脂质体阿霉素的药代学研究及临床优势PPT文件格式下载.pptx
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431-450MartinFJ.Pegylatedliposomaldoxorubicin:
scientificrationaleandpreclinicalpharmacology.Oncology.1997;
11（suppl11）:
11-20AmanteaMA,ForrestA,NorthfeltDW.etal.Populationpharmacokineticsandpharmacodynamicsofpegylated-liposomaldoxorubicininpatientswithAIDs-relatedKaposissarcoma.ClinPharmacolTher.1997;
61:
301-311普通脂质体多柔比星聚乙二醇化脂质体（多美素）结构特点常规脂质体平均粒径180nm聚乙二醇表面修饰的脂质体平均粒径100nm药代特点被网状内皮系统摄取血浆半衰期短在血液循环中稳定性差不具有肿瘤组织靶向性不被网状内皮系统摄取血浆半衰期长：
55小时在血液循环中稳定性高，将近98%以脂质体包裹形式存在具有肿瘤组织靶向性聚乙二醇化脂质体体内循环途径脂质体阿霉素在血浆中以脂质体形式存在，24h后出现曲线分离EPR效应：
增强的滞留和储纳效应多美素能向肿瘤组织靶向性富集正常血管内皮肿瘤组织血管内皮Hashizumeetal,AmJPath156,1363（2000）正常血管内皮细胞间隙只有正常血管内皮细胞间隙只有2-8nm肿瘤新生血管内皮筛孔肿瘤新生血管内皮筛孔400-500nm多美素多美素不容易进入心脏组织！
不容易进入心脏组织！
静脉注射90min后，脂质体阿霉素开始明显在肿瘤组织血管周边富集。
Hashizumeetal,AmJPath156,1363（2000）注射后90min未注射PLD刚注射PLD脂质体阿霉素能向肿瘤组织靶向性富集组织分布：
肿瘤组织最高，其次为肝、肾、脾、心脏、肺等，在骨髓中分布最少脂质体阿霉素向肿瘤组织靶向性富集Hashizumeetal,AmJPath156,1363（2000）脂质体阿霉素与传统阿霉素药代不同临床研究*Gabizonetal.CancerRes.1994:
987-92.脂质体阿霉素vs.多柔比星;
N=7,单次注射,50mg/m2长循环，第一长循环，第一相的半衰期为相的半衰期为1-3小时，第二相的半衰期为小时，第二相的半衰期为30-90小时。
小时。
较小的分布容积和较大较小的分布容积和较大的的AUC，50mg/m2后的曲线下面积大约是同剂量游离药的后的曲线下面积大约是同剂量游离药的300倍。
倍。
肿瘤靶向性肿瘤靶向性：
33%的脂质体阿霉素在肿瘤部位聚集的脂质体阿霉素在肿瘤部位聚集在在人人Kaposis肉瘤部位释放的盐酸多柔比星是相同剂量盐酸多柔比星的肉瘤部位释放的盐酸多柔比星是相同剂量盐酸多柔比星的5.211.4倍。
脂质体阿霉素脂质体阿霉素在在人体内的药人体内的药-时曲线时曲线*多美素药代动力学特点长循环靶向长循环，T1/2为70小时多美素平均粒径90nm，EPR效应93%98%的多柔比星在血浆中以脂质体形式存在目录多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨传统阿霉素影响临床使用的因素心脏毒性终身累计剂量、不可逆的、致死性的骨髓抑制影响化疗剂量、FN脱发女性患者的化疗意愿恶心呕吐影响依从性蒽环类药物的终身累计剂量蒽蒽环类药物环类药物最大累积剂量最大累积剂量阿霉素（阿霉素（ADM）450mg/m2（放射或合并用药，（放射或合并用药，350-400mg/m2）表阿霉素（表阿霉素（EPI）900mg/m2（用过（用过ADM，500mg/m2）柔红霉素（柔红霉素（DNR）600mg/m2去甲氧柔红霉素去甲氧柔红霉素（IDA）93mg/m2阿克拉霉素（阿克拉霉素（ACM）2000mg（用过用过ADM800mg）米托蒽醌（米托蒽醌（MIT）160mg/m2（用过（用过ADM等药物，等药物，120mg/m2）ExpertOpin.Pharmacother.2007;
8:
1039-1058.多美素不受终身累计剂量限制脂质体阿霉素的累积剂量超过2000mg/m2Mediancumulativedoxorubicindosewasmorethan2,220mg/m2forMCversus480mg/m2forAC（P.0001,HR,5.04）.SevenpatientscontinuetoreceivePLDafteramedianof1680mg/m2（11802460mg/m2）1.GeraldBatistetal。
JournalofClinicalOncology,Vol19,No5（March1）,2001:
pp1444-14542.AnnalsofOncology，Feb13，2007临床心脏毒性亚临床心脏毒性心血管事件心脏引起死亡0%5%10%15%20%6.3%17.9%10.6%0.4%22815例接受传统蒽环类药物治疗心脏事件发生率总体心脏毒性发生率为AmJCardiol2013;
112:
1980-1984；
脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016）2013年的一篇meta分析：
1979-2011年的18项研究49017例癌症报告中22815例接受过传统蒽环类药物治疗的患者，随访的中位时间为中位时间为9年年对于可以获得长期生存的患者，需要更加关注蒽环药物远期心脏毒性对于可以获得长期生存的患者，需要更加关注蒽环药物远期心脏毒性新型新型新型新型蒽环类蒽环类蒽环类蒽环类药物药物药物药物聚乙二醇脂质体阿霉素，不失为聚乙二醇脂质体阿霉素，不失为聚乙二醇脂质体阿霉素，不失为聚乙二醇脂质体阿霉素，不失为一种更好的一种更好的一种更好的一种更好的选择选择选择选择关注传统蒽环类药物的远期心脏毒性累积剂量接受过放射治疗年轻或老年患者糖尿病患者高血压患者非常瘦或非常胖的患者合并症蒽环心脏毒性高危风险因素fivetosixfoldincreasedriskofcardiotoxicitycomparedwithpatientswithnoriskfactor.AmJCardiol2013;
19801984脂质体阿霉素的心脏毒性脂质体阿霉素治疗的患者发生心脏事件的风险显著低于普通多柔比星脂质体阿霉素治疗的患者发生心脏事件的风险显著低于普通多柔比星组（组（HR=3.16HR=3.16，P0.001P450mg/m2450mg/m2时，脂质体阿霉素组的患者发生心脏事件的风险时，脂质体阿霉素组的患者发生心脏事件的风险并未增加并未增加1.2016欧洲心脏毒性防治指南2.OBrienetal.AnnOncol.2004;
15:
440-449.多美素降低其他不良反应AnnalsofOncology15:
440449,2004目录多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨多美素多美素研发历程研发历程2004建成脂质体药物研发实验室，完成处方研究建成脂质体药物研发实验室，完成处方研究2005进行中试生产进行中试生产2006建立符合建立符合GMP标准的生产车间标准的生产车间2007临床注册临床注册2008取得临床批件取得临床批件2010完成临床研究完成临床研究2010向向SFDA提交注册申请提交注册申请2011取得生产批件取得生产批件（2011.9）多美素多美素做好药做好药为中国为中国88年研发历程年研发历程聚乙二醇聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙二硬脂酰磷脂酰乙醇胺醇胺（PEG-DSPE）（PEG-DSPE）氢化磷脂（氢化磷脂（HSPCHSPC）胆固醇（胆固醇（CHCH）做好药做好药为中国为中国多美素多美素处方组成处方组成多美素多美素处方组成处方组成做好药做好药为中国为中国多美素多美素楷莱楷莱ItemsLot#1Lot#2Lot#3Lot#ALot#BLot#CmPEG-DSPE3.013.013.003.173.392.55HSPC9.509.389.519.999.658.63Cholesterol2.973.163.163.103.213.15EncapsulationEfficiency（%）99.4598.3498.3498.8398.7598.73TotalAmmoniumSulfate（mmol/L）5.484.824.994.924.815.36AmmoniumSulfateinAqueousCore（mmol/L）5.234.484.794.714.565.33处方组成：
多美素处方组成：
多美素VS.VS.楷莱楷莱产品多美素楷莱里葆多立幸热原影响临床用药安全，在动物实验中每千克给药剂量越大，说明其热原越低，安全性越好按家兔体重每1千克注射2.8ml按家兔体重每1千克注射1.1ml按家兔体重每1千克注射0.85ml按家兔体重每1千克注射1.1ml粒径影响着脂质体药物的体内行为，正常组织血管内皮细胞间隙2nm-6nm，肿瘤区域毛细血管内皮细胞间隙400-500nm。
脂质体的粒径要求小于200nm，才能有效向肿瘤区富集。
平均粒径为90nm，最大粒径不会超190nm平均粒径为90nm，最大粒径不会超过190nm平均粒径为300nm，最大粒径不会超过500nm90%粒径不得大于500nm残留溶剂残留溶剂的不同反映了制备工艺的优劣，制备工艺越高，残留溶剂种类越少乙醇乙醇、异丙醇乙醇、叔丁醇乙醇保质期36个月18个月24个月24个月顶尖工艺-多美素具有更高的质控标准1.杨莉斌，沈静，胡荣.抗肿瘤药物脂质体粒径对肿瘤靶向性的影响.华西药学杂志；
2007,22（4）2.脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识粒径200nm粒径200nm多美素多美素最先进的滤膜挤出制备技术，粒径更均一，平最先进的滤膜挤出制备技术，粒径更均一，平均粒径为均粒径为90nm，最大粒径不大于，最大粒径不大于190nm差异化优势一：
先进工艺确保最佳粒径，实现靶向缓释粒径过大：
脂质体易被体内单核巨噬细胞清除粒径过小：
达不到靶向富集，降低毒副反应的目的多美素最先进的滤膜挤出制备技术传统制备工艺纳米微滤膜氮气加压平均粒90nm，最大不超过190nm的脂质体90%粒径不大于300nm，最大不超500nm的脂质体薄膜摇振法超声波震荡法反相蒸发法有机溶剂注射法清洁剂透析法国内其他品牌采用的制备方法
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