药物的杂质检查PPT资料.ppt

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第一节第一节概述概述第二节第二节一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法第三节第三节特殊杂质及其检查方法特殊杂质及其检查方法第一节第一节概述概述第三章第三章药物的杂质检查药物的杂质检查3药物的纯度药物的纯度药物的杂质药物的杂质第一节第一节概概述述41.1.药物的纯度：

药物的纯度：

指药物纯净的程指药物纯净的程度。

度。

是判定药品质量优劣的一个是判定药品质量优劣的一个重要指标。

重要指标。

11.112.2.药物纯度综合评价：

药物纯度综合评价：

3.3.外观性状外观性状4.4.理化常数理化常数5.5.杂质检查杂质检查6.6.含量测定含量测定一、药物的纯度一、药物的纯度5二、药物的杂质二、药物的杂质1.21.1.概念：

概念：

指药物中存在的无治疗作用、指药物中存在的无治疗作用、2.2.影响药物的疗效和稳定性、甚影响药物的疗效和稳定性、甚3.3.至对人体健康有害的至对人体健康有害的微量微量物质。

物质。

检查杂质、控制纯度是保证药品质量、检查杂质、控制纯度是保证药品质量、确保用药安全、有效的一个重要方面。

确保用药安全、有效的一个重要方面。

62.2.杂质的分类杂质的分类

（1）按来源分：

按来源分：

一般杂质一般杂质和和特殊杂质特殊杂质一般杂质：

一般杂质：

指在自然界中分布较广泛，在多种指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。

如：

药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。

HH+、OHOH-、HH22OO、ClCl-、SOSO442-2-、砷盐、重金属等、砷盐、重金属等特殊杂质：

特殊杂质：

指在该药物的生产或贮存过程中指在该药物的生产或贮存过程中,根根据药物的性质、生产方法和工艺条件据药物的性质、生产方法和工艺条件,有可能引有可能引入的杂质入的杂质.如：

ASAASA中游离中游离SASA二、药物的杂质二、药物的杂质1.27

（2）按结构分：

按结构分：

无机杂质无机杂质和和有机杂质有机杂质无机杂质无机杂质ClCl-、SS2-2-、CNCN-、AsAs、重金属。

、重金属。

有机杂质有机杂质中间体、副产物、分解物、中间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂异构体、残留溶剂.二、药物的杂质二、药物的杂质1.28（3）按性质分按性质分:

信号杂质信号杂质和和有害杂质有害杂质信号杂质：

信号杂质：

指本身一般无害指本身一般无害,但其含量多少但其含量多少可反映药物纯度水平可反映药物纯度水平,指示生产工艺是否合指示生产工艺是否合理理.如：

氯化物、硫酸盐氯化物、硫酸盐等等.有害杂质：

有害杂质：

对人体有毒害的杂质对人体有毒害的杂质.在质量标在质量标准中严加控制准中严加控制,以保证用药安全以保证用药安全.如：

重金属、砷盐、氰化物、氟化物重金属、砷盐、氰化物、氟化物等等.二、药物的杂质二、药物的杂质1.29（4）无效或低效异构体、晶形无效或低效异构体、晶形aa具具有有立立体体异异构构体体的的药药物物：

如如：

肾肾上上腺腺素素为为左旋体，其升压作用是右旋体的左旋体，其升压作用是右旋体的1212倍。

倍。

b具具有有顺顺反反异异构构体体的的药药物物：

VAVA，以以全全反反式的生物活性为最高。

式的生物活性为最高。

二、药物的杂质二、药物的杂质1.210c具有不同晶型的药物：

其理化常数，溶解性，稳定性、体内的吸收和疗效也有差异。

驱虫药甲苯咪唑，有如：

驱虫药甲苯咪唑，有33三种晶型。

三种晶型。

CC晶型的驱虫率晶型的驱虫率90%90%BB晶型的驱虫率晶型的驱虫率404060%60%AA晶型的驱虫率晶型的驱虫率20%E*0七、溶液颜色检查法七、溶液颜色检查法2.7103八、易碳化物检查法八、易碳化物检查法2.81、目的：

、目的：

检查药物中遇检查药物中遇H2SO4易炭化易炭化或易被氧化呈色的微量有机杂质。

或易被氧化呈色的微量有机杂质。

2、操作：

、操作：

对照管：

样品管：

对照液对照液+供试品供试品H2SO4+供试品供试品振摇振摇振摇振摇溶液溶液溶液溶液白色背景，平视比色白色背景，平视比色104八、易碳化物检查法八、易碳化物检查法2.8对照液对照液：

（1）“溶溶液液颜颜色色检检查查”项项下下的的标标准准比比色色液液

（2）由）由CoCl2，K2Cr2O7，CuSO4液按规液按规定方法配成的对照液定方法配成的对照液（33）高锰酸钾液）高锰酸钾液105九、澄清度检查法九、澄清度检查法2.91、目的：

检查药物中的微量不溶性杂质，检查药物中的微量不溶性杂质，用作注射剂的原料药一般应作此项检查。

用作注射剂的原料药一般应作此项检查。

2、检查方法、检查方法：

对照法：

对照法比较比较供试品溶液供试品溶液供试品供试品规定级号的浊度标准液规定级号的浊度标准液33、判断：

、判断：

供供澄清度澄清度=溶剂溶剂澄清度澄清度，供供浊度浊度0.50.5号浊度标准液。

号浊度标准液。

澄清澄清1064、讨论：

、讨论：

1.1.）浊度标准液的配制）浊度标准液的配制1.001.00硫酸肼溶液硫酸肼溶液+10+10乌洛托品溶液乌洛托品溶液（等量等量）浊度标准液浊度标准液（55个级号：

）个级号：

）浊度标准原液浊度标准原液稀释稀释（151000（151000）稀释稀释浊度标准储备液浊度标准储备液乌洛托品乌洛托品H+水解水解甲醛甲醛+肼肼缩合缩合甲醛腙甲醛腙（白色浑浊）白色浑浊）配制原理：

配制原理：

九、澄清度检查法九、澄清度检查法2.91074、讨论：

22）溶剂：

）溶剂：

水、酸、碱、有机溶剂水、酸、碱、有机溶剂33）注意：

）注意：

有机酸的碱金属盐类药物强调用有机酸的碱金属盐类药物强调用“新沸过的冷水新沸过的冷水”九、澄清度检查法九、澄清度检查法2.9108十、炽灼残渣检查法十、炽灼残渣检查法2.1011、目目的的：

检检查查不不含含金金属属的的有有机机药药物物或或挥挥发发性性无无机机药药物物中中混混入入的的无无机机杂杂质质（金金属属氧氧化化物物或或无机盐类无机盐类）。

样品炭化后样品炭化后+H2SO4湿润湿润700800灼烧灼烧炽灼残渣炽灼残渣（硫酸灰分）（硫酸灰分）限量一般为限量一般为0.1%0.2%22、原理：

、原理：

炽灼残渣量一炽灼残渣量一般为般为12mg.1093.3.操作方法操作方法残渣（恒重）残渣（恒重）蒸气除尽蒸气除尽至放冷放冷至全部黑色、无烟雾，至全部黑色、无烟雾，炽灼至恒重的坩埚炽灼至恒重的坩埚样品样品高温灼烧湿润，直火加热直火缓缓加热+8007004215.0SOHSOH42ml%100%-=供试品重供试品重空坩埚重空坩埚重残渣及坩埚重残渣及坩埚重炽灼残渣炽灼残渣十、炽灼残渣检查法十、炽灼残渣检查法2.101104.4.讨论讨论（11）含氟的药物对瓷坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚。

）含氟的药物对瓷坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚。

（22）若残渣需留作重金属检查，则）若残渣需留作重金属检查，则500500600600炽灼炽灼至恒重。

至恒重。

（33）加硫酸处理是使杂质转化为稳定的硫酸盐，）加硫酸处理是使杂质转化为稳定的硫酸盐，并帮助有机物炭化。

并帮助有机物炭化。

十、炽灼残渣检查法十、炽灼残渣检查法2.10111十一、干燥失重测定法十一、干燥失重测定法2.111、目的：

干燥失重：

是指药物在规定条件下经干燥后所减失的重量，主要是水分，也包括其它挥发性物质。

2、测定方法：

、测定方法：

（11）常压恒温干燥法）常压恒温干燥法（22）干燥剂干燥法）干燥剂干燥法（33）减压干燥法）减压干燥法（44）热分析法）热分析法112十一、干燥失重测定法十一、干燥失重测定法2.11在程序控制温度的情况下在程序控制温度的情况下,测定物质测定物质的物理、化学变化与温度关系的仪器分的物理、化学变化与温度关系的仪器分析方法析方法.（一一）热重分析法热重分析法（二二）差示热分析法差示热分析法（三三）差示扫描量热法差示扫描量热法热分析法热分析法113十一、干燥失重测定法十一、干燥失重测定法2.11测量物质的测量物质的质量随温度变化质量随温度变化的热的热分析技术分析技术,可计算出样品在相应温度可计算出样品在相应温度范围内减失质量的百分率。

范围内减失质量的百分率。

（一一）热重分析法热重分析法（thermogravimetric,TGA）114TGA的特点的特点

（1）分析样品少）分析样品少,适用于贵重药材或在适用于贵重药材或在空气中易氧化药物干燥失重测定空气中易氧化药物干燥失重测定.

（2）灵敏度高灵敏度高,可精确称量可精确称量1g以下以下（3）测定速度快测定速度快（4）可用于判断结晶水或吸附水并推可用于判断结晶水或吸附水并推断结晶水含量断结晶水含量.十一、干燥失重测定法十一、干燥失重测定法2.101151测定曲线上平测定曲线上平台之间的质量差台之间的质量差值计算出样品相值计算出样品相应温度范围内减应温度范围内减失质量的百分率失质量的百分率2可用于药物可用于药物结晶水结晶水与吸附与吸附水的区分水的区分十一、干燥失重测定法十一、干燥失重测定法2.10116测量供试品和惰性参比物测量供试品和惰性参比物（常用石英常用石英砂、煅制砂、煅制MgO）之间的之间的温度差与温度温度差与温度（或时间或时间）关系的热分析技术。

关系的热分析技术。

（二二）差示热分析法差示热分析法（differentialthermalanalysis,DTA）十一、干燥失重测定法十一、干燥失重测定法2.10117供试品发生放热反应温度高供试品发生放热反应温度高于参比物质从而产生吸热峰于参比物质从而产生吸热峰供试品发生吸热反应温度低供试品发生吸热反应温度低于参比物质从而产生放热峰于参比物质从而产生放热峰差示热分析法差示热分析法（DTA）曲线曲线十一、干燥失重测定法十一、干燥失重测定法2.10118测量保持供试品和惰性参比物的温测量保持供试品和惰性参比物的温度相同度相同,系统所需输给供试品或参比物系统所需输给供试品或参比物的的能量差随温度能量差随温度（或时间或时间）变化变化的热分的热分析技术析技术.（三三）差示扫描量热法差示扫描量热法（differentialscanningcalorimetry,DSC）十一、干燥失重测定法十一、干燥失重测定法2.10119不同纯度苯甲酸的不同纯度苯甲酸的DSCDSC曲线曲线DSC用途：

熔点测定、晶型鉴别和纯度测定用途：

熔点测定、晶型鉴别和纯度测定峰在横轴上位置、形状、数目与物质的性质有关峰在横轴上位置、形状、数目与物质的性质有关97.2%97.2%98.6%98.6%对照品对照品十一、干燥失重测定法十一、干燥失重测定法2.1012011、目的：

是用以检查药物在生产过是用以检查药物在生产过程中引入的有害有机溶剂，包括苯、程中引入的有害有机溶剂，包括苯、氯仿、二氧六环、二氯甲烷、吡啶、氯仿、二氧六环、二氯甲烷、吡啶、甲苯及环氧乙烷。

甲苯及环氧乙烷。

十二、有机溶剂残留量测定法十二、有机溶剂残留量测定法2.12121十二、有机溶剂残留量测定法十二、有机溶剂残留量测定法2.122.检查方法检查方法CHP采用采用GC法法色谱柱：

毛细管色谱柱和填充柱。

色谱柱：

毛细管色谱柱可分为极性、弱极性、毛细管色谱柱可分为极性、弱极性、中等极性和极