药理学第十四讲治疗中枢退行性疾病药物_精品文档PPT文档格式.ppt
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年性疾病。
HuntingtonHuntington病（病（HDHD）HDHD是以成年期发病的是以成年期发病的运动失调运动失调和和渐进性痴呆渐进性痴呆为主要特为主要特征的常染色体显性遗传病，病理特点是征的常染色体显性遗传病，病理特点是基底神经节基底神经节的退行的退行性变。
性变。
发病原因发病原因几种假说：
几种假说：
1.1.兴奋毒性兴奋毒性（Excitotoxicity）：
谷氨酸谷氨酸大量释放，激动大量释放，激动AMPAAMPA、NMDANMDA、代谢型谷氨酸受体及通过膜去极化激、代谢型谷氨酸受体及通过膜去极化激活电压依赖性钙通道，活电压依赖性钙通道，钙超载钙超载2.2.细胞凋亡细胞凋亡（Apoptosis）：
因某种因某种特殊生长因子特殊生长因子缺乏改变了基缺乏改变了基因转录的改变、激活某种特殊因转录的改变、激活某种特殊“细胞凋亡蛋白细胞凋亡蛋白”3.3.氧化应激：
氧化应激：
氧自由基产生过多或氧自由基清除功能减弱氧自由基产生过多或氧自由基清除功能减弱导致的一种失衡状态。
过多的导致的一种失衡状态。
过多的氧自由基氧自由基攻击某些关键酶、攻击某些关键酶、生物膜类脂和生物膜类脂和DNADNA，导致细胞死亡，导致细胞死亡第一节第一节抗帕金森病药抗帕金森病药（AntiparkinsonismDrugs）帕金森病（帕金森病（Parkinsonsdisease,PD）又又称称震震颤麻麻痹痹（Paralysisagitants）是是中中枢枢神神经系系统锥体体外外系系变性性疾疾病病。
发病病年年龄多多在在50岁以以上上，随着社会老随着社会老龄化，呈上升化，呈上升趋势。
根据病因分为根据病因分为原原发性：
帕金森病性：
帕金森病继发性：
性：
动脉硬化、脉硬化、脑炎后炎后遗症及化学症及化学药物中毒引起物中毒引起帕金森帕金森综合征合征（Parkinsonism）OriginofParkinsondiseaseJamesParkinson（Britain）:
1817年在年在EssayontheshakingPalsy一一书中第一次提出中第一次提出“震震颤麻痹麻痹”。
Parkinson去世去世40年后，神年后，神经病学家病学家CharcotJM对震震颤麻痹麻痹补充了肌充了肌强强直直这一重要体征，完善了震一重要体征，完善了震颤麻痹麻痹的的诊断断.为纪念念JamesParkinson遂以其名字命名遂以其名字命名为Parkinsondisease（PD）静止性震静止性震颤“搓丸样搓丸样”动作动作肌肉僵直肌肉僵直“面具脸面具脸”、“齿轮状强直齿轮状强直”运运动障碍障碍“主动运动缓慢主动运动缓慢”“写字过小写字过小症症”“语言单调语言单调”共济失调共济失调“姿势与平衡异常姿势与平衡异常”，“三屈三屈征征”；
“慌张步态慌张步态”；
严重患者伴有记忆障碍、；
严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧床不起痴呆、生活不能自理，甚至卧床不起PDPD的主要临床症状的主要临床症状纹状体（壳核、尾核）纹状体（壳核、尾核）DA（-）脊髓前角运动脊髓前角运动NputamencaudatenucleusstriatumDopaminedeficiencyinPD发病机制与缺乏中枢神经递质发病机制与缺乏中枢神经递质多巴胺多巴胺有关有关脊髓前角运脊髓前角运动神经元动神经元抑制抑制胆碱能神经通路胆碱能神经通路脊髓前角运脊髓前角运动神经元动神经元兴奋兴奋MedicalTherapiesofPDDA+药物药物药物药物Ach增强增强DADA的功能的功能AchDA药物药物药物药物拮抗拮抗AchAch的功能的功能DA+药物药物药物药物Ach药物药物药物药物联合用药联合用药DrugstreatedonPD左旋多巴（多巴胺前体药）左旋多巴（多巴胺前体药）卡比多巴（左旋多巴增效药）卡比多巴（左旋多巴增效药）司来吉兰（司来吉兰（MAO-B抑制剂）抑制剂）溴隐亭，培高利特（多巴胺受体激动剂）溴隐亭，培高利特（多巴胺受体激动剂）金刚烷胺（促多巴胺释放药）金刚烷胺（促多巴胺释放药）苯海索、苯扎托品、丙环定苯海索、苯扎托品、丙环定DA：
（DAreplacementtherapy/DAagonisttherapy）Ach：
（Anticholinergictherapy）左旋多巴（左旋多巴（Levodopa，L-dopa）多巴胺前体药多巴胺前体药治疗作用治疗作用多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺多巴胺L-dopaPharmacokinetics外周外周不良反应不良反应L-dopa口服口服被外周被外周MAO（MAO-A）代谢）代谢在肠在肠壁内壁内多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺多巴胺在外周细胞在外周细胞（胞浆）（胞浆）进入循环、进入循环、外周组织外周组织高香草高香草酸，苦酸，苦杏仁酸杏仁酸极少量（极少量（1%1%）进入中枢进入中枢脑脑内内药理作用和临床应用药理作用和临床应用治疗各种类型的治疗各种类型的PDPD增加纹状体中多巴胺含量，增强抑制性递质增加纹状体中多巴胺含量，增强抑制性递质DADA的作用，降低肌张力。
的作用，降低肌张力。
特点：
（11）显效慢，）显效慢，2233周显效，周显效，1166个月后疗效最强；
个月后疗效最强；
（22）持续时间长；
）持续时间长；
（33）轻症和年轻者效果好；
）轻症和年轻者效果好；
（44）改善）改善肌强直肌强直和和运动困难运动困难较肌震颤效果明显；
较肌震颤效果明显；
（55）对）对抗精神病药抗精神病药引起的帕金森综合征无效，因这些药物有阻引起的帕金森综合征无效，因这些药物有阻断中枢断中枢多巴胺受体多巴胺受体的作用的作用不良反应不良反应早期反应早期反应胃肠道反应胃肠道反应（DA（DA刺激延脑催吐化学感受区刺激延脑催吐化学感受区CTZCTZ的的DD22受体受体）心血管反应心血管反应体位性低血压，心动过速或心律失常体位性低血压，心动过速或心律失常长期反应长期反应不自主异常运动不自主异常运动,“开关现象开关现象”（on-off（on-offphenomenon）phenomenon）精神障碍精神障碍（与脑内与脑内DADA增多增多,兴奋中脑兴奋中脑-边缘系和下丘脑边缘系和下丘脑-垂体垂体DADA通路有关通路有关）药物相互作用药物相互作用1.禁止同禁止同时服用服用Vit-B6因因Vit-B6是是L-dopa脱脱羧酶酶辅酶酶，加速，加速L-dopa在外在外周脱周脱羧，进入入脑循循环L-dopa，疗效、效、不良反不良反应2.不宜合用吩不宜合用吩噻嗪类，利血平，利血平因吩因吩噻嗪类、利血平等通、利血平等通过阻断中枢阻断中枢DA受体和耗受体和耗竭竭DA储存而引起存而引起药源性帕金森氏源性帕金森氏综合征合征,它它们可拮可拮抗抗L-dopa的作用的作用卡比多巴（卡比多巴（Carbidopa）AADCAADC抑制剂抑制剂甲基多巴甲基多巴肼的左旋体，的左旋体，外周外周脱脱羧酶酶抑制抑制剂，不能通，不能通过血血脑屏障，屏障，对中枢的脱中枢的脱羧酶酶无作用，无作用，单用无意用无意义。
与。
与L-dopa伍用伍用减少其在外周脱减少其在外周脱羧，增加增加进入入CNS的的L-dopa，提高提高疗效、效、减少副作用减少副作用卡比多巴：
卡比多巴：
L-dopa（1：
10）合用，使合用，使L-dopa最适有效量比最适有效量比单独用独用时减少减少75%左旋多巴增效药左旋多巴增效药MAO-B:
存在于存在于纹状体，参与状体，参与DA的降解的降解其其选择性抑制性抑制剂，使，使DA在在纹状体降解状体降解单胺氧化酶单胺氧化酶BB抑制剂（抑制剂（MAO-BIMAO-BI）司来吉兰（司来吉兰（Selegiline）Selegiline选择性抑制中枢性抑制中枢MAO-B，抑制内，抑制内/外源性神外源性神经毒性物毒性物质产生，减少生，减少DA神神经元元损害，害，加加强强和延和延长L-dopa的的疗效，可与效，可与L-dopa合用合用Pharmacologicaleffects-对黑黑质-纹状体内状体内DA受体有受体有强强激激动作用作用-对-R有弱激有弱激动作用作用溴隐亭（溴隐亭（Bromocriptine）多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂长期用期用L-dopa疗效减弱。
效减弱。
DA-R激激动剂直接激直接激动DA受体，仍可受体，仍可获得得疗效效-对结节漏斗漏斗处DA-R有有选择激激动作用，减少催乳素作用，减少催乳素释放放促促DA释放药释放药2、抑制神、抑制神经末梢末梢对DA再再摄取取3、对DA受体有一定的直接受体有一定的直接兴奋作用作用4、有部分抗胆碱作用、有部分抗胆碱作用1、促、促进纹状体残存的完整状体残存的完整DA能神能神经元元释放放DA金刚烷胺（金刚烷胺（Amantadine）Pharmacologicaleffectsl抗震颤麻痹作用，与其它药物合用产生协同作用。
抗震颤麻痹作用，与其它药物合用产生协同作用。
l当患者不能耐受当患者不能耐受L-dopaL-dopa时可选用本药。
时可选用本药。
中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药早期早期轻症症PD患者患者不能耐受不能耐受L-dopa或或L-dopa禁忌症患者禁忌症患者抗精神病抗精神病药物引起的帕金森氏物引起的帕金森氏综合征合征副作用副作用较多，多，现已少用已少用PharmacologicaleffectsClinicaluses苯海索（苯海索（Trihexyphenidyl）又称安坦，又称安坦，artane中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中AchAch作用作用SummaryoftheTreatmentofParkinsonsDisease第二节第二节治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药组织学变化特征组织学变化特征老年斑老年斑神经原纤维缠结神经原纤维缠结脑血管淀粉样蛋白沉积。
脑血管淀粉样蛋白沉积。
功能基础功能基础AChACh能神经兴奋传递障碍，中能神经兴奋传递障碍，中枢神经系统内枢神经系统内Ach-RAch-R变性及变性及神经元数目减少等。
神经元数目减少等。
阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（ADAD）老年斑（老年斑（SP）CholinergicHypothesisAcetylcholine（ACh）isanimportantneurotransmitterinareasofthebraininvolvedinmemoryformationThefinalstepinthesynthesisiscatalysedbytheenzymecholineacetyltransferase（CAT）LossofAchactivitycorrelateswiththeseverityofADAcetylcholinesteraseInhibitorslDrugsusedtotreatAlzheimersdiseaseactbyinhibitingacetylcholinesteraseactivityThesedrugsblocktheesterase-mediatedmetabolismofacetylcholinetocholineandacetate.Thisresultsin:
Increasedacetylc
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