；

2.特异性（specificity）；

3.可逆性（reversibility）；

4.高亲和力（highaffinity）；

绝大多数配体与受点的作用是通过分子间的吸引力（范德华力）、离子键、氢键等形式结合。

三、受体类型和受体调节

（一）受体类型

根据受体存在的标准，受体大致可分为三类：

1.细胞膜受体，位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片（内阿片肽）受体、组胺受体及胰岛素受体等。

2.胞浆受体，位于靶细胞的胞浆内，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体等。

3.胞核受体，位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体存在于胞浆内或细胞核内。

（二）受体调节（receptorregulation）

　　　受体与配体作用过程中，其有关的受体数目和亲和力的变化称受体调节。

1.向下调节和向上调节

2.同种调节和异种调节

四、受体学说

（一）占领学说　

认为药理效应的大小与药物占领的受体数量成正比；

药物与受体相互作用是可逆的；

药物的浓度与效应服从质量作用定律。

（二）备用受体学说和速率学说

认为药物的作用并不与被占领的受体数量呈正比，而是和单位时间内药物的结合速率常熟k1及解离速率常熟k2有关。

（三）变构学说和能动受体学说

认为药物小分子可诱导生物大分子蛋白的构想变化，使其立体构想更适宜与药物分子结合，即诱导契合。

第三节药效学概述

一、作用于受体的药物

（一）激动剂和部分激动剂

1.激动剂　激动剂也称完全激动剂，有很大的亲和力和内在活性，能与受体结合产生最大效应Emax。

2.部分激动剂　部分激动剂具有一定的亲和力，但内在活性低，与受体结合后只能产生较弱的效应。

即使浓度增加，也不能达到完全激动剂那样的最大效应，却因占据受体而能拮抗激动剂的部分生理效应。

（二）竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂

1.竞争性拮抗剂拮抗剂和激动剂对受体都有亲和力，均能与受体结合。

但拮抗剂内在活性为0，结合后非但不产生生物效应，却使激动剂不能与受体结合发挥生物效应。

其拮抗作用是可逆的。

与激动剂相互竞争相同的受体，合用时的效应应取决于两者的浓度和亲和力。

　　　　　　　　　竞争性拮抗药与药效

2.非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂与激动剂虽不争夺相同的受体，但它与受体结合后可妨碍激动剂与特异性受体结合，即使不断提高激动剂Ａ的浓度，也不能达到单独使用激动剂Ａ时的最大效应。

二、药物作用机制

（一）非特异性药物作用机制

（二）特异性药物作用机制

1.对受体的激动或拮抗

2.影响地址释放或激素分泌

3.影响自身活性物质

4.影响酶活性

5.影响离子通道

（三）药物作用的信号和转导

三、药物的构效关系与量效关系

（一）药物的构效关系（structure-activityrelationship）

（二）药物的量效关系（dose-responserelationship）

在一定剂量范围内，药物剂量的大小与血药浓度高低成正比，亦与药效的强弱有关。

这种剂量与效应的关系称量－效关系。

1.最小有效量和最小中毒量　

2.量反应和质反应曲线

（1）量反应：

药理效应强度的高低或多少，可用数字或量的分级表示。

（2）质反应：

观察的药理效应是用阳性或阴性。

药物剂量与效应的关系

治疗指数TI（therapeutic）：

是一个常用的数值，可用它来估计药物的安全性，此数值越大越安全。

　　　　　TI＝半数致死量LD50

半数有效量ED50

安全指数＝最小中毒量LD50

最大治疗量ED95

安全界限＝　（LD1-ED99）×

100%

　ED99

机体对药物的作用——药动学

　　熟悉药物跨膜转运与体内过程的关系；

正确理解药物的时效和时量曲线、房室模型、生物利用度、表观分布容积、清除率、一级和零级动力学等参数和概念；

掌握药物的生物转化和血浆半衰期的含义与意义。

1.药物的跨膜转运:

被动转运和主动转运（重点阐明单纯扩散的理论和实际意义）。

2.吸收、分布、生物转化与排泄及其影响因素。

3.基本参数及概念:

生物利用度、血药峰值浓度、血浆半衰期、表观分布容积、清除率和房室概念。

肝药酶诱导剂及抑制剂,首过消除等基本概念。

4.药物消除动力学:

零级动力学、一级动力学与药物半衰期（t1/2）的理论与实际意义。

连续多次给药的血药浓度变化:

经5个t1/2血药浓度达稳态坪值;

首次负荷剂量。

[讲授难点]

1.熟知PK数据的意义和应用

2.掌握如何应用这些参数优化治疗方案和个体化用药

3.新药设计和制剂开发

一、研究内容：

1、药物体内过程　机体对药物的处置（disposition），即吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）、排泄（excretion）。

2、体内药物浓度（血药浓度）动力学规律

第一节药物的体内过程

一、药物的跨膜转运

（一）被动转运（passivetransport）

是指药物分子只能由高浓度的一侧扩散到浓度低的一侧，其转运速度与膜两侧的药物浓度差（浓度梯度）成正比。

1.简单扩散（simplediffusion）：

脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。

*转运速度与药物脂溶度（lipid