ASCO中PD1其他靶点作用机制Word文档格式.docx

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ASCO是美国临床肿瘤协会（AmericanSocietyofClinicalOncology）的简称，由来自100多个国家的40000多名会员构成，包括肿瘤学领域及临床肿瘤领域专家、肿瘤科护士以及肿瘤科执业医师。

ASCO每年都将在年中的时候举办年会。

ASCO2018有超过32000名的肿瘤专家参会。

独占鳌头：

PD-1/PD-L1

ASCO2018收到的摘要有5054篇，其中关于PD-1/PD-L1研究的文章高达679篇。

由此可见，PD-1/PD-L1在肿瘤研究与治疗方面有多么的火热。

在所有的免疫检查点中，PD-1/PD-L1已经脱颖而出，在许多恶性肿瘤中成为治疗靶点。

现在全球开展的临床试验超过1000多项，并已经被批准用于一些癌症治疗中，如非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）、霍奇金氏淋巴瘤（HL）、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、默克尔细胞癌（MCC）、微卫星不稳定性（MSI）或错配修复缺陷型（MMR）引发的实体瘤。

为什么PD-1/PD-L1在肿瘤治疗中如此受重视呢？

先从免疫检查点机制开始说起。

免疫检查点（Immunecheckpoint）机制可以控制免疫反应的强度和持续时间，减少免疫应答对健康组织的伤害，避免过度活跃免疫应答导致的炎症反应和自身免疫性疾病。

免疫检查点就像人体免疫系统中的“刹车器”，防止T细胞过度激活，进而引发炎症损伤等，起着保护作用。

但是肿瘤细胞有点“狡猾”，可以利用这一机制，过度的表达免疫检查点分子，使人体免疫反应受到抑制，从而产生“免疫逃逸”，让其可以生长、增殖。

目前，研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂为PD-1/PD-L1和CTLA-4。

免疫检查点

PD-1属于CD28家族成员，与毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）有20%的同源性。

PD-1是由268个氨基酸组成的I型跨膜糖蛋白，它的结构主要包括胞外免疫球蛋白可变区（IgV）样结构、疏水的跨膜区以及胞内区。

胞内区尾部有2个独立的酪氨酸残基，氮端的酪氨酸残基参与构成一个免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptortyrosinebasedinhibitorymotif，ITIM），碳端酪氨酸残基则参与构成一个免疫受体酪氨酸转换基序（immunoreceptortyrosinebasedswitchmotif，ITSM）。

PD-1与PD-L1在激活的T细胞结合后，促使PD-1的ITSM结构域中的酪氨酸发生磷酸化，进而引起下游蛋白激酶Syk和PI3K的去磷酸化，抑制下游AKT、ERK等通路的活化，最终抑制T细胞活化所需基因及细胞因子的转录和翻译，发挥负向调控T细胞活性的作用。

PD-1是程序性细胞死亡蛋白-1，是重要的免疫检查点。

PD-1通过T细胞受体表达于所有T细胞。

当抗原被紧急清除后，PD-1表达水平降低，如果抗原没有被清除，PD-1表达水平就会居高不下（如慢性感染或肿瘤）。

初始T细胞活化后，PD-1信号通路调节代谢重组，抑制葡萄糖和谷氨酰胺代谢的上调，促进CD4+T细胞内的脂肪分解与脂肪酸氧化，通过微环境中的代谢竞争，使T细胞处于低反应状态，进而促进肿瘤生长。

PD-1/PD-L1免疫抑制机制

PD-1有两个配体，即PD-L1（又称为B7-H1/CD274）和PD-L2（又称为B7-DC/CD273）。

两种配体具有不同的表达模式。

PD-L1的表达受到炎症细胞因子如I型和II型干扰素、TNF-α和VEGF等的诱导。

PD-L1可以在多种细胞表达，常见于造血细胞，如T细胞、B细胞、DC细胞和巨噬细胞，以及非造血细胞，如血管和间质血管内皮细胞、胎盘合体滋养细胞和角质细胞。

相较之下，PD-L2的表达受到很大的限制，主要由DC细胞、巨噬细胞和B细胞表达。

CTLA-4是细胞毒性T淋巴细胞抗原4（也称CD152），是首先被诱导的负调控因子之一，直接与CD28竞争，与CD80和CD86结合。

T细胞活化是一个高度调节的过程，依靠“双系统”调控。

第一信号来自T细胞受体（TCR）与主要组织相容性复合体（MHC）的特异性结合，即T细胞识别抗原过程。

第二信号来自协同刺激分子，即抗原递呈细胞（APC）表达的协同刺激分子与T细胞表面相应受体或配体相互作用介导的信号。

CD28/B7属于重要的正调控刺激分子，而PD-1/PD-L1和CTLA-4属于负调控刺激分子，保证T细胞不被过度刺激。

正如上所说，在肿瘤细胞入侵后，就会利用这一抑制性通路，抑制T细胞的激活，进而产生“免疫逃逸”。

而在临床上研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂的单克隆抗体，通过抑制免疫检查点的活性，重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答，从而达到抗肿瘤的作用。

所有活化T细胞都可表达PD-1，因此它是效应T细胞的标记物。

PD-1属于诱导表达蛋白，只有T细胞活化后，PD-1才会被诱导表达。

如果T细胞没有被激活，几乎就没有PD-1表达。

PD-1除了在活化成熟的T细胞上表达，还在胸腺的双阴性（CD4-CD8-）T细胞、耐受性T细胞亚型、调节性T细胞（Treg）、记忆性T细胞、T滤泡辅助细胞（TFH）、T滤泡调节性细胞（TFR），以及活化的B细胞、NK细胞、单核细胞、某些髓样细胞和癌细胞等多种细胞表达，在未成熟的朗格汉斯细胞上也有低表达。

对于PD-1信号通路而言，表达时间、部位、T细胞分化状态、抗原负荷、炎症水平、代谢状态以及其他因素共同影响PD-1的功能。

PD-1在维持保护性免疫与免疫病理学、动态平衡及耐受性之间的平衡中发挥重要作用。

PD-1/PD-L1抑制信号可以通过多种方式维持免疫系统的平衡。

经过PD-1通路的信号有助于调节初始T细胞活化、微调T细胞的死亡和功能、T细胞耐受以及免疫平衡。

扰乱PD-1通路会严重影响宿主的生理机能。

例如，慢性感染和癌症患者常见PD-1及其配体高度持续表达，阻断PD-1通路可以改善T细胞的功能，减少病毒载量和肿瘤负荷。

PD-1是一种真正独特的抑制性受体，其调节信号在免疫稳态、炎症、耐受性、慢性感染和癌症中具有重要作用。

PD-1信号传导缺失通常会增强机体对各种感染的免疫控制，有时也会损害宿主免疫力。

PD-1通路的关键功能是通过促进炎症反应消退和免疫稳态恢复，限制宿主组织免疫病理学应答。

它可以调节动脉粥样硬化引起的炎症反应、记忆性T细胞分化和应答、自身免疫和外周自身反应性T细胞。

阻断PD-1可能改变血管屏障的通透性，增加心脏病发作、中风和水肿风险。

时间选择是确定PD-1阻断剂是否导致自我耐受故障的关键。

肿瘤细胞及肿瘤微环境通过上调PD-L1表达并与肿瘤特异的CD8+T细胞表面的PD-1结合，来限制宿主的免疫反应。

肿瘤细胞主要通过以下途径上调PD-L1表达：

1.EGFR、MAPK或PI3K-Akt通路的激活，STAT3蛋白高表达和HIF-1转录因子等均可以上调PD-L1的表达；

2.编码PD-L1的基因扩增（9p24.1）；

3.EB病毒的诱导（EB病毒阳性的胃癌和鼻咽癌，没有9p24.1基因扩增，也可以表现为PD-L1的高表达）；

4.表观遗传学的机制等。

PD-1/PD-L1抑制剂的癌症免疫治疗机制

在肿瘤微环境中，炎症因子的刺激同样可以诱导PD-L1和PD-L2的表达，其中Υ-干扰素是最重要的刺激因子。

除作用于肿瘤细胞，还可以诱导肿瘤微环境中其他细胞，包括巨噬细胞、树突状细胞和基质细胞表达PD-L1和PD-L2；

而能够识别肿瘤抗原的，活化肿瘤浸润性T淋巴细胞则是Υ-干扰素的重要产生者，这一过程被称为“适应性免疫抵抗”，通过这一机制，肿瘤细胞实现自我保护。

图3显示了肿瘤细胞如何通过PD-1／PD-L1信号通路抑制肿瘤特异性T细胞功能。

因为PD-1仅在活化的T细胞表达，因此PD-1/PD-L1/2的抑制性信号仅作用于已经识别肿瘤抗原并产生肿瘤特异性反应后的T细胞，即PD-1/PD-L1/2通路介导的是“肿瘤特异性的T细胞选择性抑制”。

应用PD-1免疫检查点抑制剂后，可以引发肿瘤浸润性CD8+T细胞的寡克隆扩增，这类细胞可以识别由于肿瘤非同义突变产生的肿瘤新抗原。

这一理论已在临床试验中得到验证。

在对PD-1单抗有疗效的转移性黑色素瘤患者，接受PD-1单抗治疗后，肿瘤组织中PD-1+CD8+T细胞数目显著增加，且T细胞数目的增加与患者的疗效相关。

这类PD-1+CD8+T细胞均含有寡克隆的T细胞受体表位，对Υ-干扰素介导的信号起作用。

这一研究结果也验证了之前的结论---即PD-1+CD8+T细胞的功能被PD-1介导的抑制性信号阻断，应用PD-1抑制剂后，这一阻断为解除，T细胞功能得以恢复。

PD-1单克隆抗体的研究已经取得很好的临床治疗效果，已有多种药物批准上市。

然而，对于某些癌症，抑制PD-（L）1并不能达到完美疗效，需要联合其他靶点以促进疗效。

在ASCO2018会议上一大亮点就是开发PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗药物靶点，下文将对这部分内容进行简单的总结。

1、OX40

OX40属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族中的一员，又称为CD134、ACT45、TNFRSF4，是活化的CD4+T、CD8+T细胞表面的激活性受体。

OX40信号可以激活下游的NF-κB、PI3K和PKB信号通路，而这些信号的持续激活可以延长T细胞的存活时间，扩展T细胞记忆，促进T细胞的细胞杀伤能力。

OX40还可以通过抑制调节性T细胞的分化与活性，改善肿瘤微环境中的免疫抑制作用，进而增强效应T细胞的功能。

在ASCO2018的年会摘要中以OX40为靶点的研究有两篇，虽然没有和PD-1/PD-L1联用，但其结果也可以用来评估其联用潜力。

OX40作用机制（来自EJC）

在2017年CancerImmunologyResearch杂志上的一项研究结果显示，在小鼠模型中，OX40抗体和PD-1抗体同时给药，会削弱OX40的效果，导致T细胞凋亡，治疗效果比单独用药差。

但是在同年的另一项研究中发现，先给小鼠用OX40抗体药，再用PD-1抑制剂，治疗效果比先使用PD-1抑制剂的药效显著改善。

也许在联合用药过程中，给药先后的时机对其疗效影响重要。

在使用一种免疫疗法时可能会对患者的肿瘤微环境和T细胞信号产生影响，如果再加入一种免疫疗法时，所起的作用可能与预期的不同。

2、NK细胞免疫检查点抑制剂

众所周知，人体的免疫系统由两大部分组成：

先天性免疫系统和获得性免疫系统。

在肿瘤免疫疗法中关注度最高的T细胞就属于获得性免疫系统的重要组成部分，既有细胞杀伤作用，又可以对抗原产生记忆。

而在先天免疫体统中，研究最多的是同样具体强大肿瘤杀伤能力的NK细胞。

正常生理状态下，NK细胞与T细胞一样，处于“静息”状态。

KIR是NK细胞表面的一类可以调节NK细胞活性的受体，其中KIR2DL1/2/3和KIR3DL1/2/3属于抑制性受体。

肿瘤细胞可以利用这一抑制机制，使HLA与这些抑制受体结合，抑制NK细胞对其识别和杀伤。

在ASCO2018摘要中，法国研究人员对84位经过PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体或KIR抗体治疗的R/MSCCHN患者，后续进行化疗，结果显示与单用化疗药物相比，治疗效果有所提高。

NK细胞受体免疫机制（来自STREAM）

3、IL-2或CD122

白介素-2（IL-2）是一种常见的细胞生长因子，在机体免疫系统中起着重要作用，主要负责调节白细胞的免疫活性。

IL-2与受体结合后可以刺激CD8+T细胞、NK（、细胞和调节性T细胞的增殖。

IL-2受体（IL-2R）由α、β、γ三条链组成，主要表达于T细胞表面，通过诱导T细胞活化来调节机体的免疫能力。

IL-2虽然能够激活杀伤性细胞的增殖，