基于细胞间信号转导的药物设计PPT格式课件下载.ppt

基于细胞间信号转导的药物设计PPT格式课件下载.ppt

《基于细胞间信号转导的药物设计PPT格式课件下载.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《基于细胞间信号转导的药物设计PPT格式课件下载.ppt（64页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

转录调节引起的蛋白质合成数量的增减；

2）蛋白）蛋白质构型的改变，变构、化学修饰（甲基化、磷酸化）质构型的改变，变构、化学修饰（甲基化、磷酸化）、二聚化和多聚化、二聚化和多聚化化学信号分子（第一信使）化学信号分子（第一信使）内分泌激素：

甲状腺素、肾上腺素、胰岛内分泌激素：

甲状腺素、肾上腺素、胰岛素、甾体激素等素、甾体激素等神经递质：

乙酰胆碱、神经递质：

乙酰胆碱、-氨基丁酸、去甲氨基丁酸、去甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺羟色胺局部化学介导因子：

组胺、神经生长因子局部化学介导因子：

组胺、神经生长因子气体信号分子：

气体信号分子：

NO信号分子的特性信号分子的特性特异性特异性胞间信号分子只对能识别它的靶细胞、靶器官起作用。

胞间信号分子只对能识别它的靶细胞、靶器官起作用。

胞间信号作用的复杂性胞间信号作用的复杂性同一化学信号可对不同的细胞产生不同的效应。

同一化学信号可对不同的细胞产生不同的效应。

不同化学信号的时间效应各异不同化学信号的时间效应各异神经递质介导的反应最快神经递质介导的反应最快水溶性及脂溶性的胞间信号分子时间效应水溶性及脂溶性的胞间信号分子时间效应水溶性信号分子介导的反应较为短暂，脂溶性信号分子介导的水溶性信号分子介导的反应较为短暂，脂溶性信号分子介导的反应较为持久反应较为持久信号分子的产生与释放信号分子的产生与释放神经系统神经系统主要以突触传递方式进行，在接受刺激后神主要以突触传递方式进行，在接受刺激后神经末梢突触囊泡中的神经递质释放到突触间隙，经末梢突触囊泡中的神经递质释放到突触间隙，分别作用于突触后膜的效应器，或反馈性作用于分别作用于突触后膜的效应器，或反馈性作用于突触前膜。

突触前膜。

内分泌系统内分泌系统将激素释放到血液，经循环作用到远隔部位。

将激素释放到血液，经循环作用到远隔部位。

免疫系统免疫系统以自分泌方式作用于分泌细胞本身或邻近同以自分泌方式作用于分泌细胞本身或邻近同种细胞；

以旁分泌方式作用于邻近异种细胞；

以种细胞；

以接触分泌方式将分泌物质结合在细胞表面，作用接触分泌方式将分泌物质结合在细胞表面，作用于与其接触的有关细胞。

于与其接触的有关细胞。

信号分子的灭活与消除信号分子的灭活与消除酶分解和代谢酶分解和代谢神经递质转运体神经递质转运体离子转运体离子转运体细胞的信号接受系统细胞的信号接受系统细胞的信号接受系统细胞的信号接受系统（D）胞浆受体或核受体胞浆受体或核受体细胞内信号转导系统（第二信使）细胞内信号转导系统（第二信使）环腺苷酸（环腺苷酸（cAMP）环鸟苷酸（环鸟苷酸（cGMP）钙离子钙离子1,4,5-三磷酸肌醇三磷酸肌醇甘油二酯甘油二酯神经酰胺神经酰胺花生四烯酸花生四烯酸NO胞内信使环腺苷酸（胞内信使环腺苷酸（cAMP）和环鸟）和环鸟苷酸（苷酸（cGMP）cAMP和和cGMP的产生与灭活的产生与灭活cAMP介导的生物学作用介导的生物学作用cAMP介导的介导的内源性调节物质内源性调节物质以儿茶酚胺为主，以儿茶酚胺为主，还包括高血糖素、还包括高血糖素、加压素、甲状旁加压素、甲状旁腺素、生长素、腺素、生长素、促肾上腺皮质激促肾上腺皮质激素、促甲状腺素素、促甲状腺素等。

等。

cAMP活化基因转录翻译合成功能性蛋白过程示意图活化基因转录翻译合成功能性蛋白过程示意图cGMP介导的生物学作用cGMP介导的内源性调节物质以乙酰胆碱介导的内源性调节物质以乙酰胆碱为代表，包括胰岛素、前列腺素、催产素、为代表，包括胰岛素、前列腺素、催产素、5-羟色胺等羟色胺等cAMP和cGMP在存在上相互消长，在功能上相互拮抗cAMP和和cGMP的相互阴阳关系的相互阴阳关系钙离子作为胞内信使钙离子作为胞内信使钙离子成为胞内信使的基础钙离子成为胞内信使的基础1）细胞内与细胞外钙离子之间浓度差较大）细胞内与细胞外钙离子之间浓度差较大2）钙离子本身的特殊性也更能与靶蛋白形成）钙离子本身的特殊性也更能与靶蛋白形成特异性的和紧密的结合特异性的和紧密的结合种类种类Mg2+Ca2+Na+K+离子半径离子半径（A）0.650.940.981.33几种金属离子的半径几种金属离子的半径细胞的钙转移系统细胞的钙转移系统质膜上钙转移系统：

质膜上钙转移系统：

高亲和力低容量的钙泵（钙高亲和力低容量的钙泵（钙-ATP酶）和低亲和力高容量的钠酶）和低亲和力高容量的钠-钙交换器钙交换器内质网钙转移系统：

内质网钙转移系统：

钙泵钙泵钙信号的产生与终止钙信号的产生与终止产生：

产生：

胞外刺激胞外刺激细胞表面细胞表面钙通道开放钙通道开放钙释放入细胞溶质钙释放入细胞溶质钙结合蛋白钙结合蛋白终止：

终止：

被细胞溶质内物质缓冲；

钙泵被细胞溶质内物质缓冲；

钙泵第三信使第三信使第三信使：

又称为第三信使：

又称为DNA结合蛋白，负责细结合蛋白，负责细胞核内外信息传递的物质。

胞核内外信息传递的物质。

能与此结合的物质主要包括：

类固醇激素能与此结合的物质主要包括：

类固醇激素（雄激素、雌激素、孕激素、糖皮质激素）（雄激素、雌激素、孕激素、糖皮质激素）、甲状腺素。

、甲状腺素。

对信号转导系统的干预对信号转导系统的干预药物治疗药物治疗影响信号分子的药物：

影响信号分子的药物：

信号分子衍生物；

信号分信号分子衍生物；

信号分子代谢酶抑制剂；

神经递质和离子转运体抑制剂。

子代谢酶抑制剂；

影响细胞内信号转导系统的药物：

第二、三信使第二、三信使的调节：

的调节：

cAMP和和cGMP的结构类似物、第二信的结构类似物、第二信使物质代谢酶抑制剂、钙调节剂、激素等。

基因使物质代谢酶抑制剂、钙调节剂、激素等。

基因转录调节；

基因转录抑制；

转录调节；

DNA损伤药物。

损伤药物。

影响信号接受系统的药物：

离子通道开放或拮抗；

受体拮抗剂和激动剂。

消除环境有害信号的药物：

病原体抑制或杀灭药病原体抑制或杀灭药物；

化学毒物的解毒药。

物；

基于调节第二信使的药物设计基于调节第二信使的药物设计病变组织细胞中病变组织细胞中cAMP低落：

低落：

高血压、哮喘、高血压、哮喘、肥胖症、尿崩症、抑郁症、帕金森病、牛肥胖症、尿崩症、抑郁症、帕金森病、牛皮癣、肿瘤。

皮癣、肿瘤。

病变组织细胞中病变组织细胞中cAMP增高：

增高：

冠心病心肌梗冠心病心肌梗死、糖尿病、甲状腺功能亢进、躁狂症。

死、糖尿病、甲状腺功能亢进、躁狂症。

调节第二信使的药物设计调节第二信使的药物设计cAMP类似物的设计类似物的设计调节第二信使的药物设计调节第二信使的药物设计磷酸二酯酶抑磷酸二酯酶抑制剂的设计制剂的设计磷酸二酯酶抑制剂的设计磷酸二酯酶抑制剂的设计茶碱及其衍生物茶碱及其衍生物磷酸二酯酶磷酸二酯酶抑制剂抑制剂抗炎、抗哮喘抗炎、抗哮喘黄嘌呤类黄嘌呤类儿茶酚类儿茶酚类苯甲酰胺类苯甲酰胺类喹唑啉二酮类喹唑啉二酮类苯并呋喃类苯并呋喃类磷酸二酯酶磷酸二酯酶抑制剂抑制剂西地那非西地那非磷酸二酯酶磷酸二酯酶抑制剂抑制剂调节钙的药物设计调节钙的药物设计钙拮抗剂：

钙拮抗剂：

二氢吡啶类、苯基烷胺类、苯并硫卓类二氢吡啶类、苯基烷胺类、苯并硫卓类钙增敏剂：

钙增敏剂：

能增加钙离子对蛋白的亲和力，不增加细胞内能增加钙离子对蛋白的亲和力，不增加细胞内钙浓度引起的钙超载，不会导致心律失常和细胞损伤，使钙浓度引起的钙超载，不会导致心律失常和细胞损伤，使心肌在较低的细胞钙水平上仍产生足够的张力。

治疗心力心肌在较低的细胞钙水平上仍产生足够的张力。

治疗心力衰竭。

衰竭。

调节第三信使的药物设计调节第三信使的药物设计基于过氧化物增殖因子活化受体（基于过氧化物增殖因子活化受体（PPAR）配体的药物设计配体的药物设计PPAR：

、天然激活剂：

多不饱天然激活剂：

多不饱和脂肪酸、脂肪酸衍和脂肪酸、脂肪酸衍生物和花生四烯酸及生物和花生四烯酸及其代谢产物等其代谢产物等PPAR激动剂结构特激动剂结构特征：

包含一个极性头征：

包含一个极性头和一个疏水尾。

和一个疏水尾。

基于抑制基因转录的药物设计基于抑制基因转录的药物设计抑制活化基因：

放线菌抑制活化基因：

放线菌D、阿霉素、阿霉素反义寡核苷酸反义寡核苷酸分离和培养与疾病有关的细胞株分离和培养与疾病有关的细胞株干扰蛋白质合成：

嘌呤霉素、三尖杉碱干扰蛋白质合成：

嘌呤霉素、三尖杉碱第四章第四章基于酶促反应原理的药物设计基于酶促反应原理的药物设计以酶为靶点的药物设计以酶为靶点的药物设计在已知的约在已知的约500中药物作用靶标中，主要是受体中药物作用靶标中，主要是受体和酶，分别占和酶，分别占28%和和45%未来将有未来将有50007000种靶标成为药物设计与研究种靶标成为药物设计与研究的实用性靶标，其中约的实用性靶标，其中约3500种是酶靶。

种是酶靶。

酶的定义酶的定义酶酶是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。

化作用的蛋白质。

酶抑制剂酶抑制剂通过选择性抑制一个酶或一组酶的活性，通过选择性抑制一个酶或一组酶的活性，减少酶催化反应产物的浓度，或增加底物的浓度，减少酶催化反应产物的浓度，或增加底物的浓度，可达到干扰或阻断特定代谢途径的目的。

可达到干扰或阻断特定代谢途径的目的。

酶促反应动力学特征酶促反应动力学特征底物浓度对反应速度的影响底物浓度对反应速度的影响米氏方程：

米氏方程：

1）在底物浓度很低的条件下）在底物浓度很低的条件下v与与S呈线性关系；

呈线性关系；

2）当底物浓度接近饱和时，）当底物浓度接近饱和时，v与与S无关并且趋于无关并且趋于最大反应速度。

最大反应速度。

底物浓度对酶促反应速度的影响底物浓度对酶促反应速度的影响酶促反应动力学特征酶促反应动力学特征形成酶形成酶-抑制剂复合物的作用力抑制剂复合物的作用力底物或抑制剂与靶酶的亲和力是各种作用力的综合结底物或抑制剂与靶酶的亲和力是各种作用力的综合结果（静电作用、氢键、范德华力、疏水作用等）果（静电作用、氢键、范德华力、疏水作用等）抑制常数抑制常数Ki=EI/E.IKi值越小，抑制作用越强值越小，抑制作用越强酶的激活与抑制酶的激活与抑制酶的激活作用酶的激活作用酶原