第七章抗肿瘤药一概述肿瘤(cancer)可以分为优质PPT.ppt

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发病最高的是胃万。

发病最高的是胃癌，依次为肺癌，肝癌和乳腺癌，依次为肺癌，肝癌和乳腺癌等。

癌等。

目前对肿瘤的病因和发病机目前对肿瘤的病因和发病机制尚未完全阐明，也无特效药物，制尚未完全阐明，也无特效药物，但上述三种方法联合使用，有些但上述三种方法联合使用，有些肿瘤可以治愈。

肿瘤可以治愈。

5050年代年代烷化剂和抗代谢物；

烷化剂和抗代谢物；

60-7060-70年代年代抗生素，抗生素，生物碱，金属生物碱，金属络合物络合物8080年代之后，生物效应调节剂如白年代之后，生物效应调节剂如白细胞介素，多肽，多糖和单抗等。

细胞介素，多肽，多糖和单抗等。

1.1.烷化剂烷化剂（Alkylating）Alkylating）以共价键与以共价键与DNADNA交联，交联，干扰干扰DNADNA合成或转录。

所以又叫合成或转录。

所以又叫生物烷化剂生物烷化剂（BioalkylatingBioalkylatingagents）agents）。

它除对它除对DNADNA外，对酶系外，对酶系统及糖代谢也有影响。

导致细胞统及糖代谢也有影响。

导致细胞因复制受阻而死亡。

因复制受阻而死亡。

作用于迅速分裂的肿瘤细作用于迅速分裂的肿瘤细胞比正常细胞强得多，所以烷胞比正常细胞强得多，所以烷化剂可以控制肿瘤。

属于细胞化剂可以控制肿瘤。

属于细胞毒类。

一般对造血及免疫功能毒类。

一般对造血及免疫功能毒性大。

毒性大。

作用：

大多数是通过和作用：

大多数是通过和DNADNA上上的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基，产生的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基，产生DNADNA链内，链间相联或交联，或者链内，链间相联或交联，或者DNADNA与蛋白质交联而抑制与蛋白质交联而抑制DNADNA合成，阻合成，阻止细胞分裂。

止细胞分裂。

烷化剂的种类：

氮芥类氮芥类乙撑亚胺类乙撑亚胺类磺酸酯及多元醇类磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类等。

亚硝基脲类等。

1.11.1氮芥类氮芥类（NitrogenMustards）NitrogenMustards）硫芥用于战争，后发现硫芥用于战争，后发现毒性较小的氮芥可以作为药物。

毒性较小的氮芥可以作为药物。

分子结构分子结构可以分为载体和药效团可以分为载体和药效团两部分。

两部分。

载体部分用以改善药物在体内载体部分用以改善药物在体内的吸收、分布和提高药物的稳的吸收、分布和提高药物的稳定性，对药物选择性，活性，定性，对药物选择性，活性，降低副作用关系很大。

降低副作用关系很大。

普通氮芥，选择性差，毒性大。

考虑做成甾体药物或插入天然产物分考虑做成甾体药物或插入天然产物分子，如氨基酸，尿嘧啶，激素子，如氨基酸，尿嘧啶，激素（肿瘤细肿瘤细胞存在甾体激素受体胞存在甾体激素受体）等。

所以氮芥类等。

所以氮芥类药物可以分为脂肪氮芥，芳香氮芥，药物可以分为脂肪氮芥，芳香氮芥，氨基酸氮芥，多肽氮芥和杂环氮芥等。

氨基酸氮芥，多肽氮芥和杂环氮芥等。

脂肪氮芥脂肪氮芥的的作用机理作用机理：

为：

为SNSN22亲核取代反应，亲核取代反应，DNADNA等是亲核试剂，等是亲核试剂，烷化剂的烷化剂的-碳是亲核中心。

反应速碳是亲核中心。

反应速度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度。

度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度。

由于由于NN的碱性强的碱性强,这类药物是强烷化这类药物是强烷化剂，作用强，但选择性也差。

剂，作用强，但选择性也差。

芳香氮芥芳香氮芥的的作用机理作用机理：

氮原子：

氮原子的碱性减弱，导致第一步反应的碱性减弱，导致第一步反应速度变慢，为速度变慢，为SNSN11亲核取代反亲核取代反应，反应速度取决于亲核试剂应，反应速度取决于亲核试剂的浓度的浓度。

发展：

最早应用于临床的叫发展：

最早应用于临床的叫氮氮芥芥，活性强，毒性也大。

，活性强，毒性也大。

氮芥氮芥在碱在碱性水溶液中水解失活（性水溶液中水解失活（P208P208）。

）。

只只对淋巴瘤有效，不能口服。

结构修对淋巴瘤有效，不能口服。

结构修饰的方向是减少饰的方向是减少NN原子上的电子云密原子上的电子云密度，降低活性来提高其选择性，减度，降低活性来提高其选择性，减少毒性。

少毒性。

双双氯乙氨基形成一个高度活泼的乙氯乙氨基形成一个高度活泼的乙撑亚胺离子。

撑亚胺离子。

氮氧化物氮氧化物（氧氮芥氧氮芥）可还原成可还原成氮芥氮芥。

另一种修饰法是对另一种修饰法是对RR进行变换。

进行变换。

RR与与NN上的电子形成共轭，减弱上的电子形成共轭，减弱NN的碱的碱性。

性。

芳香氮芥的构效关系表明，羧基与芳香氮芥的构效关系表明，羧基与苯相差苯相差33个碳为好，因此开发了个碳为好，因此开发了苯苯丁酸氮芥丁酸氮芥，对淋巴细胞白血病，卵，对淋巴细胞白血病，卵巢癌有疗效。

巢癌有疗效。

在芳酸侧链上可引入天然载体，在芳酸侧链上可引入天然载体，如氨基酸，尿嘧啶、甾体等，以期如氨基酸，尿嘧啶、甾体等，以期提高肿瘤部位的浓度和亲和性。

开提高肿瘤部位的浓度和亲和性。

开发了苯丙氨酸氮芥发了苯丙氨酸氮芥（MelphalanMelphalan,美美法仑法仑，溶肉瘤素，溶肉瘤素）。

我国又首创其甲酰化物，又名我国又首创其甲酰化物，又名氮甲氮甲，在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红色。

色。

此外此外，环磷酰胺环磷酰胺（Cyclophospha-mide）Cyclophospha-mide），在在NN处接处接一吸电子的环磷酰胺内酯，在肿一吸电子的环磷酰胺内酯，在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织，可被分解成去甲氮芥，正常组织，可被分解成去甲氮芥，选择性好，毒性小，系前体药物。

选择性好，毒性小，系前体药物。

它的同型物异环磷酰胺它的同型物异环磷酰胺（IsosfamideIsosfamide）毒性小于前者。

毒性小于前者。

环磷酰胺的代谢环磷酰胺的代谢:

因正常组织酶参与代因正常组织酶参与代谢解毒，导致其较高的选择性。

谢解毒，导致其较高的选择性。

借助于正常组织酶促反应去毒借助于正常组织酶促反应去毒作用而实现。

作用而实现。

环磷酰胺的环磷酰胺的合成合成：

以二乙醇胺为原料，氯化以二乙醇胺为原料，氯化亚砜或三氯氧磷氯化，再与亚砜或三氯氧磷氯化，再与3-3-丙醇胺缩合，水化得产品。

丙醇胺缩合，水化得产品。

1.21.2乙撑亚胺类乙撑亚胺类（Aziridines）Aziridines）受氮芥的作用机理的启发，受氮芥的作用机理的启发，合成了一系列乙撑亚胺衍生物。

在合成了一系列乙撑亚胺衍生物。

在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过脂肪氮芥的生物转化过程中是通过乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。

乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。

为降低反应性，为降低反应性，NN上用强的吸电子基上用强的吸电子基团。

团。

赛替哌赛替哌。

含有体积较大的硫代磷酰含有体积较大的硫代磷酰氨基（为降低反应性）。

赛替哌用氨基（为降低反应性）。

赛替哌用于多种肿瘤，副作用小。

可以注射于多种肿瘤，副作用小。

可以注射到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选药物。

代谢成替哌后起作用。

药物。

1.41.4亚硝基脲类亚硝基脲类具有具有-氯乙基氯乙基亚硝基脲亚硝基脲，代表，代表药物有药物有卡莫司汀卡莫司汀，脂溶性好，易通过血，脂溶性好，易通过血脑屏障，用于脑肿瘤。

但本品出现骨髓脑屏障，用于脑肿瘤。

但本品出现骨髓抑制时间很长抑制时间很长（6-8（6-8w）w）。

由于由于N-N-亚硝基亚硝基的存在，使的存在，使N-CON-CO键不稳定。

产生亲核中键不稳定。

产生亲核中心与心与DNADNA烷基化。

烷基化。

卡莫司汀卡莫司汀合成合成：

氨基乙醇与脲反应，生成氨基乙醇与脲反应，生成-恶唑烷酮，用恶唑烷酮，用氨基乙醇开环，二氯亚砜氯代，亚硝基化。

氨基乙醇开环，二氯亚砜氯代，亚硝基化。

1.31.3甲甲磺酸酯类和卤代多元醇类磺酸酯类和卤代多元醇类在有机合成的烷化反应中发现，在有机合成的烷化反应中发现，甲磺酸酯可以使甲磺酸酯可以使C-OC-O键变得活泼。

白键变得活泼。

白消安（消安（busulfanbusulfan）具有具有44个次甲基，个次甲基，是双功能（两侧）烷化剂，具有很是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性质，可使强的烷化性质，可使DNADNA中的中的NN交联，交联，也可与蛋白质或氨基酸的也可与蛋白质或氨基酸的-SHSH反应反应。

使使S原子双烷基化，生成环状硫原子双烷基化，生成环状硫化物，分解成四氢噻吩和化物，分解成四氢噻吩和2-氨基丙烯氨基丙烯酸，进而分解成酸，进而分解成3-羟基四氢噻吩羟基四氢噻吩-1，1-二氧化物和丙酮酸。

二氧化物和丙酮酸。

白消安在碱性条件下水解白消安在碱性条件下水解成丁二醇，再脱水生成乙醚样成丁二醇，再脱水生成乙醚样特臭的四氢呋喃。

口服效果好，特臭的四氢呋喃。

口服效果好，对慢性白血病效果较好。

对慢性白血病效果较好。

还有一种还有一种卤代多元醇类卤代多元醇类。

必需在机体内脱必需在机体内脱HXHX，转化成转化成活性很强的环氧化物之后再活性很强的环氧化物之后再起作用，可以想象，其作用起作用，可以想象，其作用相对比较柔和。

相对比较柔和。

二溴甘露醇（二溴甘露醇（mitobronitolmitobronitol，DBMDBM），），二溴卫矛醇（二溴卫矛醇（mitolactolmitolactol，DBDDBD）等。

等。

脱水卫矛醇（脱水卫矛醇（dianhydrogalactioldianhydrogalactiol，DAGDAG）比二溴卫矛醇强三倍，并比二溴卫矛醇强三倍，并能通过血脑屏障。

能通过血脑屏障。

2.2.金属铂络合物金属铂络合物（PlatinumPlatinumComplexes）Complexes）主要是铂络合物类。

这类药物进主要是铂络合物类。

这类药物进入肿瘤细胞，水解后呈羟基化物，该入肿瘤细胞，水解后呈羟基化物，该化合物与化合物与DNADNA的两个鸟嘌呤碱基的两个鸟嘌呤碱基N7N7络合络合呈五员环，破坏了呈五员环，破坏了DNADNA的双螺旋结构，的双螺旋结构，进而丧失复制能力进而丧失复制能力。

反式铂络合物无生物活性。

代表药物代表药物：

顺铂顺铂（Cisplatin）,Cisplatin）,对睾丸癌和对睾丸癌和卵巢癌有效。

卵巢癌有效。

卡铂卡铂（CarboCarboplatin）platin）等，腹腔给等，腹腔给药。

药。

SARSAR（略）略）:

a.a.中性络合物比离子型络合物具中性络合物比离子型络合物具有更高的活性；

有更高的活性；

b.（b.（环环）伯胺取代氨，可以增加治伯胺取代氨，可以增加治疗指数；

疗指数；

c.c.双齿配体代替单齿配体后，难双齿配体代替单齿配体后，难以异构化，活性增加以异构化，活性增加d.d.取代配体要有足够快的水解速取代配体要有足够快的水解速度，但也要兼顾药物的稳定性。

度，但也要兼顾药物的稳定性。

e.e.中心离子通常采用中心离子通常采用dspdsp22（四边形四边形）,）,dd22spsp33（八面体八面体）杂化形式。

杂化形式。

第二节第二节.抗代谢药物抗代谢药物通过抑制通过抑制DNADNA合成中所需的叶酸、嘌合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途径，从而抑制呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需