类风湿性关节炎常用药物盘点.docx

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类风湿性关节炎常用药物盘点

类风湿性关节炎常用药物盘点

治疗类风湿性关节炎常用药物的研究进展类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种全身性自身免疫性疾病。

统计表明，RA在全世界均有发病，平均发病率为1%，而我国患病率为0.3%～0.4%。

临床上以慢性、对称性、周围性多关节炎性病变为其主要特征，可表现为受累关节疼痛、肿胀以及功能下降，好发于中年女性，儿童和老年人也有发病。

类风湿关节炎治疗药物有非甾体抗炎药（NSAIDs）、慢作用抗风湿药物（SAARDs）、糖皮质激素、生物制剂和中药及中药制剂，国内市场的治疗药物主要为非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药物、糖皮质激素和中药及中药制剂。

近年来，中药抗RA作用已愈来愈受到人们的重视，其在抗RA作用的效果显著，同时具有抗炎镇痛、免疫调节等作用，避免了西药的毒副作用，适宜长期服用，显示出了中医药治疗RA独特的优势。

【治疗RA的化学药】

【非甾体抗炎药（NSAIDs）】NSAIDs也称作一线抗风湿药。

自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌非甾体抗炎药上市。

NSAIDs主要是通过抑制环氧化酶（COX）活性，从而抑制花生四烯酸最终生成前列环素（PGI2）、前列腺素（PGE1，PGE2）和血栓素A2（TXA2），减少前列腺素、血栓素等炎性介质的合成而具有抗炎、止痛、消肿等作用。

20世纪90年代COX异构体理论的提出使选择性COX-2抑制剂用于RA治疗成为现实。

这类药在发挥抗炎镇痛作用的同时较少干扰COX-1在胃肠、肾和血小板中的正常生理功能，因此胃肠不良反应较传统NSAIDs明显降低。

NSAIDs对COX-1，COX-2选择性不同，将NSAIDs分为4类:

①COX-1特异性抑制剂，如小剂量的阿司匹林;②COX非特异性抑制剂，绝大多数传统的NSAIDs如布洛芬、消炎痛、双氯芬酸等;③COX-2倾向性抑制剂，如萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利;④COX-2抑制剂，如塞来昔布、罗非昔布等，另有艾瑞昔布，具有我国知识产权的一类化合物，已于2011年5月获得SFDA的批准。

NSAIDs的严重不良反应可能危及患者生命，如上消化道出血、肝肾不良反应等。

此外，头痛、认知障碍、过敏反应等也常使患者终止治疗，很大程度的限制了NSAIDs的使用，现如今最为常用的治疗RA为阿司匹林、美洛昔康、沙利度胺、塞来昔布。

【阿司匹林】阿司匹林是历史悠久的解热镇痛药，已应用百年，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药。

阿司匹林主要通过对环加氧酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1，PGH2合成酶-1）及环加氧酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2，PGH2合成酶-2）活性中心的丝氨酸残基进行不可逆的乙酰化修饰而灭活COX-1和COX-2，从而阻断前列腺素H（PGH）的生成，减少血栓烷A2（TXA2）的生成，最终抑制血小板聚集。

①镇痛作用:

主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质（如缓激肽、组胺）的合成，属于外周性镇痛药;②抗炎作用:

通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质（如组胺）的合成而起消炎作用，同时抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等减轻炎症反应。

【美洛昔康】美洛昔康对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因具有好的抗炎作用和较少表1常用治疗类风湿关节炎中药及其中成药的有效成分的胃肠道、肾脏副作用，主要用于轻、中度慢性钝痛，如神经痛、关节痛等，镇痛较强而持久，抗炎症急性渗出作用较吡罗昔康（piroxicam）长，总疗效优于吡罗昔康、双氯芬酸（diclofenac）、吲哚美辛（indomethacin）等药物，是控制风湿性疾病临床症状的主要药物之一。

静脉注射治疗急性腰部风湿病与双氯芬酸肌内注射相比，止痛作用较强;肌内注射美洛昔康治疗急性关节疼痛疾病，疗效优于吡罗昔康;与吲哚美辛均能够缓解类风湿关节炎患者的症状和体征，疗效和耐受性相似。

本品不影响软骨组织的形成或修复过程，而且在每日剂量很低时即可抑制由佐剂性关节炎引起的骨与软骨损伤。

在动物炎症模型（主要包括角叉菜胶、白陶土诱发的鼠后爪水肿模型、植入棉花团的鼠肉芽肿模型、角叉菜胶诱发的胸膜炎及液体石蜡为佐剂的结核分支杆菌诱发的关节炎模型），美洛昔康都显示了较强的抗炎活性。

【沙利度胺】沙利度胺（Thd）因致畸作用撤出市场后又被发现在抗炎及免疫调节方面具有活性，并被美国FDA批准用于治疗麻风并发症麻风结节性红斑、类风湿性关节炎等。

Thd具有抗炎活性，主要与其降低体内肿瘤坏死因子（TNF-α）的水平有关，一般通过2种途径:

一是增加TNF-αmRNA的降解从而下调TNF-α的表达;二是抑制TNF-α的重要激活因子NF-κB的产生，从而减少TNF-α的产生。

同时，Thd还能激活T细胞受体（TCR）尤其是TH1亚群。

有报道称Thd与甲氨蝶呤合用治疗风湿病效果更好，有效率可达80%;与氨羟二磷酸二钠合用对常规治疗无效的患者有较好疗效。

Adams等通过对患者体内IL-1，IL-6，IL-8，TNF-α等细胞因子水平的检测得出结论，Thd对风湿病的治疗效果优于皮质激素。

【塞来昔布】塞来昔布是在我国上市的第一个特异性COX-2抑制剂。

国内外进行的多项多中心随机、双盲、安慰剂对照试验中表明，塞来昔布能改善骨关节炎及类风湿关节炎患者的VAS、患者及研究者对疾病总体状态的评价、关节炎指数等，提示塞来昔布对RA的症状和体征均有显著改善。

塞来昔布的作用机制就是抑制COX来阻止花生四烯酸合成前列腺素而抑制炎症。

炎症的初始阶段会诱导COX-2生成，因而导致炎性前列腺素类物质的合成和聚积，尤其是前列腺素E2可引起炎症、水肿和疼痛。

而塞来昔布可通过抑制COX-2阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。

体外及体内试验表明，塞来昔布与基础表达的COX-1的亲和力极弱，治疗剂量的塞来昔布不影响由COX-1激活的前列腺素类物质的合成，有很好的抗炎效果;而且不干扰组织中与COX-1相关的正常生理过程，尤其在胃、肠、血小板和肾等组织中。

此外，传统的NSAIDs如布洛芬、双氯芬酸;COX2选择性抑制剂如萘丁美酮、尼美舒利、罗非昔布等在临床上常用于治疗类风湿性关节炎。

NSAIDs虽常作为治疗类风湿关节炎的一线药物，能减轻临床症状和某些体征是由于其抗炎作用，但不能根治炎症，对类风湿关节炎的免疫病理机制无决定性影响。

从而不能防止组织损伤、关节破坏和畸形，必须尽早加用SAARDs才能有效控制病情。

【慢作用抗风湿药（SAARD）】慢作用抗风湿药包括改善病情抗风湿药（DMARDs）和免疫抑制剂，该类药物可以延缓或阻止RA关节和软骨的损害。

是临床RA治疗的主要措施，一般少则2～3个月，多则半年才见效。

由于类风湿性关节炎（RA）的骨侵蚀多出现于起病后2年内，因此RA发病头2年是阻止关节发生不可逆损害的关键时期，并且人们发现SAARDs的毒副作用并不像过去想象的那么严重，甚至比某些非甾体抗炎药（NSAIDs）还轻，而且SAARDs的不良反应几乎都是可逆的，而关节破坏则难以逆转，因此目前有主张RA的治疗应早期使用SAARDs。

现如今最为常用的为甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金制剂、青霉胺等。

【甲氨蝶呤】甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是一种细胞毒药物，广泛用于抗肿瘤治疗，从20世纪50年代开始MTX被试用于治疗类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA），并取得良好疗效。

至今，虽然有许多新药出现，但MTX具有疗效显著、严重的副作用少、长期应用耐受性好、价格便宜等特点，目前已成为治疗RA的首选药。

在体外，MTX能上调RA患者人外周血单核细胞的IL-4及IL-10的基因表达，同时能下调IL-2及IFN-γ的基因表达。

早期的体外实验显示，MTX能抑制巨噬细胞产生IL-1，直接干扰IL-1与其受体结合，抑制细胞对IL-1的反应。

而且MTX通过增加腺苷释放，与腺苷A3受体结合，能促进IL-1受体拮抗剂的基因表达及合成达到抗炎的效果［15］。

MTX还能通过腺苷的释放，抑制TNF-α的表达;而且MTX能直接促进人外周血单核细胞合成可溶性TNF-α受体，进一步抑制TNF-α的活性。

检测RA患者人外周血单核细胞分泌IL-1β的水平或IL-1ra与IL-1β的比值能预测MTX治疗RA的疗效;治疗前IL-1β水平增高或IL-1ra与IL-1β的比值较低的患者对MTX治疗敏感、疗效好，间接支持MTX通过细胞因子达到抗炎作用。

【来氟米特】来氟米特（商品名:

爱若华）由美国欣凯公司研制，长征-欣凯制药有限公司生产，是一种新型免疫抑制剂，副作用少，疗效与MTX相似，耐受性优于MTX。

美国FDA于1998年批准该药用于治疗类风湿性关节炎，中国SFDA于1999年批准在中国上市。

来氟米特口服吸收后在肠壁和肝脏内通过打开异恶唑环迅速转化为活性代谢物，通过代谢物在体内发挥主要的药理作用。

活性代谢物可抑制T淋巴细胞的蛋白酪氨酸激酶的活性，但对T淋巴细胞淋巴因子的产生和IL-2受体的表达无抑制作用。

对类风湿关节炎患者的临床研究发现，来氟米特可以抑制中性粒细胞的趋化性和ICAM-1，ECAM-1的表达，减少局部巨噬细胞的数量，对TNF-α，IL-1β和MMP-1的表达的抑制以及降低MP-1/TIMP-1（金属蛋白酶-1/金属蛋白酶组织抑制剂-1）的比值的作用与疗效相关。

其他实验显示，来氟米特不影响人粒细胞的吞噬作用。

来氟米特治疗类风湿关节炎的主要不良反应有:

皮疹、一过性转氨酶升高和白细胞下降、可逆性脱发、胃肠道反应等。

所产生的不良反应是可逆的，大部分在用药过程中恢复正常，部分患者在疗程结束后恢复，其对白细胞和转氨酶的影响呈一过性。

【柳氮磺吡啶】柳氮磺胺吡啶（salicylazosulfapyridine，SASP）是磺胺吡啶（SP）与5-氨基水杨酸（5-ASA）的偶氮络合物，最早于40年代被试用于类风湿性关节炎的治疗。

SASP的抗炎作用同MTX类似，通过抑制嘌呤合成过程中5-氨基咪唑-4-甲酰基核苷酸转甲酰基酶（AICARTfase）引起细胞内AICAR聚集以及腺苷释放增多，腺苷与炎症细胞表面的A2型腺苷受体结合，从而抑制炎症细胞活性，如嗜中性粒细胞的黏附作用受抑。

SASP还可抑制多种细胞因子的释放，如白细胞介素（IL）-2，IL-1，IL-6，IL-12和TNF-α，这些细胞因子作为前炎症因子，是导致RA发生发展的重要因素。

SASP还可抑制核转录因子（NF-κB）活化，而NF-κB是一种重要的核转录因子，调控多种重要免疫因子的表达。

此外，四环素类抗生素（青霉胺、金制剂、环孢素和米诺环素）和抗疟药（临床上常用的是羟氯喹和氯喹）等亦是用于RA治疗的DMARDs。

【糖皮质激素】糖皮质激素（GCs）是类风湿关节炎治疗中的双刃剑，既可迅速缓解关节肿痛等症状，又可能引起明显的不良反应。

糖皮质激素既是正常人体内重要的生理物质，又是临床广泛应用的免疫抑制剂。

在体内，由肾上腺皮质球状带分泌的类固醇激素，主要包括皮质醇和皮质酮。

临床作为药物使用的糖皮质激素主要包括氢化可的松、泼尼松（强的松）、地塞米松等。

近年来研究表明，糖皮质激素并不是仅有免疫抑制功能，而是对机体有双向调节作用。

糖皮质激素的双向作用主要体现在抗炎与促炎以及对于免疫细胞和免疫应答过程中的不同调节作用。

作为抗炎剂，糖皮质激素可以下调某些促炎因子的表达，如IL-1β，TNF-β，干扰素-α（IFN-α）和IFN-β等。

一些与炎症反应有关的趋化因子，如IL-8，巨噬细胞炎症蛋白（MIP-1β），MIP-3β，单核细胞趋化蛋白-2（MCP）-2，MCP-3，MCP-4，胸腺活化调节趋化因子也可以被糖皮质激素下调。

TGF-β，IL-10和IL-10R等可以抑制促炎因子产生的物质，其表达则被上调。

最新研究却发现糖皮质激素也具有促炎作用。

它可以大幅度上调一些细胞表面或者胞内的细胞因子受体基因的表达，如